Mit zunehmendem Alter lassen viele körperliche Funktionen nach, darunter auch das Riechvermögen und die Hautbarrierefunktion. Mit dem reduzierten Riechvermögen nehmen Lebensqualität und Wohlbefinden ab, der psychische Stress nimmt zu. Eine verminderte Hautbarrierefunktion korreliert mit einer fragilen Barriereintegrität und einer langsamen Barriereregeneration. Darüber hinaus ist bei jungen Probanden die Regeneration der Hautbarriere unter psychischem Stress verlangsamt und unter dem Einfluss sedierender Duftstoffe beschleunigt. Vergleichbare Untersuchungen mit älteren Probanden fehlen bis dato. Die Altershaut bedarf einer speziellen Pflege um die Hautbarrierefunktion zu festigen. Die Akzeptanz eines Produktes korreliert mit der Akzeptanz seines Duftes. Untersucht wurde, ob Hochbetagte definierte Duftfamilien präferieren und ob dieser potentiell präferierte Duft in einer Magistralrezeptur die Barriereregeneration katalysiert. In einer Fall–Kontroll–Studie mit Hochbetagten wurde durch die Darbietung der 5 Duftfamilien (Chypre, Fougère, Floral, Citral und Oriental) die Präferenz für Fougère gegenüber den anderen Duftfamilien festgestellt (p < .01) In einer einfach verblindeten Crossover-Studie wurde der Einfluss von Fougère auf die epidermale Barriere bei Hochbetagten untersucht. Im Seniorenheim (unselbstständige Hochbetagte, UH) sowie im eigenen Haushalt, selbstständig lebende Hochbetagte (SH) wendeten in der 1. Phase die Testemulsion A ohne Parfumöl (PÖ) und in der 2. Phase die Testemulsion B mit PÖ Fougère am Rücken und Dekolleté an. Die Phasen permutierten. Um den Einfluss des Duftes auf die Barriereregeneration an den Unterarmen zu untersuchen, wurde eine Barriereschädigung mittels Tesafilmabrisse bis zum dreifachen Anstieg des Basis-TEWL durchgeführt. Die Barriereregeneration ist bei den SH hochsignifikant schneller als bei den UH (p < .001). Die Anzahl der Tesafilm-Abrisse reflektiert die Barriereintegrität. Bei den UH wurden hochsignifikant weniger Tesafilm-Abrisse (M = 17) als bei den SH (M = 50) benötigt (p < .001), um einen Barriereschaden mit einem 3-fach erhöhten TEWL zu erreichen. Es ist davon auszugehen, dass SH in einer vergleichsweise guten psychischen Konstitution eine signifikant bessere Barriereintegrität aufweisen als die im Seniorenheim lebende UH. Unter dem Einfluss der Fougère-haltigen Emulsion regenerierte die Barriere bei den UH signifikant schneller als unter dem Einfluss der PÖ-freien Emulsion (p < .01): 70%ige vs. 53%ige Regeneration 24h nach Barriereschädigung, obwohl die Rezeptur nicht am Ort der Barriereuntersuchung (Unterarm) angewendet wurde. Der biologische Mechanismus bedarf weiterer Untersuchungen. Das PÖ Fougère wird für die Hautpflege der heutigen Hochbetagtengeneration empfohlen.

Hjärt-kärlsjukdomar är den vanligaste dödsorsaken i Sverige och om dessa hjärtfel kan konstateras i ett tidigt stadie är chansen för att överleva hos den drabbade mycket hög. Detta projekt gick ut på att designa ett modulbaserat och portabelt EKG-system som kan mäta minst sju avledningar och trådlöst överför EKG-data till en dator eller mobil där det sparas för analys vid ett senare tillfälle. De tre moduler som använts i projektet är ett demokort från Texas Instrument, som bygger runt deras A/D-omvandlar ADS1298 konstruerad för att sampla EKG-data, en Nordic Thingy 52 som trådlöst via Bluetooth Low Energy överför det data som samplats samt en Raspberry Pi för lagring och datahantering. Mätvärdena ska sparas i en fil som senare ska kunna användas för att visualisera ett EKG-komplex.   Arbetet inleddes med en förstudie samt en designspecifikation som en grund till EKG-systemet. När systemet var implementerat utfördes en rad olika EKG för att kontrollera dataöverföring samt att filtrering var korrekt. Det färdiga EKG-systemet visade sig uppfylla de krav som ställdes i början av projektet och har mycket hög förbättringspotential inför framtiden. / Cardiovascular disease is the most common cause of death in Sweden and if these heart defects can be diagnosed at an early stage, the chance of survival in the sufferer is very high. This project involved designing a modular and portable ECG system that can measure at least seven leads and wirelessly over Bluetooth Low Energy transfer ECG data to a computer or mobile where it can be saved for later analysis. The three modules used in the project are a demonstration board from Texas Instrument, which builds around the analog to digital converter ADS1298 designed to collect ECG data, Nordic Thingy 52 which wirelessly via Bluetooth Low Energy transmits the collected ECG data and a Raspberry Pi for storage and data management. The measured values ​​must be saved in a file that can later be used to visualize an ECG complex.  The work began with a feasibility study and a design specification as a basis for the ECG system. When the system was implemented several different ECGs was done to test so that data transfer and filtering were correct. The completed ECG system proved to meet the requirements set at the beginning of the project and has a very high potential for improvement in the future.

