Unter Nierentransplantations (NTx)-Empfängern zeigen sich erheblich höhere Malignom-Inzidenzen im Vergleich zur Normalbevölkerung. Zusammen mit Infektionen und kardiovaskulären Ereignissen sind die Posttransplantations-Malignome (PTM) die häufigste Todesursache nach NTx. Deren multifaktorielle Genese wird durch Hauptrisikofaktoren wie die Immunsuppression, das Alter und onkogene Viren beeinflusst. Der non-melanozytäre Hautkrebs (NMSC), darunter das Basalzell- (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC), stellt die häufigste Tumorentität nach NTx dar. Es folgen das Nierenzellkarzinom (RCC) sowie lymphoproliferative Erkrankungen (PTLD). Diese Häufigkeitsverteilung der Entitäten scheint allerdings abhängig von der geografischen Lage des untersuchenden Zentrums zu sein (z. B. durch unterschiedliche Intensität der UV-Strahlung). Für jedes Transplantationszentrum ist es daher relevant, die Inzidenzen der PTM-Entitäten und deren Einflussfaktoren zu identifizieren. Zudem sind strukturiert erhobene Daten deutscher Nierentransplantationszentren hinsichtlich Tumorentitäten, deren Determinanten und Einfluss auf das Überleben unterrepräsentiert. Unser übergeordnetes und langfristiges Ziel ist die Verlängerung des Transplantat- und Patientenüberlebens durch ein individualisierteres Management. Wir erfassten monozentrisch am Universitätsklinikum Leipzig (UKL) alle Patienten, die im Zeitraum zwischen 01.01.1993 und 31.12.2019 mindestens einmal nierentransplantiert wurden. Die Rekrutierung erfolgte mittels eines Patientenfragebogens, über den direkten Kontakt in der NTx-Ambulanz und über die Klinikdatenbank des UKL. Die Datenerhebung beinhaltete insbesondere die Erfassung der Inzidenz der PTM, deren Entität und Häufigkeitsverteilung, des Patientenüberlebens und diverser Einflussfaktoren (Alter, Grunderkrankung, Familienanamnese etc.). Wir untersuchten 788 NTx-Patienten, die im Zeitraum zwischen 01.01.1993 bis 31.12.2019 am UKL transplantiert wurden. Die durchschnittliche Beobachtungszeit betrug 12,06 ± 7,62 Jahre. Der Anteil weiblicher Patienten bezifferte sich auf 39,97%. Wir erfassten in unserer Kohorte 206 PTM bei 165 Patienten, die nach NTx auftraten. Somit betrug der PTM-Anteil 20,94% (n=165/788). 39 der 165 Patienten (23,64%) entwickelten mindestens zwei verschiedene Tumorentitäten, von denen annähernd die Hälfte (48,71%) multiple non-melanozytäre Hauttumore (BCC und SCC) aufwiesen. In unserer Kohorte nahm der NMSC über die Hälfte und mit Abstand den größten Anteil aller Tumore ein (51,46%; n=106/206). Es folgten Nierenzellkarzinome (RCC) mit einem Anteil von 11,17% und die gynäkologischen Tumore mit 9,22%. Es schlossen sich daran die Tumore des Gastrointestinaltrakts (7%), der Lunge (4%), hämatologische Tumore (4%), Prostatakarzinome (4%) und Melanome (1%) an. Im Vergleich von PTM- und Vergleichskohorte fiel das signifikant höhere Alter zum Zeitpunkt der NTx in der PTM-Gruppe auf (52,26 ± 12,73 Jahre vs. 47,42 ± 15,84 Jahre; p=0,0011). Der Anteil der Lebendnierenspenden war unter den PTM-Fällen signifikanter niedriger als in der Vergleichskohorte (10,29% vs. 20,63%; p=0,0061). Den Calcineurin-Inhibitor Cyclosporin nahmen signifikant mehr Patienten der Tumorgruppe ein (27,20% vs. 18,59%; p=0,0426). Wir konnten anschließend das Alter bei NTx (OR 1,046; CI 1,023 bis 1,071), sowie