O objetivo deste estudo foi analisar e comparar os efeitos de 12 semanas do treinamento de força (TF) com o treinamento de força com instabilidade (TFI) nos desfechos clínicos, na capacidade de produção de força muscular, nos mecanismos inibitórios espinhais e no volume total de treinamento (VTT) de indivíduos entre os estágios 2 e 3 da doença de Parkinson (DP). Para tanto, 39 indivíduos (testados e treinados no estado \"on\" da medicação) atenderam aos critérios de inclusão e foram randomizados em três grupos: grupo controle nenhum exercício (GC), grupo TF (GTF) e grupo TFI (GTFI). O GTF e o GTFI realizaram 12 semanas de TF orientado à hipertrofia, duas vezes por semana, em dias não consecutivos. Apenas o GTFI adicionou acessórios de instabilidade (e.g., BOSU®) ao TF que progrediram dos menos para os mais instáveis. Antes e após as 12 semanas foram avaliados os seguintes desfechos: a) clínicos - mobilidade (desfecho primário), sintomas motores, comprometimento cognitivo, medo de cair, equilíbrio, desempenho da marcha (distância, cadência e velocidade) em condições de dupla tarefa e qualidade de vida; b) capacidade de produção de força muscular - raiz quadrada média (RMS), mean spike frequency (MSF) e retardo eletromecânico (REM) dos músculos vasto lateral, vasto medial e gastrocnêmio medial; pico de torque, taxa de desenvolvimento de torque (TDT) e tempo de meio relaxamento (TMR) dos músculos extensores do joelho e flexores plantares; uma repetição máxima (1RM) dos membros inferiores e área de secção transversa do músculo quadríceps femoral (ASTQ) e; c) mecanismos inibitórios espinhais - inibições pré-sináptica e recíproca do músculo sóleus. O VTT foi avaliado durante o protocolo experimental para os exercícios agachamento, flexão plantar e leg-press. Do pré ao pós-treinamento, somente o GTFI melhorou todos os desfechos clínicos (P<0,05), os desfechos da capacidade de produção de força muscular (P<0,05) com exceção do TMR dos músculos extensores de joelho (P=0.068) e melhorou os desfechos dos mecanismos inibitórios espinhais (P<0,05). Houve diferenças significantes entre o GTFI e o GC no pós-treinamento para os seguintes desfechos: mobilidade, comprometimento cognitivo, equilíbrio, desempenho na marcha em condições de dupla tarefa (distância, cadência e velocidade), RMS de todos os músculos avaliados, MSF do músculo gastrocnêmio medial, pico de torque e TDT dos flexores plantares, pico de torque dos extensores de joelho, 1RM dos membros inferiores e inibições pré-sináptica e recíproca (P<0,05). Além disso, o GTFI apresentou melhores valores do que o GTF para os seguintes desfechos: desempenho na marcha em condições de dupla tarefa (distância e velocidade), RMS do músculo vasto medial, MSF do músculo gastrocnêmio medial, TDT dos flexores plantares e inibições pré-sináptica e recíproca (P<0,05). O GTFI apresentou um menor VTT comparado ao GTF (P<0,05). Por fim, nenhum efeito adverso foi observado. Em conclusão, somente o TFI melhorou os desfechos clínicos e foi mais efetivo do que o TF em promover adaptações neuromusculares mesmo com um menor VTT. Assim, o TFI é recomendado como uma inovadora intervenção terapêutica para minimizar os declínios na mobilidade e em um amplo espectro de deficiências, sem causar efeitos adversos em indivíduos com DP / The aim of this study was to analyze and to compare the effects of 12 weeks of strength training (ST) with strength training with instability (STI) on clinical outcomes, muscle-force-production capacity, spinal inhibitory mechanisms and the total training volume (TTV) of individuals between stages 2 and 3 of Parkinson\'s disease (PD). For this, 39 individuals (assessed and trained in the clinically defined \"on\" state) met the inclusion criteria and were randomized into three groups: non-exercising control group (CG), ST group (STG) and STI group (STIG). The STG and STIG performed 12 weeks hypertrophy-oriented ST, twice a week, on non-consecutive days. Only STIG added