The main goal of this work is to create an idea of how an educational system for non-physician healthcare professionals in the departments of anestesiology, resuscitation, and intensive care should look like with regards to interpreting and evaluating ECG curves that would lead to a better knowledge of understanding ECG curves. This certain idea of an educational system should be another option on how to educate healthcare professionals, thus improving their competence. The theoretical part of this work compares the educational system of healthcare professionals in the Czech Republic to other foreign countries and the competence of non-physician healthcare professionals working mostly in intensive care in hospitals. It also introduces and explains the basics on how to record an ECG curve that competent workers should be able to read and interpret correctly. The empiric part is based on the quantitative method of making a survey, in which the respondents are non-physician healthcare workers working in anestesiology, resuscitation, and intensive care in Czech hospitals. The survey study focuses not just on finding out the knowledge of ECG in non-physician healthcare professionals in anestesiology, resuscitaiton, and intensive care, but also whether it's necessary to teach them more about ECG. The...

The project describes the methods useful for observe changes of heart rate in ECG signal. Heart rate variability become (HRV) the conventionally accepted term to describe variations of NN intervals between consecutive heart beats and generally it is function of instantaneous heart rate or NN interval on time. HRV may be evaluated by time domain or frequency domain measures. In Matlab was developed algorithm, realized like function, which counts HRV parameters from ECG signal series. Analysis in time domain adverts to high correlation between statistic and geometric parameters and similarly with signal HRV. Results of frequency domain analysis shows similarity of power spectral density, which was calculated by two different ways (from interpolated and no interpolated signal HRV). Functionality of developed algorithm was verified on each signal. Project results have signification in progress of analysis ECG signal methods with a view to observe pathological changes in heart rate.

Elektrodiagram eller EKG används inom sjukvården för att mäta hjärtats elektriska aktivitet med hjälp av flera elektroder som placeras ut på kroppen. Från mätningarna kan indikationer på hjärtsjukdomar och störningar i hjärtrytm upptäckas och sedan behandlas. Hjärt- och kärl-sjukdomar är den vanligaste dödsorsaken i Sverige och behovet av EKG undersökningar är stort. Vanligtvis är EKG-apparaterna stora, otympliga och begränsade till sjukhus då de är komplicerade och dyra. Linköpings universitets forskningsgrupp tillsammans med flera examensarbeten har då tagit fram en prototyp på en kompakt och portabel EKG. Den portabla EKG-apparaten kopplas med en sele som är integrerad med elektroder och ska brukas av främst kvinnor, då utbudet av användarvänliga EKG:s till kvinnor är litet. Den tidigare portabla EKG:en är uppbyggd av två moduler, EKG-modulen och Nordic Thingy52. EKG-modulen konstruerad på ett specialanpassat kretskort som utför den faktiska mätningen av elektroderna och uträkningar. Den är sedan ihopkopplad med Thingy52 som ansvarar för den trådlösa kommunikationen till andra enheter via Bluetooth Low Energy eller BLE som det också kallas. BLE-modulen som innefattade Thingy52 och den modifierade källkoden från tidigare arbeten, klarade av viss trådlös kommunikation men ansågs vara förlångsam och klarade inte av kontinuerlig dataöverföring. Från de tidigare arbetena uppkom då frågeställningar om det var möjligt att vidareutveckla den tidigare BLE-modulen genom att förbättra dataöverföring och införa fler funktioner. De mest väsentliga önskemål var att optimera modulens dataöverföring till att bli kontinuerlig, införa funktionalitet för att spara mätvärden som en typ av backup och introducera ett enklare digitalt filter för att filtrera bort brus och störningar på mätvärdena. Utöver detta skulle även ett kompaktare och mindre kretskort till BLE-modulen tas fram som skulle ersätta Thingy52. Projektet började med att införskaffa kunskap och förståelse om hur befintliga och tillkommande funktioner samt tjänster fungerar samt hur de ska implementeras. Val om vilka komponenter och utvecklingsmiljöer som skulle användas under projektet fastställdes. Valen resulterade i att fortsätta med tidigare System-on-chip, SoC nRF52832 från Nordic Semiconductor som Thingy52 är utformad runt. Detta ledde till att befintliga utvecklingskort kunde användas och kretsschema från Thingy52 kunde återanvändas till det nya kretsschemat. Innan det eget skapade kretskortet kunde beställas och testas behövdes verifiering av att den valda SoC klarade av kontinuerlig dataöverföring. Detta kunde utföras på utvecklingskort nRF52 SDK med samma typ av SoC. Verifieringen av dataöverföringen var mer tidskrävande än vad som hade räknats med och tyvärr blev det inte tid att beställa kretskortet och kunde inte testas i praktiken. Ett kretsschema utfördes ändå som har mindre dimensioner än Thingy52 och innehåller de önskade delarna. Under utveckling av BLE-funktionen valdes det att använda Nordic:s nya utvecklingsmiljö som förenklade programmering av avancerade funktioner, till exempel BLE. Valet av att byta utvecklingsmiljö resulterade dock i att tidigare programmeringskod som hanterade konfigurering och dataöverföring