die Dauer der Immunsuppression (OR 1,118; CI 1,074 bis 1,167) als signifikante Einflussfaktoren auf die PTM-Entwicklung bestätigen. Außerdem zeigte sich ein erhöhtes Risiko für die Entstehung eines PTM bei einer Glomerulonephritis als Ursache des chronischen Nierenversagens (ESKD) (OR 2,116; CI 1,190 bis 3,781). Mehr als ein Drittel (43,64%; n=72/165) der PTM-Kohorte waren bereits verstorben. In der Gegenüberstellung der Überlebenskurven bestätigte sich die signifikant geringere Überlebenswahrscheinlichkeit der PTM-Patienten (Log-rank p=0,0281). Im Vergleich zu einer nach NTx-Alter und Nachbeobachtungszeitraum gematchten Kohorte ergab sich ein noch hochsignifikanterer Unterschied in den Überlebenswahrscheinlichkeiten (Log-rank p<0,0001). Unser Anteil von 20,94% Posttransplantations-Malignomen ist beim Vergleich mit der bisherigen Literatur verhältnismäßig hoch. In den meisten Studien wird ein Anteil von 4 – 18% beschrieben. Gerade in den ersten 5 Jahren fällt unsere vergleichsweise größere Inzidenzrate auf, was diesen Zeitraum zu einer vulnerablen Phase für unsere NTx-Patienten werden lässt. Unser Anteil von NMSC-Patienten von über 50% an der gesamten PTM-Kohorte ist auffällig. Obwohl Deutschland verglichen mit Ländern wie Spanien und Australien einer geringeren Sonneneinstrahlung ausgesetzt ist, lässt sich die Häufigkeitsverteilung der PTM gerade mit Kohorten aus diesen geografischen Lagen gut vergleichen. Dieser Sachverhalt und das auffallend häufige multiple sowie rezidivierende Auftreten von BCC und SCC sollten Anlass geben das Management des Hauttumor Screenings zu überdenken. Es gilt schlussfolgernd die Dokumentation und Befundübermittlung gerade bezüglich des NMSC zu verbessern, möglicherweise mittels einer digitalen Transplantationsdatenbank. Bei Risikofaktoren wie zum Beispiel langer Immunsuppression oder multiplen NMSC sollte angesichts unserer hohen NMSC-Inzidenz eine 2x jährliche dermatologische Kontrolle durchgeführt werden. Die frühe Diagnose sowohl von prämalignen Läsionen als auch von NMSC gilt schließlich als prognostisch günstig durch eine Senkung der Morbidität. In Anbetracht des häufigen multiplen Auftretens des NMSC wäre auch das Wahrnehmen einer vierteljährlichen Kontrolle, im Falle von schon posttransplantär aufgetretenen NMSC vorteilhaft, um PTM-Rezidive zu verhindern. Zudem könnte möglicherweise dem multiplen Auftreten eine bisher nicht-identifizierte hereditäre Prädisposition zugrunde liegen, die es gilt nachfolgend zu untersuchen. Das Nierenzellkarzinom hatte im Einklang mit bisherigen Untersuchungen die zweithöchste Inzidenz. Der hohe Anteil an gynäkologischen Tumoren und der unterrepräsentierte Anteil der hämatologischen und virusassoziierten Tumoren differiert zur Literatur und ist damit hervorzuheben. In Anbetracht unserer vergleichsweise hohen Inzidenz von gynäkologischen PTM wäre die explizite Aufklärung und Sensibilisierung für den 1x jährlichen gynäkologischen Arztbesuch unbedingt notwendig. Unsere Ergebnisse zu den Risikofaktoren, Alter bei NTx und Dauer der Immunsuppression, decken sich gut mit bisherigen Erkenntnissen. Die Lebendnierenspende sahen wir ebenfalls als protektiven Faktor bezüglich der PTM-Entstehung. Eine Besonderheit stellte die Assoziation zwischen RCC-Entwicklung unserer Patienten und der Glomerulonephritis als Grunderkrankung