unstable devices (e.g., BOSU®) to ST that progressed from the less to the more unstable devices. Before and after 12 weeks were assessed the following outcomes: a) clinical - mobility (primary outcome), motor symptoms, cognitive impairment, fear of falling, balance, dual-task gait performance (distance, cadence, and, velocity), and quality of life; b) muscle-force-production capacity - root mean square (RMS), mean spike frequency (MSF), and electromechanical delay (EMD) of the vastus lateralis, vastus medialis, and gastrocnemius medialis; peak torque, rate of torque development (RTD) and half-relaxation time (HRT) of the knee-extensors and plantar flexors; one repetition maximum (1-RM) of the lower limbs and quadriceps cross sectional area (QCSA) and; c) spinal inhibitory mechanisms - presynaptic inhibition and reciprocal inhibition of the soleus muscle. The TTV for each lower limb exercise (half-squat, plantar flexion, and leg-press) was determined during the experimental protocol. From pre- to post-training, only the STIG improved all of the clinical outcomes (P <0.05), the muscle-force-production capacity outcomes (P <0.05) with exception of the HRT of the knee-extensors (P = 0.068) and, improved the spinal inhibitory mechanisms outcomes (P <0.05). There were differences between the STIG and the CG for the following outcomes: mobility, cognitive impairment, balance, dual-task gait performance (distance, cadence, and speed), RMS all of the muscles assessed, MSF of the gastrocnemius medialis, peak torque and RTD of the plantar flexor, peak torque of the knee-extensors, 1RM of the lower limbs, presynaptic inhibition, and reciprocal inhibition at post-training (P <0.05). Moreover, the STIG showed better values than the STG for the following outcomes: dual-task gait performance (distance and speed), RMS of the vastus medialis, MSF of the gastrocnemius medialis, RTD of the plantar flexors, presynaptic inhibition, and reciprocal inhibition at post-training (P <0.05). The STIG showed a lower TTV than the STG (P <0.05). Finally, no adverse effects were observed. In conclusion, only the STIG improved all of the clinical outcomes and it was more effective than the STG to promote neuromuscular adaptations even the STIG has had a lower TTV than the STG. Thus, STI is recommended as a novel therapeutic intervention to minimize declines in mobility and in a wide spectrum of impairments without causing adverse effects in individuals with PD

Os fatores idade e sexo modificam a experiência dolorosa em animais e seres humanos. Os efeitos dos hormônios gonadais têm sido estudados em diversos modelos experimentais de dor, no entanto, o efeito do envelhecimento na percepção à dor carece de mais investigação. O efeito do envelhecimento na dor neuropática ainda não está bem estabelecido. Neste estudo se procurou avaliar possíveis variações na percepção da dor da hiperalgesia mecânica, em função da idade, presença e ausência de hormônios gonadais e sexo em ratos Wistar machos e fêmeas, jovens e idosos no modelo de dor neuropática, ligadura da quinta raiz lombar. Os animais foram divididos nos seguintes grupos: ratos jovens orquiectomizados e não-orquiectomizados, ratos idosos orquiectomizados e não-orquiectomizados, ratas jovens ooforectomizadas com ou sem reposição de 17beta-estradiol e ratas idosas. Foi testado o limiar de retirada da pata após estímulo mecânico antes da ligadura e no 7º, 14º, 21º e 28o dias após a ligadura. Os resultados mostraram que todos os animais apresentaram comportamento hiperalgésico após ligadura da quinta raiz lombar durante os 28 dias de observação. A hiperalgesia ocorreu independentemente do sexo do animal, da presença ou ausência de hormônios gonadais ou idade. Não houve diferença entre ratos jovens e idosos não-orquiectomizados (p = 0,420), entre ratos jovens e idosos orquiectomizados (p = 0,560). Entre os ratos idosos com e sem orquiectomia houve diferença no 14º (p = 0,038) e 28º (p = 0,002) dias. Ratas