med EKG-modulen, behövdes konverteras om till ett nytt operativsystem efter att Nordic bytt till operativsystemet Zypher. Detta gav i följd att funktioner och bibliotek inte stödes eller inte fanns. Efter detta flyttades fokuset till att implementera och integrera lagringsfunktionen med BLE- och EKG-funktionerna. Multitrådning infördes för att kunna utföra och optimera BLE-modulens funktioner. Tidsbrist gjorde att endast platshållare för framtida implementering av digitala filter kunde utföras. Utifrån de testresultaten över BLE-modulen är det även svårt att garantera att SoC hinner utföra filtrering av mätdata under det redan begränsade tidsintervallet. Efter en del problem och många tester resulterade examensarbetet slutligen i ett kompakt kretsschema som skulle kunna ersätta Thingy52. En BLE-modul som kan utföra dataöverföring med viss kontinuerlighet och samtidigt lagra mätdata till ett SD-kort utan att påverka kommunikationen med EKG-modulen eller användargränssnittet. Slutprodukten har även många möjligheter att utökas i framtida arbeten. / Electrocardiography or ECG is used in healthcare to measure the electrical activity of the heart using several electrodes that are placed on the body. From the measurements, indications of heart diseases and heart rhythm disorders can be detected and then treated. Cardiovascular disease is the most common cause of death in Sweden and the need for ECG examinations is great. Usually the ECG devices are large, awkward, and limited to hospitals as they are complicated and expensive. Linköping University's research group together with several bachelor thesis projects has developed a prototype of a compact and portable ECG. The portable ECG device is connected to a bra that is integrated with electrodes and should be used mainly by women, as the range of user-friendly ECGs for women is small. The previously portable ECG is made up of two modules, the ECG module, and the Nordic Thingy52. The ECG module is designed on a specially adapted circuit board that performs the actual measurement of the electrodes and calculations. It is then paired with Thingy52 which is responsible for the wireless communication to other devices via Bluetooth Low Energy or BLE as it is also called. The BLE module, which included Thingy52 and the modified source code from previous work, managed some wireless communication but was considered too slow and could not handle continuous data transfer. From the previous work questions arose as to whether it was possible to further develop the previous BLE module by improving data transfer and introducing more features. The most desired features were to optimize the module's data transfer to become continuous, implement functionality to save measured values as a type of backup and implement a simple digital filter to filter out noise and disturbances of the measured values. In addition to this, a more compact and smaller circuit board for the BLE module would also be developed that would replace the Thingy52. The project began with acquiring knowledge and understanding of how existing and additional functions or services work and how they should be implemented. Choices about which components and development environments would be used during the project were determined. The choice resulted in continuing with the previous System-on-chip, SoC nRF52832 from Nordic Semiconductor around which Thingy52 is designed. As a result, existing development boards could be used and the circuit diagram from Thingy52 could be reused for the new circuit diagram. Before the self-created circuit board could be ordered and tested, verification was needed to determine that the selected SoC was capable of continuous data transfer. This could be done on development card nRF52 SDK with the same type of SoC. The verification of the data transfer was more time consuming than had been expected and unfortunately there was no time to order the circuit board and therefore could not be tested in practice. A circuit diagram was nevertheless performed which has smaller dimensions than Thingy52 and contains the desired parts. During the development of the BLE function, it was chosen to use Nordic's new development environment as it simplified programming of advanced functions, like BLE. The choice to change the development environment, however, resulted in the previous programming code, which handled configuration and data transfer with the ECG module, having to be converted to a new operating system after Nordic switched to the Zypher operating system. As a result, functions and libraries were not supported or did not exist. After this, the focus shifted to implementing and integrating the storage function with the BLE and ECG functions. The multithreading tool was introduced to perform and optimize the functions of the BLE module. Lack of time meant that only placeholders for future implementation of digital filters could be performed. Based on the test results over the BLE module, it is also difficult to guarantee that the SoC has time to perform filtering of measurement data during the already limited time interval. After some problems and many tests, the bachelor thesis project finally resulted in a compact circuit that could replace Thingy52. Also, a BLE module that can perform data transfer with some continuity and at the same time store measurement data to a SD card without affecting the communication with the ECG module or the user interface. The end product also has many opportunities to be expanded in future work.

