No description available.

No description available.

Objective: Despite the advanced therapy with statins, antithrombotics, and antihypertensive agents, the medical treatment of atherosclerotic disease is less than optimal. Therefore, additional therapeutic antiatherosclerotic options are desirable. This pilot study was performed to assess the potential antiatherogenic effect of the peroxisome proliferator-activated receptor-γ agonist pioglitazone in nondiabetic patients. Methods: A total of 54 nondiabetic patients were observed in a prospective, double-blind, placebo-controlled study. Patients were randomized to pioglitazone or placebo. The following efficacy parameters were determined by serial analyses: artery pulse wave analysis and carotid-femoral pulse wave velocity (PWV), static and dynamic retinal vessel function, and the common carotid intima-media thickness (IMT). The main secondary endpoint was the change in different biochemical markers. Results: After 9 months, no relevant differences could be determined in the two treatment groups in PWV (pioglitazone 14.3 ± 4.4 m/s vs. placebo 14.2 ± 4.2 m/s), retinal arterial diameter (pioglitazone 112.1 ± 23.3 μm vs. placebo 117.9 ± 21.5 μm) or IMT (pioglitazone 0.85 ± 0.30 mm vs. placebo 0.79 ± 0.15 mm). Additionally, there were no differences in the change in biochemical markers like cholesteryl ester transfer protein, lowdensity lipoprotein cholesterol, high-sensitivity C-reactive protein or white blood cell count. Conclusions : Treatment with a peroxisome proliferator-activated receptor-γ agonist in nondiabetic patients did not improve the function of large and small peripheral vessels (PPP Trial, clinicaltrialsregister. eu: 2006-000186-11).

Abstract Background: The world population is aging and the number of older adults with bipolar disorder is increasing. Digital technologies are viewed as a framework to improve care of older adults with bipolar disorder. This analysis quantifes Internet use by older adults with bipolar disorder as part of a larger survey project about information seeking. Methods: A paper-based survey about information seeking by patients with bipolar disorder was developed and translated into 12 languages. The survey was anonymous and completed between March 2014 and January 2016 by 1222 patients in 17 countries. All patients were diagnosed by a psychiatrist. General estimating equations were used to account for correlated data. Results: Overall, 47% of older adults (age 60 years or older) used the Internet versus 87% of younger adults (less than 60 years). More education and having symptoms that interfered with regular activities increased the odds of using the Internet, while being age 60 years or older decreased the odds. Data from 187 older adults and 1021 younger adults were included in the analysis excluding missing values. Conclusions: Older adults with bipolar disorder use the Internet much less frequently than younger adults. Many older adults do not use the Internet, and technology tools are suitable for some but not all older adults. As more health services are only available online, and more digital tools are developed, there is concern about growing health disparities based on age. Mental health experts should participate in determining the appropriate role for digital tools for older adults with bipolar disorder.

Objective: Cardiovascular diseases are the leading cause of death. The gold standard for their diagnosis and treatment are angiographic procedures. Clinicians rely on dedicated and specialized equipment for these interventions, e.g. angiography systems. The speed of the associated development is important as better technology enables progress in treatment methods and clinical outcomes. The goal of this article is to show how to optimize the innovation and development process such that it takes minimal time. Methods: 672 data sets on 302 topics were collected over 47 months during a long-term observation of the innovation and development process of angiographic systems. The total data collected is equivalent to efforts worth 30 man-years. This input was used to calculate key process parameters, analyse key process roles, evaluate the use of problem-solving methods and identify key technologies. We also developed a process model comprising the primary innovation sources, important input providers and key processes. This model is characterized by a continuous loop for the innovation and development process. Results: The conducted literature research identifies this closed loop process model as being unique in comparison to the well-established models proposed by Brockhoff, Cooper, Crawford, Durfee, Ebert, Eppinger, Hughes, Pleschak, Thom, Ulrich, Vahs and Witt. According to the best knowledge of the authors no comparable data collection has been performed and presented anywhere else yet. When analysing our 672 data sets, we found that the median process time ( in this data pool (n=672) was to be 10 weeks (p<0,05). The median number of task owners (xPA) per task across all topics was 2. Our data revealed that the number of task owners had a direct impact on the process time. For data sets with up to eight task owners the relationship between process time and task owners can be described as tPd=3.6*xPA^1.4. The median time of owning a topic was determined for Sales (7 weeks), Service (11 weeks), Customer Relationship Management (6 weeks), Product Lifecycle Management (10 weeks) and Research & Development (11 weeks). Main input providers were Sales (53%) and customers (28%). Sales (42%) and PLM (37%) are significant connectors. Problem solvers are PLM (35%), CRM (27%) and R&D (27%). The problem-solving methods were analysed and it was found that clarification (77%) as well as dialog and variation method (both 50%) were used most often. We found that changes to the application software (33%), mechanics, device interfaces and user interface (all 21%) are the four out of six components that were involved in most often. In the analysed datasets a potential of an up to 20% shorter process time was identified. Conclusion: This article proposes a new model for the innovation and development process. Based on our data, we recommend to apply a continuous loop process in the context of innovation and development of medical devices. Our results can, for example, be used for Activity Based Costing Approach or be applied to bring new or upgraded angiography systems faster to market benefitting patient outcome due to improved diagnosis and treatment of cardiovascular diseases.