jovens ooforectomizadas sem reposição de 17beta-estradiol apresentaram menor hiperalgesia que ratas ooforectomizadas com reposição durante todo o período (p = 0,001). Não houve diferença entre ratos idosos orquiectomizados e ratas idosas (p = 0,09). Ratos jovens não-orquiectomizados apresentaram menor hiperalgesia mecânica que ratas jovens ooforectomizadas com reposição de 17beta-estradiol (p = 0,001), o mesmo não ocorreu entre machos e fêmeas jovens gonadectomizados sem reposição hormonal (p = 0,511). Ratas jovens ooforectomizadas sem reposição de 17beta-estradiol e ratas idosas mostraram diferença apenas no 7º dia (p = 0,002). Os resultados permitiram concluir que a reposição de 17beta-estradiol aumentou a hiperalgesia mecânica aos estímulos mecânicos após ligadura da quinta raiz lombar em ratas jovens ooforectomizadas, a hiperalgesia mecânica não diferiu entre os sexos em ratos jovens machos e fêmeas, a presença da gônada masculina diminuiu a hiperalgesia mecânica em ratos idosos e que houve diminuição da hiperalgesia mecânica em ratas idosas / Age and sex modify the pain experience in animals and humans. The effects of gonadal hormones have been studied in various experimental pain models, however, the effect of aging on pain perception needs further investigation. The effect of aging on neuropathic pain is not well established. In this study, we sought to determine how aging and gonadal hormones affect mechanical hyperalgesia using spinal nerve ligation as a neuropathic pain model in aged and young male and female Wistar rats. Animals were divided into seven groups: aged female, ovariectomized young females with 17beta-estradiol replacement, ovariectomized young females without 17beta-estradiol replacement, orchiectomized and non-orchiectomized aged and young males. Rats were tested for mechanical hyperalgesia in the plantar surface of the left hindpaw before nerve ligation and on days 7, 14, 21 and 28 after nerve ligation. All animals of all groups showed mechanical hyperalgesic behavior after spinal nerve ligation during entire period of 28 days. Hyperalgesia was independent of the sex of the animal, the presence or absence of gonadal hormones or age. There was no difference between non-orchiectomized aged and young males (p = 0.420), and between orchiectomized aged and young males (p = 0.560). There was difference between aged male rats with and without orchiectomy in days 14 (p = 0.038) and 28 (p = 0.002). Young ovariectomized female rats without 17beta-estradiol replacement had less hyperalgesia than young ovariectomized female rats with replacement (p = 0.001). There was no difference between aged orchiectomized male rats and old female rats (p = 0.09). Young non-orchiectomized male rats showed less mechanical hyperalgesia than young ovariectomized female rats with 17beta-estradiol replacement (p = 0.001), that did not occur between young orchiectomized males rats and young ovariectomized females rats without 17beta-estradiol replacement (p = 0.51). Young ovariectomized female rats without 17beta-estradiol replacement and old female rats showed differences only on day 7 (p = 0.002). These data suggest that estradiol presented a pronociceptive effect in young female rats in mechanical hyperalgesia in the neuropathic pain model, spinal nerve ligation, withdrawal threshold did not differ between sex, the presence of male gonadal hormones reduces mechanical hyperalgesia in old male rats and there is reduced mechanical hyperalgesia in aged female rats