In this thesis we suggest a technique for detecting pulses by signal processing of a raw ECG signal registered from 4 electrodes located on the left upper arm. The signal processing is performed in Matlab and consists of normalization, lowpass filtering, highpass filtering, derivation, squaring and a moving average window to reduce interference. The technology is capable of extracting periods between heartbeats after an implemented detection algorithm. The thesis also includes reflections on the types of interferences that may affect an electrical development equipment and also methods of how major parts of the interference can be reduced by different shields. Before the technique is applied in a final product, further tests may need to be performed during the monitoring of a person's pulse. Finally, we believe that our development of pulse detection is the beginning of a new technology that in the future can save lives. / I den här rapporten föreslår vi en teknik för att detektera pulser med hjälp av att signalbehandla en rå EKG-signal registrerad från 4 elektroder placerade på vänster överarm. En signalbehandling utförd i Matlab som bland annat består av normering, lågpassfiltrering, högpassfiltrering, derivering, kvadrering samt ett glidande medelvärdesfönster för att reducera störningar. Tekniken är kapabel till att utvinna tider mellan hjärtslag efter en implementerad detekteringsalgoritm. Rapporten innefattar även reflektioner kring vilka typer av störningar som kan påverka en elektrisk utvecklingsutrustning samt metoder för hur större delar av störningarna kan reduceras med hjälp av olika skärmningar. Innan tekniken appliceras i en slutlig produkt kan ytterligare tester behöva utföras under monitorering av en persons puls. Slutligen anser vi att våran utveckling av pulsdetektion är en början på en ny teknik för att kunna rädda liv.

Kardiotokografi (CTG) används idag under graviditet och förlossning för att övervaka fostrets hjärtfrekvens i förhållande till livmoderns värkar. Kurvan som erhålls av CTG-apparaten utvärderas av barnmorskan eller läkaren för patologiska mönster. Om CTG-kurvan är för avvikande kan det finnas misstanke om att fostret inte får tillräckligt med syre i livmodern. Dessa avvikelser är dock inte alltid ett tecken på att fostret inte mår bra vilket försvårar tolkningen av kurvorna för personalen. I detta arbete skapades en CTG-kurva utifrån en EKG-registrering gjort på ett lamm för att undersöka om metoden ger en tydlig CTG-kurva. Sedan analyserades kurvan för eventuella patologiska mönster. Resultatet blev en CTG-kurva med avvikelser. De patologiska mönster relaterade till variablerna basal hjärtfrekvens, acceleration och deceleration som förekom i hjärtfrekvenskurvan kunde återges i en graf med tillfredsställande kvalitet. / Cardiotocography (CTG) is used today during pregnancy and labour to monitor the fetal heartbeat in relation to uterine contractions. The graph obtained by the CTG machine is evaluated by the midwife or doctor for pathological patterns. If the CTG graph is too abnormal, there may be a suspicion that the fetus is not getting enough oxygen in the uterus. However, these abnormalities are not always a sign that the fetus is not feeling well, which makes the interpretation of CTG graphs difficult for the medical personnel. In this paper, a CTG graph was created based on an ECG recording taken on a lamb in order to investigate whether this method gives a clear CTG graph. The graph was then analyzed for any pathological patterns. The result was a CTG graph with deviations. The pathological patterns relating to the variables baseline heart rate, acceleration and deceleration that appeared in the heart rate curve could be represented in a graph with satisfactory quality.

Das Jahr 2000 wird oft als Meilenstein der Entwicklung der Humangenetik bezeichnet. Eine Relevanz für die praktische Medizin erlangt das Humangenom-Projekt jedoch erst, wenn die Funktion der einzelnen Gene in komplexen physiologischen Systemen und die genetische Variabilität aufgeklärt sind. Die hier vorgelegten Studien beruhen auf der Annahme, dass der Einfluss genetischer Variabilität nicht nur im Vergleich kranker und gesunder Menschen sichtbar wird, sondern auch in der Variabilität physiologischer Parameter in der Allgemeinbevölkerung nachweisbar ist. Grundlage aller Studien war eine medizinische Untersuchung von gesunden eineiigen und zweieiigen Zwillingspaaren. Es wurde für Kennwerte des Herz-Kreislauf-Systems die Stärke genetischer Einflüsse (Heritabilität) bestimmt. Weiterhin erfolgten Kopplungs- und Assoziationsanalysen mit ausgewählten Kandidatengenen. Der Einfluss spezifischer Gene auf die Blutdruckregulation, die Herzgröße, EKG-Parameter sowie Blutfette konnte nachgewiesen werden. Weiterhin wurde der prinzipielle Nachweis erbracht, dass die funktionelle Untersuchung einzelner Gene in unausgelesenen Stichproben realisierbar ist. / The year 2000 is often called a milestone in the history of human genetics. The knowledge of the sequence of the human genome will only become relevant for clinical medicine when the function of genes within complex physiological systems as well as the genetic variability will be revealed. The studies reported here are based on the assumption that the influence of genetic variability does not only become obvious by comparison of affected and unaffected subjects but is as well detectable in the variability of physiological parameters in the general population. All studies are based on testing healthy mono- and dizygotic twins. We determined the heritability of various cardiovascular parameters. Furthermore selected candidate genes were tested by linkage and association analyses. We could demonstrate the influence of specific genes on blood pressure regulation, heart size, ECG and lipids. These studies are a proof of principle for the functional analysis of single genes in unselected random samples.