dar. Dieser Zusammenhang lässt bei Patienten, die an einer tumorassoziierten Nierengrunderkrankung leiden ein engmaschigeres sonographisches Screening sinnvoll erscheinen. Dieses sollte vor allem die verbliebene Eigenniere einbeziehen, in der sich 86,96% unserer RCC entwickelten. Diesen erst in wenigen Studien gefundenen Zusammenhang gilt es weiter in großangelegten randomisierten Fall-Kontrollstudien zu analysieren, um eine medizinisch verifizierte Korrelation bestätigen zu können. Die Überlebenswahrscheinlichkeit unserer PTM-Patienten ist hochsignifikant geringer als in der Vergleichskohorte und deckt sich mit bisheriger Literatur, was die Notwendigkeit intensivierter präventiver Konsequenzen unterstreicht. Letztlich gilt es aufgrund der Limitationen retrospektiver Studien noch einige Wissenslücken bezüglich der Entwicklung maligner Erkrankungen nach NTx und deren Prävention zu schließen. Hierfür werden prospektiven Daten zur Tumorbiologie einschließlich genomischen Profilings benötigt.:Inhaltsverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 1. Einführung und Fragestellung 1.1. Wissenschaftlicher Hintergrund 1.1.1. Stand des Wissens 1.1.2. Risikofaktoren der PTM-Entstehung 1.1.3. PTM-Entitäten in der Literatur 1.1.4. Bisheriges Screening Management nach NTx 1.2. Fragestellung und Ziele 2. Material und Methoden 2.1. Retrospektive und prospektive Datenerhebung 2.1.1. Erste Kalkulation unserer Kohortenfallzahl 2.1.2. Rekrutierungsmaßnahmen 2.1.3. Umfang der Datenerfassung 2.2. Ein- und Ausschlusskriterien 2.2.1. PTM-Kohorte 2.2.2. Vergleichskohorte 2.3. Datenauswertung 2.4. Statistik 2.5. Nutzen-Risiko-Abwägung 3. Ergebnisse 3.1. Charakteristik der Gesamtkohorte 3.2. PTM-Kohorte versus Vergleichskohorte 3.3. Einflussfaktoren auf die Entwicklung eines PTM 3.4. Einflussfaktoren auf das Überleben unserer Kohorte 3.5. Vergleich der einzelnen Tumorentitäten 3.5.1. Überlebenswahrscheinlichkeiten der Erstmalignome 3.5.2. Non-melanozytärer Hautkrebs (NMSC) 3.5.3. Nierenzellkarzinome (RCC) 3.5.4. Gynäkologische Tumore 4. Diskussion 4.1. Charakterisierung der PTM- und Vergleichskohorte 4.2. Inzidenz und Entitäten der PTM 4.3. Risiko– /Einflussfaktoren der PTM-Entstehung 4.4. Überleben nach Nierentransplantation 4.5. Separate Betrachtung der Tumorentitäten 4.5.1. Non-melanozytärer Hautkrebs (NMSC) 4.5.2. Nierenzellkarzinome (RCC) 4.5.3. Gynäkologische Tumore 4.6. Kritische Auseinandersetzung mit der vorliegenden Studie 5. Resümee und Ausblick 5.1. Management und Tumorscreening nach NTx 5.2. Perspektive und anschließendes Projekt 6. Zusammenfassung der Arbeit 7. Literaturverzeichnis 8. Anlagen 8.1. Patientenanschreiben 8.2. Fragebogen und Einwilligungserklärung 8.3. Patienteninformation Selbstständigkeitserklärung Lebenslauf Danksagung

Background: Chronic myeloproliferative disorders (CMPD) seem to be associated with an increased risk for pulmonary hypertension (PH). Case Report: A patient with history of chronic idiopathic myelofibrosis (CIMF) presented with progressive dyspnea (New York Heart Association class III). Until this time he had not received specific treatment for CIMF. Echocardiography and rightheart catheterization confirmed PH. Further diagnostic procedures excluded a specific cause of PH. Therefore, primary PH was assumed. 