Neurodegenerative Erkrankungen (NDs) wie Alzheimer (AD), Parkinson (PD), und amyotrophe lateral Sklerose (ALS) sind Hirnerkrankungen, die durch unlösliche Proteinaggregate in Neuronen oder im Extrazellularraum charakterisiert sind. In dieser Arbeit habe ich für verschiede bekannte und vorhergesagte neurodegenerative Krankheitsproteine (NDPs) Proteininteraktionsnetzwerke erstellt, um mögliche gemeinsame Krankheitsmechanismen genauer zu studieren. Mit Hilfe eines automatisierten Hefe-Zwei-Hybrid-Systems (Y2H) konnte ich 18.663 Protein-Protein-Interaktionen (PPIs) für 449 wildtyp und 22 mutierte Proteine identifizieren. Eine genaue funktionelle Analyse der Interaktionspartner von korrespondierenden wildtyp und mutierten Proteinen ergab deutliche Unterschiede zum einen im Fall von allen untersuchten Proteinen und insbesondere im Fall vom ALS Krankheitsprotein TDP-43. Die identifizierten PPIs wurden außerdem verwendet um krankheitsspezifische Netzwerke zu erstellen und um Proteine zu identifizieren, die mit mehreren NDPs verbunden sind. Ich habe auf diese Weise vier Proteine (APP, IQSEC1, ZNF179 und ZMAT2) gefunden, die mit bekannten NDPs with Huntingtin, TDP-43, Parkin und Ataxin-1 interagieren und so fünf verschiedene NDs miteinander verbinden. Die Reduktion der mRNA Expression von IQSEC1, ZNF179 oder ZMAT2 mit Hilfe von siRNA führte zu einer Verstärkung von pathogenen Mechanismen wie der Aggregation von mutiertem Huntingtin und TDP-43 sowie der Hyperphosphorylierung des Proteins Tau. Außerdem habe ich 22 Proteine entdeckt, die die Aggregation von TDP-43 deutlich verändern und außerdem Mitglieder in sieben vorhergesagten Proteinkomplexen sind. Die Proteinkomplexe habe ich durch Kombination von Interaktionsdaten und Daten eines siRNA Screenings vorhergesagt. Zusätzlich habe ich herausgefunden, dass die Proteine eines vorhergesagten Komplexes, nämlich HDAC1, pRB, HP1, BRG1 und c-MYC, die Aggregation von TDP-43 durch Veränderung von dessen Genexpression beeinflussen. / Neurodegenerative diseases (NDs) such as Alzheimer’s disease (AD), Parkinson’s disease (PD) or amyotrophic lateral sclerosis (ALS) are progressive brain disorders characterized by the accumulation of insoluble protein aggregates in neuronal cells or the extracellular space of patient brains. To elucidate potential common pathological mechanisms in different NDs, I created comprehensive interaction networks for various known and predicted neurodegenerative disease proteins (NDPs). I identified 18,663 protein-protein interactions (PPIs) for 449 bioinformatically selected wild-type target proteins and 22 mutant variants of 11 known NDPs by using an automated yeast two-hybrid (Y2H) system. The functional analysis of the interaction partners of corresponding wild-type and mutant NDPs revealed strong differences in the case of all 11 NDPs and especially for the ALS protein TDP-43. The identified PPIs were used to generate networks for individual NDs such as AD or PD and to identify proteins that are connected to multiple NDPs. For example, I found that five neurodegenerative diseases are connected by four proteins (APP, ZMAT2, ZNF179 and IQSEC1) that link known NDPs such as huntingtin, TDP-43, parkin, ataxin-1 and SOD1. Analysis of publicly available gene expression data suggested that the mRNA expression of the four proteins is abnormally altered in brains of ND patients. Moreover, the knock-down of IQSEC1, ZNF179 or ZMAT2 aggravates pathogenic disease mechanisms such as aggregation of mutant huntingtin or TDP-43 as well as hyperphosphorylation of tau. Additionally, I identified 22 modifiers of TDP-43 aggregation, which are members in 7 protein complexes. These complexes were predicted based on combined data from PPI as well as siRNA screenings. Finally, I found that the proteins HDAC1, pRB, HP1, BRG1 and c-MYC, which form one of the predicted complexes, influence TDP-43 aggregation by altering its mRNA expression.