Hintergrund: Die Herzinsuffizienz ist ein internistisches Krankheitsbild, welches weltweit eines der höchsten Morbiditäten und Mortalitäten aufweist. Trotz etablierter Behandlungsmethoden sterben mehr als die Hälfte der Patienten innerhalb der ersten fünf Jahren nach Diagnosestellung. Zur pharmakologischen Therapie gehören in erster Linie die Betablocker, welche durch kompetitive Hemmung am β- Adrenorezeptor die β- Signalkaskade und somit die sympathische Wirkung am Herzen reduzieren. Gleichzeitig wird durch die Hemmung die Anzahl an β- Adrenorezeptoren erhöht, wodurch die Rezeptorsensitivität insgesamt herabgesetzt wird. Zudem verhindern sie ein Remodeling der Ventrikel, führen zu einer verbesserten myokardialen Energie- und Calciumnutzung, sowie zu einer Reduzierung von kardialen Arrhythmien. Aufgrund ihres Nebenwirkungsspektrums - Hypotonie, Bradykardie und erektile Dysfunktion - tolerieren nur wenige Patienten eine wirksame Dosis des Medikamentes. Fragestellung: Die Phosphodiesterasen stellen einen von mehreren Regulatoren der β-Signalkaskade dar, indem sie deren Second Messenger cAMP hydrolysieren und die Sympathikusaktivierung drosseln. In vorangegangenen Studien im Menschen ist die PDE2 bei einer Herzinsuffizienz hochreguliert. Gleichzeitig bildet die PDE2 eine Verbindung zum NO – sGC – cGMP – Signalweg, da sie als einzige PDE von cGMP allosterisch aktiviert werden kann und infolgedessen vermehrt cAMP hydrolysiert. PDE2 ist ein entscheidendes Enzym im negativen cross talk von der cAMP und cGMP Signalkaskade. Diese Arbeit untersucht die Funktion der PDE2 in der chronischen Herzinsuffizienz. Inwieweit zeigen sich vermehrt Rhythmusstörungen bei einem Mausgenotyp, dessen PDE2 überexprimiert vorliegt, im Gegensatz zum Wildtyp? Wie reagiert die transgene Maus auf adrenergen Stress? Und abschließend, schützt eine überexprimierte PDE2 vor einer Angiotensin II- induzierten kardialen Hypertrophie? Methoden: Nach Genotypisierung der Mäuse mit Hilfe von PCR Testung der Schwanzspitzen konnte mittels transthorakaler Echokardiographie die Morphologie des Herzens (Durchmesser der Ventrikelwand und des Ventrikels selbst) festgestellt und somit die Herzleistung (Ejektionsfraktion, systolisches und diastolisches Volumen) und das Herzgewicht errechnet werden. Zur dauerhaften Ableitung der Herzaktivität wurden den Mäusen (n = 7) pectoral telemetrische Transmitter implantiert, um die Herzfrequenzvariabilität und Arrhythmien (Salven, Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardien) abzuleiten. Zur Arrhythmieprovokation wurde den Mäusen (n = 4) Ivabradin und Isoproterenol intraperitoneal verabreicht. Zur Provokation einer Kardiohypertrophie erhielten die Wildtyp (WT, n = 9) und transgenen Mäuse (TG, n = 10) mittels einer im zerviko-thorakalen Rückenbereich implantierten osmotischen Minipumpe für 14 bzw. 28 Tage Angiotensin II. Die Herzparameter zur Messung einer Hypertrophie wurden mittels transthorakaler Echokardiographie alle 7 Tage für maximal 28 Tage erfasst. Zudem wurden die Herzgewichte nach Tötung der Mäuse mittels vorausgehender Isoflurannarkose und anschließendem Genickbruch durch sofortiges Wiegen der Organe erlangt. Verglichen wurden die Ergebnisse der für 14 und der für 28 Tage dem Angiotensin II ausgesetzten Tieren. Post mortem wurden die Herzen der Mäuse nach Trennung der Ventrikel von den Vorhöfen kryokonserviert und das Ventrikelgewebe zur proteinchemischen Analyse mechanisch aufgeschlossen. Der zentrifugierte Überstand wurde für die Proteinbestimmung nach Bradford zur Erlangung der Proteinkonzentration verwendet. Im Anschluss erfolgte zur Größenselektion der Proteine eine Gelelektrophorese mit anschließendem Western Blotting zum Nachweis der Proteine. Zur Auswertung und Vergleichbarkeit der Ergebnisse wurden die Proteinlevel auf das Kardiomyozyten-spezifische Calsequestrin normiert. Ergebnisse: Bei überexprimierter PDE2 bestand eine grundsätzlich niedrigere Herzfrequenz mit erhaltender chronotroper Adaptionsfähigkeit und kompensatorisch erhöhter Kontraktilität. Zudem war bei den