2 years later he presented again with progressive dyspnea due to a progress of PH. A few days later the patient died from acute posterior myocardial infarction. Pathologic examination of the lung showed an obstruction of the small vessels by conglomerates of megakaryocytes. Discussion: We conclude that PH developed secondarily due to CMPD. PH should be suspected in patients with CMPD and should influence the decision for treatment of CMPD. / Hintergrund: Chronische myeloproliferative Erkrankungen (CMPD) scheinen mit einem erhöhten Risiko für pulmonale Hypertonie (PH) assoziiert zu sein. Kasuistik: Ein Patient mit chronisch idiopathischer Myelofibrose (CIMF) wurde aufgrund einer progressiven Belastungsdyspnoe (New York Heart Association Stadium III) überwiesen. Bis zu diesem Zeitpunkt erhielt er keine spezifische Behandlung seiner CIMF. Echokardiographie und Rechtsherzkatheter ergaben das Vorliegen einer PH. Eine spezifische Ursache der PH konnte zunächst ausgeschlossen werden. Somit wurde das Vorliegen einer primären PH vermutet. 2 Jahre später wurde der Patient mit erneut verschlechterter Belastungsdyspnoe vorgestellt, wobei ein Progress der PH feststellbar war. Einige Tage später verstarb der Patient an einem Hinterwandinfarkt. Die Autopsie des Lungengewebes zeigte einen Verschluss der kleinen Lungengefäße durch Konglomerate von Megakaryozyten. Diskussion: Die Entwicklung der PH ist bei diesem Patienten als Folge der CMPD einzuschätzen. Das Vorliegen einer PH bei Patienten mit CMPD sollte die Entscheidung zu spezifischen therapeutischen Maßnahmen hinsichtlich der CMPD beeinflussen. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

This study tested whether the hormonal stress response to the DEX-CRH test may be predictive of the psychotherapy success for panic disorder (PD). Thirty-four patients diagnosed either with agoraphobia with PD or PD without agoraphobia were subjected to cognitive behavioural therapy (CBT). Patients (pre-therapy) and healthy volunteers were exposed to the DEX-CRH test. Blood samples were taken for cortisol and adrenocorticotropic hormone (ACTH) assessment. Established panic-specific questionnaires were handed out for the pre-therapy and post-therapy evaluation of disease severity (with reference to panic beliefs and agoraphobic cognitions, fear of bodily sensations, agoraphobic avoidance behaviour). Repeated measures ANCOVA were conducted for the analysis of the pre-therapy hormonal response, and Pearson\'s correlation analysis to test for associations with the psychotherapy outcome. Data analyses revealed large effect sizes for CBT in the clinical measures (η2 ≥ 0.321), main effects of time for cortisol and ACTH with no differences between both groups, and significant associations between cortisol release and agoraphobic cognitions for the patients. PD diagnosis had no impact on the hormonal response. However, those patients with higher cortisol release showed less improvement after CBT (significantly for agoraphobic cognitions). Clinical implications of these findings are the prediction of the therapy success from a potential endocrine correlate whose persistency (if assessed repeatedly) during the treatment may predict (non-)response to the current treatment, possibly representing a decision support for a change in treatment to avoid the continuation of an inefficient treatment.