Zahlreiche Studien belegen schädigende Assoziationen zwischen Atemwegserkrankungen und gasförmigen und partikulären Luftschadstoffen. Feinstaub erwies sich als besonders schädigend. Es ist jedoch noch nicht geklärt, welche Partikelfraktionen des Feinstaubes für die Zusammenhänge verantwortlich sind. In dieser Arbeit werden die Kurzzeit-Effekte von grobem Feinstaub (TSP) sowie den gasförmigen Schadstoffen Schwefeldioxid (SO2) und Stickstoffdioxid (NO2) auf Krankenhauseinweisungen aufgrund von Atemwegserkrankungen in Drobeta, Rumänien untersucht. Zudem wird der Zusammenhang von PM10 (Partikel mit einem Durchmesser < 10 µm), NO2, SO2 und größenabhängigen Partikelanzahlkonzentrationen (PNC) mit respiratorischen Notfallaufnahmen und Sterbefällen in Peking, China, analysiert. Für Peking wird zudem ein statistisches Modell entwickelt, um fehlende PNC zu modellieren. Ziel der Arbeit ist es, die relevanten Faktoren in den Beziehungen zwischen Atemwegserkrankungen und Luftverschmutzung, vor allem Feinstaub, zu untersuchen. In beiden Städten wurde ein schädigender Einfluss von Luftschadstoffen auf Atemwegserkrankungen festgestellt. In Drobeta waren TSP und SO2 mit Atemwegserkrankungen assoziiert, wobei der schädigende Einfluss von TSP durch trockene Luft verstärkt wurde. In Peking zeigten vor allem Akkumulationspartikel (Durchmesser 0.1 – 1 µm) eine schädigende Wirkung, welche für ultrafeine Partikel (UFP, < 100 nm) nicht festgestellt werden konnte. Dabei war der Einfluss von PNC unabhängig von PM10. Der Effekt von PNC war für stagnierende Luftmassen größer, was darauf hinweist, dass neben der Partikelanzahl und -oberfläche die Partikelchemie einen negativen Einfluss hat. Darüber hinaus wurde eine Assoziation von NO2 mit Notfallaufnahmen und von SO2 mit der Mortalität festgestellt. Die Ergebnisse bestätigen den schädigenden Einfluss von gasförmigen sowie partikulären Luftschadstoffen auf Atemwegserkrankungen und weisen auf größenabhängige Effekte von Feinstaub hin. / Numerous epidemiological studies have described adverse effects of particulate and gaseous air pollution on respiratory health. Especially particulate matter (PM) seems to be relevant for the observed associations. However, it is not yet clear which particle fractions are responsible for the observed health effects of PM. In the presented studies, we analyse the short-term associations of total suspended particles (TSP) as well as of sulphur dioxide (SO2) and nitrogen dioxide (NO2) with respiratory hospital admissions in Drobeta, Romania. Moreover, effects of PM10 (PM with a diameter < 10 µm), NO2, SO2, and size-segregated particle number concentrations (PNC) on respiratory mortality and emergency room visits (ERV) are investigated for Beijing, China. For Beijing, we also develop a statistical model to impute missing PNC. The aim of the studies is to investigate the factors influencing the short term associations between respiratory health and air pollution, especially PM. Air pollution was adversely associated with respiratory health in Drobeta and Beijing. In Drobeta, TSP and SO2 were adversely associated with hospital admissions for chronic bronchitis; thereby, dry air aggravated the adverse associations of TSP. In Beijing, mostly accumulation mode particles (0.1 – 1 µm) showed adverse associations with respiratory health, whereas, there was a lack thereof for ultrafine particles (UFP). The effects of PNC were found to be independent of PM10. Adverse health effects of PNC were stronger for stagnant air masses indicating that, besides particle number and surface area, also particle chemistry influences the observed associations, as stagnant air masses result in chemically diverse particles. Also, NO2 was adversely associated with respiratory ERV and SO2 with respiratory mortality. These findings underline the strong influence of gaseous and particulate air pollution on respiratory health and indicate size dependent effects of particulate matter.