O objetivo deste estudo foi analisar e comparar os efeitos de 12 semanas do treinamento de força (TF) com o treinamento de força com instabilidade (TFI) nos desfechos clínicos, na capacidade de produção de força muscular, nos mecanismos inibitórios espinhais e no volume total de treinamento (VTT) de indivíduos entre os estágios 2 e 3 da doença de Parkinson (DP). Para tanto, 39 indivíduos (testados e treinados no estado \"on\" da medicação) atenderam aos critérios de inclusão e foram randomizados em três grupos: grupo controle nenhum exercício (GC), grupo TF (GTF) e grupo TFI (GTFI). O GTF e o GTFI realizaram 12 semanas de TF orientado à hipertrofia, duas vezes por semana, em dias não consecutivos. Apenas o GTFI adicionou acessórios de instabilidade (e.g., BOSU®) ao TF que progrediram dos menos para os mais instáveis. Antes e após as 12 semanas foram avaliados os seguintes desfechos: a) clínicos - mobilidade (desfecho primário), sintomas motores, comprometimento cognitivo, medo de cair, equilíbrio, desempenho da marcha (distância, cadência e velocidade) em condições de dupla tarefa e qualidade de vida; b) capacidade de produção de força muscular - raiz quadrada média (RMS), mean spike frequency (MSF) e retardo eletromecânico (REM) dos músculos vasto lateral, vasto medial e gastrocnêmio medial; pico de torque, taxa de desenvolvimento de torque (TDT) e tempo de meio relaxamento (TMR) dos músculos extensores do joelho e flexores plantares; uma repetição máxima (1RM) dos membros inferiores e área de secção transversa do músculo quadríceps femoral (ASTQ) e; c) mecanismos inibitórios espinhais - inibições pré-sináptica e recíproca do músculo sóleus. O VTT foi avaliado durante o protocolo experimental para os exercícios agachamento, flexão plantar e leg-press. Do pré ao pós-treinamento, somente o GTFI melhorou todos os desfechos clínicos (P<0,05), os desfechos da capacidade de produção de força muscular (P<0,05) com exceção do TMR dos músculos extensores de joelho (P=0.068) e melhorou os desfechos dos mecanismos inibitórios espinhais (P<0,05). Houve diferenças significantes entre o GTFI e o GC no pós-treinamento para os seguintes desfechos: mobilidade, comprometimento cognitivo, equilíbrio, desempenho na marcha em condições de dupla tarefa (distância, cadência e velocidade), RMS de todos os músculos avaliados, MSF do músculo gastrocnêmio medial, pico de torque e TDT dos flexores plantares, pico de torque dos extensores de joelho, 1RM dos membros inferiores e inibições pré-sináptica e recíproca (P<0,05). Além disso, o GTFI apresentou melhores valores do que o GTF para os seguintes desfechos: desempenho na marcha em condições de dupla tarefa (distância e velocidade), RMS do músculo vasto medial, MSF do músculo gastrocnêmio medial, TDT dos flexores plantares e inibições pré-sináptica e recíproca (P<0,05). O GTFI apresentou um menor VTT comparado ao GTF (P<0,05). Por fim, nenhum efeito adverso foi observado. Em conclusão, somente o TFI melhorou os desfechos clínicos e foi mais efetivo do que o TF em promover adaptações neuromusculares mesmo com um menor VTT. Assim, o TFI é recomendado como uma inovadora intervenção terapêutica para minimizar os declínios na mobilidade e em um amplo espectro de deficiências, sem causar efeitos adversos em indivíduos com DP / The aim of this study was to analyze and to compare the effects of 12 weeks of strength training (ST) with strength training with instability (STI) on clinical outcomes, muscle-force-production capacity, spinal inhibitory mechanisms and the total training volume (TTV) of individuals between stages 2 and 3 of Parkinson\'s disease (PD). For this, 39 individuals (assessed and trained in the clinically defined \"on\" state) met the inclusion criteria and were randomized into three groups: non-exercising control group (CG), ST group (STG) and STI group (STIG). The STG and STIG performed 12 weeks hypertrophy-oriented ST, twice a week, on non-consecutive days. Only STIG added unstable devices (e.g., BOSU®) to ST that progressed from the less to the more unstable devices. Before and after 12 weeks were assessed the following outcomes: a) clinical - mobility (primary outcome), motor symptoms, cognitive impairment, fear of falling, balance, dual-task gait performance (distance, cadence, and, velocity), and quality of life; b) muscle-force-production capacity - root mean square (RMS), mean spike frequency (MSF), and