Die Liquordiagnostik im Rahmen von Demenzerkrankungen ist trotz neuer diagnostischer Möglichkeiten im Bereich der PET(Positronen-Emissions-Tomographie)-Bildgebung weiterhin von hoher klinischer Relevanz. Insbesondere für die Alzheimer-Erkrankung existieren validierte Biomarker, die die Diagnose untermauern und bei der diagnostischen Abgrenzung anderer Demenzätiologien hilfreich sein können.Während unauffällige Liquorbefunde mit negativen Demenz- und Destruktionsmarkern die überwiegende Mehrzahl neurodegenerativer Demenzursachen mit hoher diagnostischer Sicherheit ausschließen, stellen in der klinischen Praxis vor allem überlappende Biomarkerprofile bei primär neurodegenerativen Demenzursachen ein substanzielles Problem bei der Befundinterpretation dar. Deshalb bedarf die Liquorbefundinterpretation stets einer kontextualisierten Betrachtung unter Würdigung der klinischen Symptomatik und Verlaufscharakteristika des entsprechenden demenziellen Syndroms. Außerdem stellen auchMischbefunde eine häufige diagnostische Herausforderung dar, ür deren Interpretation es profunder Kenntnisse im Bereich von Präanalytik, möglicher Liquorbefundkonstellationen und natürlich der verschiedenen in Betracht kommenden Demenzätiologien bedarf. Auch Liquorbiomarker für Synukleinopathien, Tauopathien sowie TDP43(Transactive response DNA binding protein 43 kDa)-Proteinopathien sind Gegenstand aktueller Untersuchungen, wenngleich diese noch nicht den Weg in die klinische Routinediagnostik gefunden haben.

Einleitung: Die Transitphase ist bei Milchkühen mit gravierenden Veränderungen im Metabolismus verbunden. Darüber hinaus ist sie mit Umstellungen im Haltungsumfeld verbunden, welche die Adaptationsmechanismen der Kühe beanspruchen. Aufgrund dieser Herausforderungen erhöht sich das Risiko für produktionsbedingte Erkran¬kungen. Die Leber übernimmt aufgrund ihrer vielfältigen Funktionen, u.a. als Hauptorgan des Stoffwechsels, eine besondere Rolle. Nach wie vor sind die zu Grunde liegenden pathophysiologischen Abläufe nicht vollständig ergründet. Neue Analysemethoden, wie die Metabolomics Technologie, ermöglichen tiefere Einsichten in Stoffwechselvorgänge und Ursachen für individuelle Unterschiede der Erkran¬kungswahrscheinlichkeit sowie die Wirkweise von metaphylaktischen bzw. therapeu¬tischen Maßnahmen. Die positiven Wirkungen von Butafosfan und Cyanocobalamin (BCC) hinsichtlich Ketoseprävention und Leistung wurden bereits aufgezeigt. Die zugrundeliegenden Wirkmechanismen sind jedoch unzureichend erforscht. Zur Erlan¬gung evidenzbasierter Erkenntnisse sind auch in der Buiatrik aktuell noch prospektive, randomisierte, verblindete Tierversuche nötig. Sie sind mit Risiken für die Gesundheit und Produktivitätsverlusten bei den Versuchstieren verbunden. Genaue Angaben zu Qualität und Quantität derartiger Ausfälle für Feldversuche gibt es allerdings kaum. Ziele der Untersuchung: Die Dissertationsschrift hatte das Ziel, das Metabolom im Lebergewebe in Bezug zu klinischen und laborchemischen Merkmalen sowie zu Gesundheits- und Produktionsdaten von Milchkühen während der Transitphase zu charakterisieren. Weiterhin sollte der Effekt der metaphylaktischen Behandlung mit BCC auf das Leber-Metabolom evaluiert sowie die Auswirkungen eines intensiven Versuchsprotokolls auf die Gesundheit und Leistungskennzahlen erfasst werden. Tiere, Material und Methoden: Aus einer Herde mit 660 Deutsch-Holstein-Kühen wurden im ersten Teil der Studie 87 gesunde Kühe