Background: Although it is well established that chronic somatic diseases are significantly associated with a wide range of psychopathology, it remains unclear to what extent subjects with chronic somatic diseases are at increased risk of experiencing mental disorders. The present epidemiological study investigates age- and sex-adjusted 12-month prevalence rates of mental disorders in patients with cancer, and musculoskeletal, cardiovascular and respiratory tract diseases, based on comprehensive physicians’ diagnoses and compared with physically healthy probands. Methods: Prevalence rates were calculated from two large epidemiological surveys. These studies investigated inpatients and patients from the general population with cancer (n = 174) and musculoskeletal (n = 1,416), cardiovascular (n = 915) and respiratory tract diseases (n = 453) as well as healthy controls (n = 1,083). The prevalence rates were based on the Munich Composite International Diagnostic Interview, a standardized interview for the assessment of mental disorders. Results: Prevalence rates were very similar for inpatients (43.7%) and patients from the general population (42.2%). The adjusted odds ratios (OR) of patients with chronic somatic diseases were significantly elevated for mental disorders in comparison with healthy probands (OR: 2.2). Mood, anxiety and somatoform disorders were most frequent. The prevalence rates did not differ significantly between the somatic index diseases. The number of somatic diseases per patient had a higher association with mental disorders. Conclusions: There is a strong relationship between chronic somatic diseases and mental disorders. A future task is to improve the care of mental disorders in patients with chronic physical illness, specifically with multimorbid conditions.

Hintergrund: Ein signifikanter Anteil der Patienten mit einer chronischen körperlichen Erkrankung weist eine komorbide psychische Störung auf. Ob und in welchem Ausmaß sich die Prävalenzraten psychischer Störungen bei Patienten mit einer chronischen Erkrankung von denen der Allgemeinbevölkerung unterscheiden, ist bislang noch kaum untersucht. Fragestellung: Die vorliegende epidemiologische Studie untersucht geschlechts- und altersadjustierte 4-Wochen, 12-Monats- und Lebenszeitprävalenzen psychischer Störungen bei Rehabilitationspatienten mit muskuloskelettalen und kardiovaskulären Erkrankungen im Vergleich zu Prävalenzraten der Allgemeinbevölkerung. Methode: Die Daten der drei Stichproben (N = 4192) basieren jeweils auf einem zweistufigen, epidemiologischen Untersuchungsansatz mit einer schriftlichen Befragung der Patienten bzw. Probanden zu ihrem psychischen Befinden (GHQ-12; M-CIDI-S) und einem anschließenden Interview (M-CIDI) bei einem randomisiert ausgewählten Teil der Gesamtstichprobe. Ergebnisse: Mit adjustierten Lebenszeitprävalenzen von 59.3 % (OR: 1.6) und 56.2 % (OR: 1.4) weisen die Patienten mit einer muskuloskelettalen und kardiovaskulären Erkrankung im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (47.9 %) eine deutlich erhöhte Prävalenz psychischer Störungen auf. Am häufigsten sind affektive Störungen (22.5 % bis 34.9%) und Angststörungen (18.4 % bis 33.8 %). Schlussfolgerung: Der im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung deutliche Zusammenhang zwischen chronischen körperlichen Erkrankungen und psychischen Störungen verdeutlicht die Bedeutsamkeit einer verstärkten Diagnostik und Behandlung komorbider psychischer Störungen bei chronisch erkrankten Patienten. / Background: A significant part of patients with chronic diseases have comorbid mental disorders. However, by now it is nearly unexplored if and to what extend the prevalence rates of mental disorders in patients with chronic diseases differ from the rates of the general population. Objective: The present epidemiologic study investigates sex- and age-adjusted 4-week, 12-months, and lifetime prevalence rates of mental disorders in inpatients with musculoskeletal and cardiovascular diseases compared to prevalence rates of the general population. Methods: In each sample (N = 4192), the data based on a two-stage epidemiologic design. The first stage entailed the use of a screening questionnaire for mental disorders (GHQ-12; M-CIDI-S). The second stage consisted of an interview (M-CIDI) of a randomised part of the sample. Results: The adjusted lifetime prevalence in both clinical samples (musculoskeletal: 59.3 %, OR 1.6; cardiovaskular: 56.2 %, OR 1.4) is high compared to the rate of the general population (47.9 %). Affective disorders (22.5 % to 34.9 %) and anxiety disorders (18.4% to 33.8 %) are the most common disorders. Conclusions: Compared to the general population there is a clear correlation between chronic diseases and mental disorders, that shows the importance of an improved diagnostic and treatment of patients suffering from comorbid mental disorders.