TG- Mäuse die Herzfrequenzvariabilität höher als bei den WT. Es zeigte sich kein Anhalt für eine Beeinflussung des HCN-Kanals durch die erhöhte PDE2. Bei vermehrter Stimulation der β-adrenergen Rezeptoren bestand kein signifikanter Unterschied in der Zunahme der Herzfrequenz, jedoch präsentierten sich deutlich weniger ventrikuläre Extrasystolen und Arrhythmien bei den TG- Mäusen als bei den WT- Mäusen. Bei den durch stete Ang. II-Applikation hypertrophierten Herzen stellte sich über die Zeit eine Zunahme der Herzfrequenz bei sowohl den WT- als auch den TG- Mäusen dar, bei gleichzeitig aufrecht erhaltener linksventrikulärer Funktion. Es zeigte sich ebenfalls bei beiden eine noch bestehende β-adrenerge Rezeptorsensibilität, vor allem bezüglich der Ejektionsfraktion. Von PKA- bzw. CaMKII-abhängige Zielproteine wiesen bei beiden Phänotypen keine vermehrte Phosphorylierung auf. Schlussfolgerung: Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die PDE2 als Cross Link zwischen der cGMP- und der cAMP-Signalkaskade bei Überexpression ähnlich wie ein Betablocker die Herzfrequenz reduziert ohne die Herzleistung zu beinträchtigen. Sie schützte vor Arrhythmien und zeigte bei einer Kardiohypertrophie dennoch eine bestehende β-adrenerge Rezeptorsensibilität. Ein Schutz vor einer kardialen Hypertrophie bei den PDE2- überexprimierten Mäusen konnte in dieser Arbeit nicht nachgewiesen werden. Klinische Daten zeigen eine Hochregulation der PDE2 bei herzinsuffizienten Patienten. Ob eine Überstimulation der PDE2 in vivo und somit eine Zunahme der cAMP- Hydrolyse tatsächlich kardioprotektiv in der terminalen Herzinsuffizienz ist - oder sogar davor - bedarf noch weiterer Forschung.:Inhaltsverzeichnis I Abbildungsverzeichnis III Tabellenverzeichnis V Abkürzungsverzeichnis VI 1 Einleitung 1 1.1 Herzinsuffizienz 1 1.1.1 Epidemiologie 1 1.1.2 Ätiologie 2 1.1.3 Pathophysiologie 3 1.2 Behandlung der Herzinsuffizienz 4 1.2.1 Medikamentöse Behandlung 5 1.2.1.1 ACE-Hemmer und AT1-Antagonisten 5 1.2.1.2 Betablocker 5 1.2.1.3 Ivabradin 6 1.3 Wirkungen des vegetativen Nervensystems am Herzen 7 1.3.1 Physiologie der kardialen β-adrenergen Signalkaskade 7 1.3.2 Kompartimentierung in Kardiomyozyten 8 1.4 Physiologie der Phosphodiesterasen 9 1.4.1 Cyclisches Guanosinmonophosphat 9 1.4.2 Die Subtypen der Phosphodiesterasen 10 1.4.3 Die Interaktion von cGMP und cAMP 14 1.4.4 Die PDE2 in der Herzinsuffizienz 16 1.5 Vordaten 17 1.5.1 Überexpression von PDE2 im Mausmodell 17 1.6 Ziele dieser Arbeit 18 2 Material und Methoden 20 2.1 Herkunft und Gewinnung der Wildtyp- und transgenen Mäuse 20 2.1.1 Tierhaltung und Tötung 20 2.1.2 Genotypisierung der Mäuse 20 2.2 Echokardiographie zur Messung der kardiologischen Parameter 21 2.3 Einbau der telemetrischen Transmitter 24 2.4 Aufzeichnung des EKG 25 2.5 Einbau der osmotischen Minipumpen 25 2.6 Herzentnahme bei Mäusen 26 2.7 Proteinchemische Methode 26 2.7.1 Aufschluss des Herzgewebes zur proteinchemischen Analyse 26 2.7.2 Proteinbestimmung nach Bradford 27 2.7.3 SDS-PAGE 28 2.7.4 Transfer der Proteine auf Membranen (Westernblot) 29 2.7.5 Auftragen der Antikörper auf die Membranen 30 2.7.6 Aufnahmen 32 2.8 Statistische Auswertungen 32 3 Ergebnisse 33 3.1 Charakterisierung der Herzfunktion bei PDE2-Überexpression mittels EKG 33 3.1.1 Zirkadiane Messung der Herzfrequenz und Aktivität 33 3.1.2 Herzfrequenzvariabilität 35 3.1.3 Autonome Herzfunktion unter Ivabradin 36 3.1.4 Arrhythmieprovokation mit Isoproterenol 37 3.2 Die Rolle von PDE2 im Angiotensin II- induzierten kardialen Remodeling 41 3.2.1 Grundcharakterisierung der Herzfunktion bei niedriger PDE2- Überexpression mittels Echokardiographie 41 3.2.2 Auswirkung erhöhter PDE2-Spiegel nach chronischer Angiotensin II Applikation 43 3.3 Auswertung der Western Blots der PDE2A3-4808 Mäuse 49 4 Diskussion 54 4.1 Phosphodiesterase 2 reguliert die Herzfrequenz 54 4.2 Phosphodiesterase 2 schützt vor ventrikulären Arrhythmien 55 4.3 Phosphodiesterase 2 im kardialen Remodeling 56 4.4 Limitation der Überexpression durch zelluläre Kompartimentierung 58 4.5 Diskussion der Methodik und Bewertung der Ergebnisse 58 4.6 Ausblick: PDE2 als Downstream Target für Beta-Adrenorezeptor-Blockade? 