einbezogen (Publikation 1). Diese wurden ab Tag 14 ante partum (Tag –14) bis Tag 49 post partum (Tag 49) täglich klinisch überwacht. An den Tagen –7 bis –5 und 1 bis 3 wurden die Kühe intravenös mit BCC in zwei Dosierungen (5 / 10 ml Catosal® pro 100 kg Körpermasse; 0,05 mg / ml Cyanocobalamin, 100 mg / ml Butafosfan; Bayer Animal Health GmbH, Leverkusen, Deutschland) bzw. Natriumchlorid-haltigem Placebo behandelt. Die statistische Analyse wurde mit multivariaten [partielle Diskriminanzanalyse der kleinsten Quadrate (PLS-DA)] und univariaten Methoden (lineares gemischtes Modell) durchgeführt. Den Kühen wurden mehrfach Blut- (n = 8), Lebergewebe- (n = 4) und Harnproben (n = 13) entnommen. Zu sieben Zeitpunkten wurde die Leber sonographisch untersucht bzw. die Rückenfettdicke vermessen. Sämtliche Gesundheits-, Leistungs- und Reproduk¬tionsmerkmale wurden digital im Programm Herde® (dsp-Agrosoft GmbH, Ketzin / Havel, Deutschland) dokumentiert. Im zweiten Teil der Studie wurden gesundheitliche Schäden, die potenziell mit den Versuchsmaßnahmen im Zusammenhang standen, erfasst und ausgewertet. Dazu wurden 206 Kühe als nicht manipulierte Vergleichstiere für die Gesundheits- und Produktionsmerkmale hinzugezogen (Publikation 2). Die Milchleistung Ergebnisse: Insgesamt bestätigen die Ergebnisse stoffwechselassoziierte Veränder¬ungen im Metabolom während der Transitphase. Die Kühe wurden anhand derartiger Unterschiede des Leber-Metaboloms in drei Metabotypen (A – C) eingeteilt. Die Be¬handlung mit BCC wirkte sich unterschiedlich auf diese Stoffwechselprofile aus. Die Veränderungen im Leber-Metabolom deuten auf die Steigerung der Beta-Oxidation und den effizienteren Triacylglycerol-Export in der Leber hin. Dieser Effekt war auf phänotypische Merkmale beim Einsatz der höheren Dosis im Vergleich zur niedrigeren Dosis signifikant. Der deutlichste Behandlungseffekt wurde beim Metabotyp B am Tag 7 beobachtet. Für den zweiten Teil der Dissertation wurden die Folgen des durch¬geführten Tierversuches näher untersucht. Die meisten Schäden waren mit der Entnahme der Leberbiopsien assoziiert (Biopsiestelle: diffuse Entzündung der Bauch¬wand, erhöhte Echogenität im Lebergewebe). Die Milchleistung der Versuchskühe lag unter und die somatische Zellzahl über der der nicht-manipulierten Vergleichskühe (statistisch signifikant, P=0.001). Bei den Versuchskühen wurde eine geringere Totgeburtenrate erreicht. Der Versuch hatte keinen Einfluss auf die Überlebensdauer der Versuchstiere. Schlussfolgerungen: Es konnten Kühe identifiziert werden, die aufgrund ihres Metabotyps während der Transitphase einem besonderen Risiko ausgesetzt waren (Metabotyp B). Für diese Risikotiere konnte eine dosisabhängige, positive Wirkung der Behandlung mit BCC auf den Gesundheitsstatus erzielt werden. Weiterhin zeigte sich, dass ein intensives Studienprotokoll bei Milchkühen im Herkunftsbetrieb unterschiedliche Auswirkungen auf Gesundheits- und Produktionskennzahlen haben kann. Diese Analyse trägt zur Abschätzung der Risiken derartiger Verfahren bei und kann somit hilfreich bei der Planung und Durchführung weiterer Studien sein.:1. EINLEITUNG 1 2. LITERATURÜBERSICHT 4 2.1 Die Transitphase bei Milchkühen 4 2.1.1 Physiologie der Adaptation 4 2.1.2 Das Lipomobilisationssyndrom 7 2.2 Untersuchungen des Metaboloms zur Ergründung pathophysiologischer Reaktionsnetzwerke in der Transitphase 10 2.2.1 „Omics“-Methoden 10 2.2.2 Metabolomics 11 2.2.3 Technische Durchführung 