In der vorliegenden Untersuchung wurden in die Analyse von Belastungs-Beanspruchungs-Bewältigungsprozessen im Lehrerberuf neben individuellen und beruflichen auch familiäre Einflussfaktoren einbezogen. Ziel war es, sowohl Risikofaktoren der Dienstunfähigkeit als auch Protektivfaktoren der Dienstfähigkeit für die Berufgruppe zu ermitteln. In einer vergleichenden Querschnittsstudie wurden hierzu 50-60-jährige dienstunfähige und dienstfähige Lehrerinnen und Lehrer verschiedener Schulformen betrachtet. Im Ergebnis logistischer Regressionsanalysen stellten sich psychosomatische Beschwerden, Teilzeitbeschäftigung, das Aufsuchen professioneller Hilfe und individuelle Bewältigungsstile als Risikofaktoren der Dienstunfähigkeit bei Lehrkräften dar. Anhand von Strukturgleichungsmodellen konnten psychische Stabilität, konstruktiv-aktives Coping, Arbeitszufriedenheit, soziale Unterstützung durch die Schulleitung und positives Schulklima als Protektivfaktoren der Dienstfähigkeit bei Lehrkräften identifiziert werden. Klassifizierungsanalysen zeigten, dass dienstfähige Lehrkräfte mit geringer gesundheitlicher Beanspruchung und guter Arbeitsfähigkeit durch eine hohe Arbeitszufriedenheit, ausgeprägtes positives Coping und geringe Rollenkonflikte an der Schnittstelle Beruf-Familie gekennzeichnet waren.

Phytoöstrogene sind in den vergangenen Jahren zunehmend in den Fokus der Wissenschaft gerückt, weil sie eine potentielle Alternative zur klassischen Hormonersatztherapie darstellen. Diese ist aufgrund von zum Teil drastischen Nebenwirkungen für den Einsatz von klimakterischen Beschwerden umstritten. In dieser Arbeit wird die dosisabhängige Wirkung des Phytoöstrogens Genistein an ausgewählten östrogenselektiven Organen näher untersucht. Die Versuche wurden am Modell der langzeitovarektomierten Maus durchgeführt. Es wurden 70 ovarektomierte Tiere in sieben Gruppen aufgeteilt und untersucht. Fünf der sieben Gruppen erhielten genisteinhaltiges Futter in verschiedenen Konzentrationen. Die anderen beiden Gruppen erhielten Estradiol als Zusatz oder sojafreie Diät und dienten jeweils als Positiv- und Negativkontrollgruppe. Zusätzlich gab es eine nicht ovarektomierte intakte Kontrollgruppe, die ebenfalls sojafreies Futter erhielt. Während des dreimonatigen Versuchszeitraums wurden regelmäßig Gewicht und Futterverbrauch der Tiere gemessen. Nach Ende des Versuchs wurden die Feuchtgewichte von Uterus und Herz bestimmt sowie die Genexpression am linken Ventrikel von IGF-1, ERα und Myocardin mittels PCR analysiert. Darüber hinaus wurde am Tibia-Knochen per pQCT die Messung der Spongiosadichte, des polaren Widerstandsmoments und des prozentualen Anteils der Trabekel an der Spongiosaquerschnittsfläche durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass Genistein direkt am Herz wirkt, indem es das relative Herzgewicht und die Genexpression am Herz erhöht. Genistein beeinflusst auch das Körpergewicht und das relative Gewicht des Uterus und die untersuchten Knochenparameter dosisabhängig. Genistein kann in höherer Dosierung am Uterus proliferierend wirken, jedoch nach derzeitigem Kenntnisstand weniger stark als der klassische Hormonersatztherapie-Wirkstoff E2. Genistein kann zukünftig nur dann eine Therapiealternative zur klassischen Hormonersatztherapie darstellen, wenn es gelingt, eine Dosis zu finden, bei der Genistein die gewünschten Wirkungen entfaltet, gleichzeitig aber die unerwünschte proliferierende Wirkung an Brust und Uterus sicher ausgeschlossen werden kann. Im Modell der ovarektomierten Maus scheint eine Dosis von 1 g/kg Genistein im Futter ein vielversprechender Ansatzpunkt für weitere Untersuchungen zu sein.