59 5 Zusammenfassung/ Summary 61 5.1 Zusammenfassung 61 5.2 Summary 63 6 Anhang 66 6.1 Puffer 70 7 Literaturverzeichnis 72 / Background: Congestive heart failure is a medical condition, which has one of the highest morbidity and mortality rates worldwide. Despite having established treatments, more than half of the patients die within the five years after diagnosis. First-line pharmacological therapy includes beta-blockers. By competitive inhibition at the β-adrenoreceptor, they reduce the β-signal cascade and thus the sympathetic effect on the heart. Simultaneously, this inhibition increases the number of β-adrenoreceptors, which then reduces the sensitivity of the receptors. Additionally, beta-blockers prevent remodeling of the ventricles, lead to improved myocardial energy and calcium utilization, and reduce the risk of cardiac arrhythmias. Due to its side effects – such as hypotension, bradycardia, and erectile dysfunction – only few patients tolerate an effective dose of the drug. Hypothesis: Phosphodiesterases are one of several regulators of the β- signaling cascade. They hydrolyze their second messenger cAMP and reduce sympathetic activation. Previous studies in humans showed an upregulated PDE2 in heart failure. PDE2 is a special PDE, since it forms a connection between the β adrenergic and the NO – sGC – cGMP signaling pathway. It is the only PDE, which is activated by cGMP allosterically. As a result, PDE2 increasingly hydrolyzes cAMP. Therefore, PDE2 is a key enzyme in the negative cross talk of the cAMP and cGMP signaling cascade. This thesis investigates the function of PDE2 in chronic heart failure. Are there increased cardiac arrhythmias in mice, which have an overexpressed PDE2, in comparison to wild type mice? How do these mice react to adrenergic stress? And finally, does an overexpressed PDE2 protect against an Angiotensin II-induced cardiac hypertrophy? Methods: After genotyping the mice’s tail tips with the help of PCR tests, the morphology of the heart (diameter of the ventricular wall and the ventricle itself) could be determined with the help of transthoracic echocardiography. With this data, the cardiac output (ejection fraction, systolic and diastolic volume) and the heart weight were calculated. To record cardiac activity permanently, telemetric transmitters were implanted pectoral in the mice (n = 7), in order to gain heart rate variability and arrhythmia data (salvos, extrasystoles, ventricular tachycardias). To provoke the arrhythmia, mice (n = 4) were intraperitoneally administered ivabradine and isoproterenol. To provoke cardiac hypertrophy, the wild type (WT, n = 9) and transgenic mice (TG, n = 10) received angiotensin II using osmotic minipumps, implanted in the cervicothoracic back area for 14 or 28 days. The cardiac parameters for hypertrophy were measured using transthoracic echocardiography every 7 days, recorded for a maximum of 28 days. In addition, each heart was weighted immediately after killing the mice using isoflurane anesthesia and subsequent neck fracture. The results of the animals exposed to angiotensin II for 14 and 28 days were compared. After separating the ventricles from the atria, the hearts of the mice were cryopreserved, and the ventricular tissue was mechanically crushed for protein-chemical analysis. The centrifuged supernatant was used for Bradford protein determination to identify the protein concentration. Following this, a gel electrophoresis and Western blotting took place to detect and to determine the size of the proteins. To evaluate and to compare the results, protein levels were calibrated to the cardiomyocyte specific Calsequestrin. Results: Overexpression of PDE2 resulted in a fundamentally lower heart rate with preserved chronotropic adaptability and compensatory increased contractility. In addition, the TG mice showed a higher heart rate variability than the WT mice. There were no signs of influence