11 2.2.4 Anwendung in der Veterinärmedizin 12 2.3 Prinzipien pro- und metaphylaktischer Maßnahmen in der Transitphase 14 2.3.1 Zufuhr von Energieträgern 19 2.3.2 Beeinflussung des Pansenmikrobioms 19 2.3.3 Beeinflussung des Leberstoffwechsels 220 2.4 Auswirkungen von Studienprotokollen auf den Organismus von Versuchstieren 23 2.4.1 Evidenzbasierte Medizin 23 2.4.2 Evidenzbasierte Veterinärmedizin: Versuche am Tier 24 2.4.3 Belastungen durch Studienprotokolle 25 2.4.4 Beurteilung studienassoziierter Belastungen 26 2.5 Schlussfolgerungen aus der Literaturrecherche und Arbeitshypothesen 27 3. MATERIAL UND METHODEN 29 3.1 Studiendesign 29 3.1.1 Tierversuchsantrag und Präambel 29 3.1.2 Patientenmaterial 29 3.2 Spezielle Untersuchungsgänge der Kühe der Versuchsgruppe 30 3.2.1 Untersuchungen 30 3.2.2 Probenentnahme 30 3.2.3 Probenhandling und Analyse von Blut-, Leber- und Harnproben 32 3.2.4 Sonographische Untersuchung 321 4. PUBLIKATION 1 332 5. PUBLIKATION 2 565 6. DISKUSSION 743 6.1 Präambel 743 6.2 Diskussion der Eignung des Versuchsprotokolls zur Beantwortung der Zielstellung 74 6.3 Angewandtes Therapieschema und Effekte der Butafosfan- und Cyanocobalamintherapie 75 6.3.1 Dosierung, Applikationsart und Behandlungshäufigkeit 754 6.3.2 Diskussion des Therapieschemas im Kontext der neuen EU-Tierarznei¬mittel-Verordnung 78 6.3.3 Mögliche Effekte bei erkrankten Tieren, Ausblick 79 6.4 Diskussion der Auswirkungen des intensiven Versuchsprotokolls auf die Gesundheit und Leistungskennzahlen der Milchkühe während des Versuchs 80 6.4.1. Direkte Schäden an den Tieren durch studienbedingte Manipulationen 80 6.4.2. Auswirkung auf die Gesamtgesundheit der Tiere 821 6.4.3. Einfluss auf das Abgangsgeschehen bei den Tieren 843 6.5 Bedeutung der Befunddokumentation in Protokollen und Verwendung von Scoring-Sheets zur Datenerhebung sowie der Wert einer Überwachung der Versuchstiere durch erfahrene Tierärzte 84 7 ZUSAMMENFASSUNG 87 8 SUMMARY 89 9 LITERATURVERZEICHNIS 91 10 ANHANG 118 11 DANKSAGUNG 151 / Introduction: The transition period in dairy cows is characterised by significant metabolic changes. Management changes commonly occur at the same time, causing stress and impairing the adaptation mechanisms of the cows, which increases the risk of production diseases. The liver is the main metabolic organ and therefore plays a crucial role in the adaptive changes that occur in the transition period. However, several basic pathophysiological mechanisms that occur in the transition period are not completely understood. Novel methods of analysis such as metabolomics technology improve the interpretation of metabolic processes and the individual differences in the probability of illness among cows. Furthermore, these techniques allow a better understanding of the modes of action of metaphylactic and therapeutic measures. The beneficial effects of Butafosfan and cyanocobalamin (BCC) with respect to ketosis prevention and milk yield have been established but the underlying mechanisms of action are not completely understood. Prospective, randomised and blinded animal testing remains a cornerstone of the search for evidence-based knowledge in many medical fields including buiatrics. However, animal testing is associated with an increased risk of health problems and loss of production, and the magnitude and types of risks are not clearly defined. Objectives: The primary goal of this dissertation was to characterise the metabolome of liver