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Metabolic syndrome is defined as a combination of obesity, elevated triglycerides, decreased high-density lipoproteins, hypertension and insulin resistance. It is at least partially caused by sedentary life style and unhealthy dietary habits and is a major risk factor for development and progression of cardiovascular disease and type 2 diabetes. Growing medical and socioeconomic impact of the metabolic syndrome warrants further active search for novel risk markers and therapeutic targets. Recent experimental and epidemiological studies have demonstrated the multiple roles of the endogenous methylarginines, asymmetric dimethylarginine (ADMA) and symmetric dimethylarginine (SDMA) as wells as the enzymes, which are involved in their catabolism, dimethyarginine dimethylaminohydrolases (DDAHs) and alanine:glyoxylate aminotransferase 2 (AGXT2) in the pathogenesis of metabolic syndrome and its complications. ADMA is thought to exhibit its pathological effects by inhibiting and uncoupling nitric oxide synthases (NOS), while SDMA can inhibit transport of L-arginine. DDAHs, namely DDAH1 and DDAH2, have been thought as the major enzymes metabolizing ADMA to citrulline, while being inactive towards SDMA. Experimental studies with upregulation of DDAH1 in animal models showed that lowering ADMA results in protection against endothelial dysfunction, atherosclerosis, ischemia/reperfusion injury and vascular remodeling, acceleration of angiogenesis in the settings of ischemia and improvement of insulin sensitivity. Unfortunately, all the attempts to upregulate DDAH1 using small drugs have not been successful. The data regarding the role of DDAH2 are contradictory, with some studies showing that it can metabolize ADMA under certain conditions and other studies questioning its enzymatic activity towards ADMA. AGXT2 is a mitochondrial aminotransferase, which can metabolize, among its other substrates, both ADMA and SDMA. It is a large protein with possible allosteric regulatory sites, suggesting that, in contrast to DDAH1, it could be upregulated by small molecules. The role of AGXT2 in different pathophysiological processes involving ADMA and SDMA is poorly understood. It has been recently discovered in the offspring cohort of the Framingham Heart Study participants that a composite compound, consisting of the products of metabolism of ADMA and SDMA by AGXT2 (asymmetric dimethylguanidino valeric acid (ADGV) and symmetric dimethylguanidino valeric acid (SDGV), correspondingly) is an independent biomarker of CT (computed tomography)-defined NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) and a predictor of future diabetes up to 12 years before disease, suggesting that AGXT2 may play a key role in development of metabolic disease and its progression. We and other have recently identified several other metabolically active substrates of AGXT2, such as a marker of cardiovascular and overall mortality homoarginine and a regulator of fatty acid oxidation and browning of adipose tissue beta-amino-isobutyric acid (BAIBA), which further supports the importance of AGXT2 in pathogenesis of cardiovascular and metabolic diseases. The data presented in the current thesis enable answering the two research aims: 1) Identification of the tissue and intracellular expression pattern of human AGXT2 and 2) Testing the hypothesis that ubiquitous transgenic overexpression of AGXT2 protects from ADMA-induced vascular damage in vivo. The first research aim provided a thorough characterization of AGXT2 expression in humans using multiple complimentary techniques and addressed the current discrepancy in the literature with previous demonstration of comparable levels of Agxt2 expression by RT-PCR and Western Blot in the kidneys and liver in mice, and previous reports on detection of predominant Agxt2 expression in the kidneys by Northern Blot and in-situ RNA-hybridization in rats. In our current study we analyzed AGXT2 expression in human tissues from a normal tissue bank by RT-PCR and further validated the results by Western Blot. We also performed immunohistochemical staining for AGXT2 and double fluorescent staining with an anti-AGXT2 antibody and a monoclonal anti-mitochondrial antibody. We saw the strongest expression of AGXT2 in the kidney and liver both on the mRNA and protein levels. Our immunohistochemistry stainings showed that AGXT2 is present in the convoluted tubule in the kidney and in the liver hepatocytes. The double fluorescent staining revealed the