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This study tested whether the hormonal stress response to the DEX-CRH test may be predictive of the psychotherapy success for panic disorder (PD). Thirty-four patients diagnosed either with agoraphobia with PD or PD without agoraphobia were subjected to cognitive behavioural therapy (CBT). Patients (pre-therapy) and healthy volunteers were exposed to the DEX-CRH test. Blood samples were taken for cortisol and adrenocorticotropic hormone (ACTH) assessment. Established panic-specific questionnaires were handed out for the pre-therapy and post-therapy evaluation of disease severity (with reference to panic beliefs and agoraphobic cognitions, fear of bodily sensations, agoraphobic avoidance behaviour). Repeated measures ANCOVA were conducted for the analysis of the pre-therapy hormonal response, and Pearson\'s correlation analysis to test for associations with the psychotherapy outcome. Data analyses revealed large effect sizes for CBT in the clinical measures (η2 ≥ 0.321), main effects of time for cortisol and ACTH with no differences between both groups, and significant associations between cortisol release and agoraphobic cognitions for the patients. PD diagnosis had no impact on the hormonal response. However, those patients with higher cortisol release showed less improvement after CBT (significantly for agoraphobic cognitions). Clinical implications of these findings are the prediction of the therapy success from a potential endocrine correlate whose persistency (if assessed repeatedly) during the treatment may predict (non-)response to the current treatment, possibly representing a decision support for a change in treatment to avoid the continuation of an inefficient treatment.

Trotz aller Fortschritte bei der Etablierung spezifischer Autoantikörperassays ist das Screening auf antinukleäre Antikörper (ANA) mittels indirekter Immunfluoreszenz an HEp-2-Zellen für eine qualitätsgerechte Labordiagnostik von ANA-assoziierten rheumatischen Erkrankungen (AARE) weiterhin unabdingbar. Mit den Erkenntnissen zur Relevanz von DFS-Mustern und DFS70-Antikörpern eröffnen sich neue Möglichkeiten zur Optimierung der serologischen Stufendiagnostik bei Verdacht auf AARE. Das dicht-feingranuläre („dense fine speckled“, DFS) ANA-Muster ist relativ gut von den klassischen, mit dsDNAAntikörpern assoziierten „homogenen“ ANA-Mustern differenzierbar. Die wichtigste bei diesem Muster nachweisbare ANA-Spezifität ist der DFS70-Antikörper (Synonym: LEDGFAntikörper). Dieser Antikörper ist auch die häufigste bei ANA-positiven gesunden Personen nachweisbare ANA-Spezifität. Die Prävalenz von DFS70-Antikörpern in AARE-Patienten ist signifikant niedriger im Vergleich zur Prävalenz bei ANA gesunden Personen. Es besteht eine negative Assoziation der DFS70-Antikörper mit AARE, insbesondere wenn der Antikörper nicht in Begleitung von klinisch relevanten Autoantikörpern vorliegt. Isolierte DFS70-Antikörper findet man in weniger als 1% der AARE, aber in 5%–11% bei gesunden Personen. Beim Vorliegen eines isolierten DFS70-Antikörpers verringert sich die post-Test-Wahrscheinlichkeit für eine AARE deutlich. DFS70-Antikörper sind daher wertvolle neue Biomarker zur besseren Interpretation positiver ANA bei Negativität für AARE-assoziierte Autoantikörper und sollten in modifizierte Testalgorithmen zur Vermeidung unnötiger Überweisungen und Folgeuntersuchung von ANA positiven Personen integriert werden.