tissue in relation to clinical and laboratory variables as well as health and production parameters in transitional dairy cows. A secondary goal was to investigate the effect of metaphylactic treatment with BCC on the metabolome of the liver and the effect of an intensive experimental protocol on the health and production parameters in dairy cows. Animals, Materials and Methods: In the first part of the study (publication 1), 87 healthy cows from a herd of 660 German Holstein cows were used. The cows were monitored clinically every day from day 14 antepartum (day –14) until day 49 postpartum (day 49). On days –7 to –5 and 1 to 3, the cows received either 5 or 10 ml BCC (Catosal® per 100 kg body weight; 0.05 mg/ml cyanocobalamin, 100 mg/ml Buta¬fosfan; Bayer Animal Health GmbH, Leverkusen, Germany) or a placebo of coloured isotonic saline solution administered intravenously. Statistical analysis was performed using multivariate [partial least squares discriminant analysis (PLS-DA)] and univariate methods (linear mixed model). The cows underwent serial blood (n = 8), liver biopsy sample (n = 4) and urine (n = 13) collection and sonographic examination of the liver (n = 7) and measurement of the back fat (n = 7). The herd management software Herde® (dsp-Agrosoft GmbH, Ketzin/ Havel, Germany) was used to document health, fertility and production parameters. The second part of the study (publication 2) dealt with adverse health effects that were potentially associated with the experimental protocol. For this purpose, 206 control cows were used for the comparison of health and production data. Results: Overall, the findings of this study confirm the occurrence of metabolomic changes related to metabolic processes during the transition period. The cows were divided into 3 metabolomic profiles (A to C) based on the changes in the liver metabolome. The effect of BCC on these profiles differed. The changes in the liver metabolome suggested an increase in β-oxidation and more efficient triacylglycerol export in the liver of cows treated with the higher dose of BCC. A comparison of the 2 doses of BCC showed that the higher dose had a significant effect on phenotypic traits. The largest treatment effect was seen in metabolomic profile B on day 7. Most study protocol-associated lesions were related to the liver biopsy procedure and included diffuse inflammation of the abdominal wall at the biopsy site and increased echogenicity of the hepatic tissue. In the experimental cows, the milk yield was lower, the somatic cell count was higher and the stillbirth rate was lower compared with the control cows (statistically significant, P=0.001). The survival rate did not differ between the experimental and control cows. Conclusions: This study allowed the identification of cows with an increased risk of metabolic disease based on their metabolic profile (profile B) during the transition period. A positive and dose-dependent effect of BCC on the health status was seen in those cows. An intensive experimental protocol can have different effects on health and production parameters in dairy cows. This study improves risk assessment for intensive experimental protocols and facilitates the planning and execution of future studies that involve animal testing.:1. EINLEITUNG 1 2. LITERATURÜBERSICHT 4 2.1 Die Transitphase bei Milchkühen 4 2.1.1 Physiologie der Adaptation 4 2.1.2 Das Lipomobilisationssyndrom 7 2.2 Untersuchungen des Metaboloms