intracellular localization of AGXT2 in mitochondria. In the second research aim we investigated whether long-term upregulation of AGXT2 is safe and can protect from ADMA- mediated vascular damage in the setting of DDAH1 deficiency, which is commonly observed in cardiovascular pathologies. We generated AGXT2 transgenic (TG) mice with ubiquitous overexpression of AGXT2. qPCR and Western Blot confirmed the expression of the transgene. Systemic ADMA levels were decreased by 15% in TG mice. In comparison with wild type animals plasma levels of ADGV, the AGXT2 associated metabolite of ADMA, were six times higher. We crossed AGXT2 TG mice with DDAH1 knockout mice and observed that upregulation of AGXT2 lowers plasma ADMA and pulse pressure and protects the mice from endothelial dysfunction and adverse aortic remodeling. The work, included into this thesis demonstrates that both hepatocytes and kidney tubular epithelial cells are the major sources of AGXT2 in humans, where the enzyme is localized in mitochondria. The expression of AGXT2 in the liver is consistent with the proposed role of AGXT2 in development and progression of NAFLD and is consistent with our previous discovery of hepatocyte nuclear factor 4 alpha (HNF4α) as the major regulator of Agxt2 expression in the mouse liver. Chronic upregulation of AGXT2 in mice lowered systemic ADMA levels without any obvious effects on viability, development, growth and fertility, suggesting potential safety of this ADMA-lowering approach. Overexpression of AGXT2 protected from ADMA-induced vascular damage in the highly clinically relevant settings of DDAH1 deficiency, suggesting that the observed vascular damage was indeed caused by ADMA itself, rather than by some ADMA-independent effects of DDAH1 deficiency. The observed protective effects of AGXT2 upregulation are especially important, because all the efforts to develop pharmacological ADMA-lowering interventions by means of upregulation of DDAHs have been unsuccessful. The current study, therefore, provides the basis for the future screens to identify small molecules, which would upregulate AGXT2 activity.

Pulse wave velocity (PWV) and augmentation index (AI) are independent predictors of cardiovascular health. However, the comparability of multiple oscillometric modalities currently available for their assessment was not studied in detail. In the present study, we aimed to evaluate the relationship between indices of arterial stiffness assessed by diastolic and suprasystolic oscillometry. In total, 56 volunteers from the general population (23 males; median age 70 years [interquartile range: 65–72 years]) were recruited into observational feasibility study to evaluate the carotid-femoral/aortic PWV (cf/aoPWV), brachial-ankle PWV (baPWV), and AI assessed by 2 devices: Vicorder (VI) applying diastolic, right-sided oscillometry for the determination of all 3 indices, and Vascular explorer (VE) implementing single-point, suprasystolic brachial oscillometry (SSBO) pulse wave analysis for the assessment of cfPWV and AI. Within- and between-device correlations of measured parameters were analyzed. Furthermore, agreement of repeated measurements, intra- and inter-observer concordances were determined and compared for both devices. In VI, both baPWVand cfPWVinter-correlatedwell and showed good level of agreement with bilateral baPWVmeasured byVE (baPWV[VI]– baPWV[VE]R: overall concordance correlation coefficient [OCCC]¼0.484, mean difference¼1.94 m/s; cfPWV[VI]–baPWV[- VE]R: OCCC¼0.493, mean difference¼1.0m/s). In contrast, SSBO derived aortic PWA (cf/aoPWA[VE]) displayed only weak correlation with cfPWV(VI) (r¼0.196; P¼0.04) and ipsilateral baPWV (cf/ aoPWV[VE]R–baPWV[VE]R: r¼0.166; P¼0.08). cf/aoPWA(VE) correlated strongly with AI(VE) (right-sided: r¼0.725, P<0.001). AI exhibited marginal between-device agreement (right-sided: OCCC¼ 0.298, mean difference: 6.12%). All considered parameters showed good-to-excellent repeatability giving OCCC > 0.9 for 2-point-PWV modes and right-sided AI(VE). Intra- and inter-observer concordances were similarly high except for AI yielding a trend toward better reproducibility in VE (interobserver–OCCC[VI] vs [VE]¼0.774 vs 0.844; intraobserver OCCC[VI] vs [VE]¼0.613 vs 0.769). Both diastolic oscillometry-derived PWV modes, and AI measured either with VI or VE, are comparable and reliable alternatives for the assessment of arterial stiffness. Aortic PWV assessed by SSBO in VE is not related to the corresponding indices determined by traditional diastolic oscillometry.