on the HCN channel by the increased PDE2. With intensified stimulation of the β-adrenergic receptors, there was no significant difference in the increase in heart rate, but significantly fewer ventricular extrasystoles and arrhythmias in the TG mice than in the WT mice. Over time, the hypertrophic hearts, induced by Angiotensin II, showed an increased heart rate with preserved left ventricular function within both the WT and the TG mice. Nevertheless, both still showed an unspoiled sensitivity of the β-receptors, especially in regard of the ejection fraction. Both PKA- or CaMKII-dependent target proteins did not show an increased phosphorylation in neither of the phenotypes. Conclusion: As a summary, this thesis demonstrates that an overexpression of PDE2 as a cross link between the cGMP and cAMP signaling cascade reduces the heart rate similar to a beta blocker, without affecting the cardiac output. PDE2 prevented arrhythmias and still showed existing β-adrenergic receptor sensitivity in cardiac hypertrophy. This thesis could not show a protection against cardiac hypertrophy within the transgenic mice. Clinical data show upregulation of PDE2 in heart failure patients. Whether overstimulation of PDE2 in vivo and a consecutive increase in cAMP hydrolysis is actually cardioprotective in end-stage heart failure - or even before - requires further research.:Inhaltsverzeichnis I Abbildungsverzeichnis III Tabellenverzeichnis V Abkürzungsverzeichnis VI 1 Einleitung 1 1.1 Herzinsuffizienz 1 1.1.1 Epidemiologie 1 1.1.2 Ätiologie 2 1.1.3 Pathophysiologie 3 1.2 Behandlung der Herzinsuffizienz 4 1.2.1 Medikamentöse Behandlung 5 1.2.1.1 ACE-Hemmer und AT1-Antagonisten 5 1.2.1.2 Betablocker 5 1.2.1.3 Ivabradin 6 1.3 Wirkungen des vegetativen Nervensystems am Herzen 7 1.3.1 Physiologie der kardialen β-adrenergen Signalkaskade 7 1.3.2 Kompartimentierung in Kardiomyozyten 8 1.4 Physiologie der Phosphodiesterasen 9 1.4.1 Cyclisches Guanosinmonophosphat 9 1.4.2 Die Subtypen der Phosphodiesterasen 10 1.4.3 Die Interaktion von cGMP und cAMP 14 1.4.4 Die PDE2 in der Herzinsuffizienz 16 1.5 Vordaten 17 1.5.1 Überexpression von PDE2 im Mausmodell 17 1.6 Ziele dieser Arbeit 18 2 Material und Methoden 20 2.1 Herkunft und Gewinnung der Wildtyp- und transgenen Mäuse 20 2.1.1 Tierhaltung und Tötung 20 2.1.2 Genotypisierung der Mäuse 20 2.2 Echokardiographie zur Messung der kardiologischen Parameter 21 2.3 Einbau der telemetrischen Transmitter 24 2.4 Aufzeichnung des EKG 25 2.5 Einbau der osmotischen Minipumpen 25 2.6 Herzentnahme bei Mäusen 26 2.7 Proteinchemische Methode 26 2.7.1 Aufschluss des Herzgewebes zur proteinchemischen Analyse 26 2.7.2 Proteinbestimmung nach Bradford 27 2.7.3 SDS-PAGE 28 2.7.4 Transfer der Proteine auf Membranen (Westernblot) 29 2.7.5 Auftragen der Antikörper auf die Membranen 30 2.7.6 Aufnahmen 32 2.8 Statistische Auswertungen 32 3 Ergebnisse 33 3.1 Charakterisierung der Herzfunktion bei PDE2-Überexpression mittels EKG 33 3.1.1 Zirkadiane Messung der Herzfrequenz und Aktivität 33 3.1.2 Herzfrequenzvariabilität 35 3.1.3 Autonome Herzfunktion unter Ivabradin 36 3.1.4 Arrhythmieprovokation mit Isoproterenol 37 3.2 Die Rolle von PDE2 im Angiotensin II- induzierten kardialen Remodeling 41 3.2.1 Grundcharakterisierung der Herzfunktion bei niedriger PDE2- Überexpression mittels Echokardiographie 41 3.2.2 Auswirkung erhöhter PDE2-Spiegel nach chronischer Angiotensin II Applikation 43 3.3 Auswertung der Western Blots der PDE2A3-4808 Mäuse 49 4 Diskussion 54 4.1 Phosphodiesterase 2 reguliert die Herzfrequenz 54 4.2 Phosphodiesterase 2 schützt vor ventrikulären Arrhythmien 55 4.3 Phosphodiesterase 2 im kardialen Remodeling 56 4.4 Limitation der Überexpression durch zelluläre Kompartimentierung 58 4.5 Diskussion der Methodik und Bewertung der Ergebnisse 58 4.6 Ausblick: PDE2 als Downstream Target für Beta-Adrenorezeptor-Blockade? 59 5 Zusammenfassung/ Summary 61 5.1 Zusammenfassung 61 5.2 Summary 63 6 Anhang 66 6.1 Puffer 70 7 Literaturverzeichnis 72

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