zur Ergründung pathophysiologischer Reaktionsnetzwerke in der Transitphase 10 2.2.1 „Omics“-Methoden 10 2.2.2 Metabolomics 11 2.2.3 Technische Durchführung 11 2.2.4 Anwendung in der Veterinärmedizin 12 2.3 Prinzipien pro- und metaphylaktischer Maßnahmen in der Transitphase 14 2.3.1 Zufuhr von Energieträgern 19 2.3.2 Beeinflussung des Pansenmikrobioms 19 2.3.3 Beeinflussung des Leberstoffwechsels 220 2.4 Auswirkungen von Studienprotokollen auf den Organismus von Versuchstieren 23 2.4.1 Evidenzbasierte Medizin 23 2.4.2 Evidenzbasierte Veterinärmedizin: Versuche am Tier 24 2.4.3 Belastungen durch Studienprotokolle 25 2.4.4 Beurteilung studienassoziierter Belastungen 26 2.5 Schlussfolgerungen aus der Literaturrecherche und Arbeitshypothesen 27 3. MATERIAL UND METHODEN 29 3.1 Studiendesign 29 3.1.1 Tierversuchsantrag und Präambel 29 3.1.2 Patientenmaterial 29 3.2 Spezielle Untersuchungsgänge der Kühe der Versuchsgruppe 30 3.2.1 Untersuchungen 30 3.2.2 Probenentnahme 30 3.2.3 Probenhandling und Analyse von Blut-, Leber- und Harnproben 32 3.2.4 Sonographische Untersuchung 321 4. PUBLIKATION 1 332 5. PUBLIKATION 2 565 6. DISKUSSION 743 6.1 Präambel 743 6.2 Diskussion der Eignung des Versuchsprotokolls zur Beantwortung der Zielstellung 74 6.3 Angewandtes Therapieschema und Effekte der Butafosfan- und Cyanocobalamintherapie 75 6.3.1 Dosierung, Applikationsart und Behandlungshäufigkeit 754 6.3.2 Diskussion des Therapieschemas im Kontext der neuen EU-Tierarznei¬mittel-Verordnung 78 6.3.3 Mögliche Effekte bei erkrankten Tieren, Ausblick 79 6.4 Diskussion der Auswirkungen des intensiven Versuchsprotokolls auf die Gesundheit und Leistungskennzahlen der Milchkühe während des Versuchs 80 6.4.1. Direkte Schäden an den Tieren durch studienbedingte Manipulationen 80 6.4.2. Auswirkung auf die Gesamtgesundheit der Tiere 821 6.4.3. Einfluss auf das Abgangsgeschehen bei den Tieren 843 6.5 Bedeutung der Befunddokumentation in Protokollen und Verwendung von Scoring-Sheets zur Datenerhebung sowie der Wert einer Überwachung der Versuchstiere durch erfahrene Tierärzte 84 7 ZUSAMMENFASSUNG 87 8 SUMMARY 89 9 LITERATURVERZEICHNIS 91 10 ANHANG 118 11 DANKSAGUNG 151

Purpose: We determined the indication, outcome and risk factors of single and multiple hematopoietic stem cell transplantation(s) (HSCT) in children and adolescents mostly with advanced disease. Methods: Forty-one out of 483 patients (8.5%; median age 9 years) diagnosed at the University of Leipzig with haematological and oncological diseases required HSCT from 1999 to 2011. Results: Patients had overall survival (OS) of 63±10% and 63±16%, event-free survival (EFS) of 57±10% and 42±16%, relapse incidence (RI) of 39±10% and 44±18% and non-relapse mor-tality (NRM) of 4±4% and 13±9% at 10-years after one or more HSCT for allogeneic and autologous HSCT, respectively. One patient in complete remission (CR)1 and five with advanced disease received two HSCT. Four of the six patients maintained/achieved CR for a median of 13 months. Three died of progression and one of NRM. Two patients had a third HSCT and one survived in CR +231 days after HSCT. Risk factors for OS and EFS were disease stage at HSCT and EBMT risk-score. Center (paediatric or JACIE accredited paediatric/adult) was not a determinant for survival. Conclusion: Paediatric single and multiple HSCT are important curative approaches for high-risk malignant diseases with low NRM. Efforts to reduce high RI remain the major aim.