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Chronische Schmerzerkrankungen beeinflussen die Arbeitsfähigkeit deutlich. Ziel dieser systematischen Übersichtsarbeit ist es, arbeitsbezogene Studienendpunkte in randomisierten, placebokontrollierten Studien zu chronischen Schmerzerkrankungen und schmerzhaften rheumatologischen Erkrankungen zu analysieren. Datenbanktreffer einer Literaturrecherche in Medline (Pubmed) wurden als Abstracts gesichtet und potentiell relevante Studien danach im Volltext beurteilt. Die methodologische Studienqualität wurde mit der Oxford Quality Scale (OQS) bewertet. Verfügbare arbeitsbezogene und schmerzbezogene Endpunkte wurden in Meta-Analysen mit Hilfe von einem „fixed effect model“ oder einem „random effects model“ zusammengefasst. Lineare Regressionen zwischen arbeitsbezogenen Endpunkten und schmerzbezogenen Endpunkten wurden durchgeführt. Insgesamt 31 Publikationen mit einer Gesamtzahl von 11434 Patienten berichten über arbeitsbezogene Studienendpunkte; dies waren nur ungefähr 0,23% aller relevanten Publikationen. Eine Meta-Analyse aller arbeitsbezogenen Endpunkte, ohne Unterteilung nach vorgenommener Behandlung und der spezifischen vorliegenden Erkrankung, konnte einen allgemeinen Behandlungserfolg von 0,35, ausgedrückt als standardisierte Mittelwertsdifferenz (SMD), mit einem 95%-Konfidenzintervall (95%-KI) von 0,21 bis 0,50 beschreiben. Eine umfassende Meta-Analyse der Schmerzendpunkte derselben Studien ergab eine allgemeine Verbesserung bezüglich schmerzbezogener Endpunkte von 0,40, ausgedrückt als SMD (95%-KI: 0,25; 0,55). Weitere Meta-Analysen zeigten statistisch signifikante Verbesserungen in den Behandlungsgruppen für die folgenden Parameter: Beeinträchtigungen bei der Arbeit (0,62 Punkte auf einer 0- bis 10-Punkte-Skala; 95%-KI: 0,45; 0,79), Arbeitsproduktivität (SMD 0,53; 95%-KI: 0,18; 0,88), 30%ige Schmerzverbesserung relativ zu Studienbeginn (ausgedrückt als Verbesserung des relativen Risikos (RR) von 33%; 95%-KI: 15%; 53%) und 50%ige Schmerzverbesserung relativ zu Studienbeginn (RR 46%; 95%-KI: 22%; 74%), 20%iges (RR 184%; 95%-KI: 86%; 334%), 50%iges (RR 237%; 95%-KI: 84%; 715%) und 70%iges (RR 232%; 95%-KI: 65%; 571%) Ansprechen der Patienten bezogen auf die Kriterien des „American College of Rheumatology“ (ACR). Ergebnisse Arbeitsfehlzeiten und Beschäftigungsverhältnisse betreffend waren heterogen und nicht aussagekräftig. Lineare Regressionensanalysen von sowohl kontinuierlichen arbeitsbezogenen mit kontinuierlichen schmerzbezogenen Endpunkten, als auch von kontinuierlichen arbeitsbezogenen Endpunkten mit kategorischen schmerzbezogenen Ansprechraten, belegten einen statistisch signifikanten Zusammenhang. Abschließend kann berichtet werden, dass arbeitsbezogene Endpunkte nur sehr selten in placebokontrollierten Studien zu chronischen Schmerzerkrankungen untersucht wurden, und dass, wenn sie berichtet wurden, die Endpunkte und Berichterstattung heterogen waren. Es konnten wiederholt statistisch signifikante Behandlungseffekte für verschiedene arbeitsbezogene Endpunkte nachgewiesen werden. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass eine starke lineare Relation zwischen arbeitsbezogenen Endpunkten und schmerzbezogenen Endpunkten vorliegt.