Peptiderge Mediatoren sind neben ihrer Funktion bei der Aufrechterhaltung der körpereigenen Homöostase unter physiologischen Bedingungen auch bei der Regulation pathopysiologischer und pathobiochemischer Prozesse chronisch-entzündlicher Erkrankungen maßgeblich beteiligt. In der vorliegenden Arbeit wurde diese Rolle durch Untersuchung des Expressionsprofils peptiderger Mediatoren und ihrer Rezeptoren unter normalen Bedingungen charakterisiert und auf dieser Grundlage Veränderungen des Mediatorstoffwechsels bei entzündlichen Erkrankungen erfasst. Aufgrund der geringen Kenntnisse bezüglich der Rolle anti-inflammatorischer Mediatoren wurde dabei insbesondere die Expression und Genregulation des Mediators VIP und seiner Rezeptoren untersucht. Dabei wurden molekularbiologische Methoden verwandt, um definierte Rezeptoren für VIP und verwandte Mediatoren in den Atemwegen und der Haut zu identifizieren. Im Anschluss daran wurde anhand verschiedener entzündlicher Erkrankungen der oberen Atemwege nachgewiesen, dass sich das peptiderge Mediatorprofil krankheitsspezifisch ändert und diese Subgruppen-spezifischen Änderungen nicht als ein universelles Epiphänomen der Entzündungsreaktion zu sehen sind. Ebenso konnte die Veränderung der Genexpression von Rezeptoren für peptiderge Mediatoren untersucht werden, wobei am Beispiel der Hypoxie die Induktion eines in den Atemwegen exprimierten Rezeptors nachgewiesen wurde. Am Beispiel der atopischen Dermatitis konnte darüber hinaus bewiesen werden, dass die Expression von VIP-Rezeptoren im Rahmen einer allergischen Erkrankung vermindert sein kann. Letztlich wurden ebenfalls mit VIP interferierende Transduktionsmechanismen untersucht, wobei die genauen Interaktionen peptiderger Mediatoren mit diesen intrazellulären Molekülen im Rahmen entzündlicher Erkrankungen noch aufzuschlüsseln sind. Die Ergebnisse der vorliegenden kumulativen Arbeit weisen in ihrer Gesamtheit auf eine wesentliche Bedeutung neurogener Mediatoren für pathophysiologische Mechanismen allergisch-entzündlicher Erkrankungen der Atemwege und Haut hin und lassen zukünftige therapeutische Ansätze auf Basis neuro-immunmodulierender Mechanismen sinnvoll erscheinen. / Peptidergic mediators participate next to their physiological role for numerous aspects of systemic and local homeostasis also in the regulation of pathophysiological and pathobiochemical processes in chronic inflammatory diseases. In the present study this role was investigated by assessing the expression profiles of peptidergic mediators and their receptors under physiological conditions. Basing on these findings differences of the mediator expression in inflammatory diseases were examined. Due to the relatively little knowledge on the role of potentially anti-inflammatory mediators the expression and gene regulation of the mediator VIP und its receptors were analysed. In this respect molecular techniques were used to assess distinct receptors for VIP and related mediators in the airways and skin. IN a next Step inflammatory diseases of the upper respiratory tract were examined and it was shown that the peptidergic mediators profile changes in relation to the disease entity and that this disease subtype-specific change is not a universal epiphenomenon of the ongoing inflammation. Also, alterations in the gene expression of peptidergic mediator receptors were analysed. Using hypoxia as an example the gene induction of airway-expressed receptors was demonstrated in relation to this stimulus. In further studies involving atopic dermatitis tissues a down-regulation of VIP receptor expression was demonstrated for allergic inflammatory conditions. In a last step VIP interfering signal transduction mechanisms were examined and future studies need to be carried out to fully assess the regulation of these interactions in relation to chronic inflammatory processes. The present results demonstrate an important role of neurogenic mediators in the pathophysiology of allergic inflammatory diseases of the airways and the skin and point to a potential use of neuro-immunomodulation in the future therapy of these diseases.

Ziel: Gewinnung neuer Erkenntnisse auf dem Gebiet der Glucocorticoidforschung. Die Arbeit gliedert sich in zwei Teile: 1. Klinische Studie zu Wirkungen und Nebenwirkungen einer niedrig bis mittelhoch dosierten Methylprednisolon(MP)-Therapie bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen. 2. Durchflusszytometrische Untersuchungen mit humanen PBMC mit dem Ziel, membranständige Glucocorticoidrezeptoren (mGCR) nachzuweisen. Methodik: 1. In einer klinischen Studie wurden zwei Patientengruppen mit jeweils 20 Patienten miteinander verglichen. Alle Patienten hatten entzündlich-rheumatische Erkrankungen und bekamen eine MP-Therapie über mindestens ein Jahr. Die Dosierungen in der ersten Gruppen entsprachen einer low-dose GC-Therapie, die Patienten in der zweiten Gruppe bekamen eine medium-dose GC-Therapie. Erwünschte, unerwünschte Wirkungen sowie die Lebensqualität der Patienten wurden erhoben. 2. Humane PBMC wurden durchflusszytometrisch untersucht. Es wurden konventionelle Färbemethoden sowie eine hoch-sensitive Liposomenfärbung zur Detektion spezifischer membranständiger Antigene angewandt. Ergebnisse: 1. In den meisten Fällen waren die relativ niedrigen Dosierungen von MP geeignet, die Krankheitsaktivität der entzündlich-rheumatischen Erkrankung wirksam zu kontrollieren. Einzelne Exazerbationen waren allerdings zu verzeichnen. Bei den meisten unerwünschten Wirkungen zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Dosisgruppen. Osteoporosetypische Rückenschmerzen traten signifikant höher in der oberen Dosisgruppe auf (p=0,04), bei dem erhöhten Augeninnendruck zeigte sich eine Tendenz (p=0,1). Häufige Nebenwirkungen auch bei niedrigen Dosierungen waren: Unterblutungen der Haut und Pergamenthaut (76,2 % bzw. 73,8 % aller Patienten) bzw. eine Cushing-Symptomatik (61,9 % aller Patienten). 2. Mit der Liposomen-Färbetechnik ließen sich erstmals mGCR auf humanen PBMC systematisch nachweisen. Bis zu 5 % der B-Lymphozyten und bis zu 7 % der Monozyten exprimierten mGCR bei Gesunden. Stimulationen des Immunsystems durch Impfungen oder eine aktive rheumatoide Arthritis führten zu einer deutlichen Erhöhung des Anteils mGCR-positiver Monozyten auf über 20 %. Schlussfolgerungen: 1. Niedrig bis mittelhoch dosierte Therapien mit MP können effektiv die Aktivität von entzündlich-rheumatischen Erkrankungen kontrollieren. Die unerwünschten Effekte sind vermutlich dosisabhängig, für die meisten ist jedoch nicht relevant, ob mit einer low-dose oder einer medium-dose Therapie behandelt wird. 2. mGCR werden auf humanen PBMC unter physiologischen Bedingungen exprimiert. Unter bestimmten immunologischen Bedingungen werden sie hochreguliert. Herkunft und Funktion der Rezeptoren müssen noch genauer geklärt werden. / Purpose: Gaining new knowledge in glucocorticoid research. The dissertation consists of two parts: 1. Clinical study on effects and side-effects of a low-dose / medium-dose therapy with methylprednisolone (MP) in patients with inflammatory rheumatic diseases. 2. Flowcytometric investigation of human PBMC in order to detect membrane-bound glucocorticoid-receptors (mGCR). Methods: 1. In a clinical study two groups of patients - 20 patients each - were compared. All patients had inflammatory rheumatic diseases and recieved MP-therapy for at least one year. The first group recieved a low-dose GC-therapy, the second group a medium-dose GC-therapy. 2. Human PBMC were examined. We used conventional and high-sensitive liposome staining technique for the detection of specific membrane-bound antigens. Results: 1. In most cases rather low dosages of MP were able to control the disease activitiy of inflammatory rheumatic diseaeses. However, we observed disease exacerbation in some cases. Most side-effects showed the same characteristics in both groups. There was a significant higher appearance of typical osteoporotic back pain in the higher dosage group (p=0,04) and a tendency to higher intraophtalmic pressure in this group (p=0,1). Common side effects with even low dosages were: skin hematoma and thin skin (76,2 % and 73,8 % respective) and a Cushing-Syndrome (61,9 % of all patients). 2. With the liposome staining technique we showed for the first time systematically mGCR on human PBMC. Up to 5 % of B-lymphocytes and 7 % of monocytes presented mGCR in healthy blood donors. Stimulation of the immunological system by vaccination or in case of an active rheumatoid arthritis led to a marked increase of mGCR-positive monocytes to more than 20 %. Conclusions: 1. Low-dose and medium-dose methylprednisolone therapy can effectivly control the activity of inflammatory rheumatic diseases. The side effects are probably dose-dependent. However, for most side effects it doesn''t matter if patients are treated with a low-dose or a medium-dose therapy. 2. mGCR are expressed on human PBMC under physiological conditions and are up-regulated under certain immunological conditions. The function of these receptors has to be examined more profoundly.