Innerhalb von Deutschland gibt es erhebliche Unterschiede in der kardiovaskulären Mortalität mit einer erhöhten Mortalität in den ostdeutschen im Vergleich zu den westdeutschen Bundesländern. Das Risiko, an einer koronaren Herzkrankheit oder einem Schlaganfall zu sterben, ist in Ostdeutschland etwa 50% höher als in Westdeutschland. Damit hat sich das Risikoverhältnis seit der Wiedervereinigung insgesamt wenig verändert, obwohl sowohl in Ost- als auch in Westdeutschland die kardiovaskuläre Mortalität abgenommen hat. Mögliche Ursachen für die regionale Variation sind Unterschiede bei kardiovaskulären Risikofaktoren, soziodemographischen Faktoren, Lebensstilfaktoren, Umwelteinflüssen und in der medizinischen Versorgung. In ganz Deutschland wird ein hoher Prozentsatz von Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen nicht entsprechend den aktuellen Leitlinien europäischer Fachgesellschaften behandelt. Eine inadäquate Einstellung von Risikofaktoren kann neben einer erhöhten Morbidität auch über den Verlust an Produktivität zu hohen indirekten Kosten für die Gesellschaft führen, ebenso wie zu einer Einschränkung der Lebensqualität für die Patienten. Neben einer adäquaten Prävention ist auch das „richtige“ Verhalten bei Auftreten von kardiovaskulären Symptomen wesentlich (Notrufnummer „112“), da sich ein hoher Prozentsatz der Todesfälle bereits vor Erreichen des Krankenhauses ereignet. Insgesamt zeigt sich eine deutliche Diskrepanz zwischen den Ergebnissen der klinischen Forschung und der Versorgungssituation im Alltag. Um längerfristig die Versorgung der Patienten zu verbessern, sind gezielte Interventionen erforderlich, um die Einhaltung der Leitlinien durch die Ärzte zu fördern und die Compliance der Patienten mit Lebensstilmaßnahmen und medikamentöser Therapie zu verbessern. Längerfristige Ziele sind die Verringerung der Kluft in der kardiovaskulären Mortalität zwischen Ost- und Westdeutschland und eine weitere Reduktion der Mortalität durch eine verbesserte Prävention. / Within Germany, there is a considerable regional variation in cardiovascular mortality with an increased mortality in the East compared to the West. The relative risk of cardiovascular death due to coronary heart disease or stroke is about 50% higher in East compared to West Germany. Despite an overall decrease in cardiovascular mortality in both East and West Germany, the risk ratio has remained largely constant since reunification. Possible explanations for the regional variation include differences in cardiovascular risk factors, socio-demographic factors, lifestyle, environmental conditions, and medical care. In addition, a high percentage of patients with cardiovascular diseases in Germany are not treated according to current international guidelines. Apart from an increased morbidity, inadequate treatment of risk factors may lead to a high amount of indirect costs due to productivity loss. Also, health-related quality of life is reduced in patients with cardiovascular diseases. As a high percentage of cardiovascular deaths occur prior to the arrival at the hospital, it is also important to educate people at risk about an appropriate help seeking behaviour in the case of an acute event (e. g. emergency number “112”). To conclude, research results are not sufficiently translated into routine medical care. Interventions are, therefore, needed to improve both compliance of physicians with current guidelines and compliance of patients with lifestyle measures and medication. In the long term, the gap in cardiovascular mortality between East and West Germany should be narrowed and preventive measures should be improved to further reduce cardiovascular mortality in Germany