electromechanical delay (EMD) of the vastus lateralis, vastus medialis, and gastrocnemius medialis; peak torque, rate of torque development (RTD) and half-relaxation time (HRT) of the knee-extensors and plantar flexors; one repetition maximum (1-RM) of the lower limbs and quadriceps cross sectional area (QCSA) and; c) spinal inhibitory mechanisms - presynaptic inhibition and reciprocal inhibition of the soleus muscle. The TTV for each lower limb exercise (half-squat, plantar flexion, and leg-press) was determined during the experimental protocol. From pre- to post-training, only the STIG improved all of the clinical outcomes (P <0.05), the muscle-force-production capacity outcomes (P <0.05) with exception of the HRT of the knee-extensors (P = 0.068) and, improved the spinal inhibitory mechanisms outcomes (P <0.05). There were differences between the STIG and the CG for the following outcomes: mobility, cognitive impairment, balance, dual-task gait performance (distance, cadence, and speed), RMS all of the muscles assessed, MSF of the gastrocnemius medialis, peak torque and RTD of the plantar flexor, peak torque of the knee-extensors, 1RM of the lower limbs, presynaptic inhibition, and reciprocal inhibition at post-training (P <0.05). Moreover, the STIG showed better values than the STG for the following outcomes: dual-task gait performance (distance and speed), RMS of the vastus medialis, MSF of the gastrocnemius medialis, RTD of the plantar flexors, presynaptic inhibition, and reciprocal inhibition at post-training (P <0.05). The STIG showed a lower TTV than the STG (P <0.05). Finally, no adverse effects were observed. In conclusion, only the STIG improved all of the clinical outcomes and it was more effective than the STG to promote neuromuscular adaptations even the STIG has had a lower TTV than the STG. Thus, STI is recommended as a novel therapeutic intervention to minimize declines in mobility and in a wide spectrum of impairments without causing adverse effects in individuals with PD

As mucopolissacaridoses apresentam uma história natural progressiva, causada por defeitos no metabolismo dos glicosaminoglicanos. Frequentemente graves, as mucopolissacaridoses encurtam de forma considerável a expectativa de vida do paciente. Apesar de que em muitos casos a função intelectual é normal, morbidade neurológica considerável pode ser causada por compressão medular secundária ao acúmulo de glicosaminoglicanos nas meninges. O tratamento deste problema pode requerer a descompressão medular através de laminectomia cervical. A terapia de reposição enzimática endovenosa, para o tratamento de mucopolissacaridose, reduz o acúmulo lisossômico e alivia muitos dos sintomas da doença, porém não oferece benefício direto para o sistema nervoso central uma vez que não atravessa a barreira hemato-encefálica. Esta limitação da reposição enzimática endovenosa levou alguns pesquisadores a trabalhar com uma nova opção de via de liberação medicamentosa de alcance direto no sistema nervoso central, aproveitando o extenso contato que existe entre o líquido cefaloraquidiano e as meninges e com as granulações aracnoideas, para o tratamento de algumas doenças de depósito lisossomal. Estudos em modelos animais têm sido conduzidos e com resultados promissores. Este trabalho se propõe a estudar uma nova via de administração da enzima recombinante, diretamente no espaço liquórico que foi utilizada em dois pacientes com MPS I e em um paciente com MPS VI, com acesso a esta terapêutica através de uso compassivo individual aprovado pelo Comitê de Ética, no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Até então, apenas estudos animais haviam sido realizados abordando esta via de acesso em doenças de depósito lisossomal e estes pacientes foram os primeiros indivíduos com MPS no mundo a receber terapia de reposição intratecal para o tratamento de compressão medular sintomática por depósito de glicosaminoglicanos. Em 2005 um paciente adulto com MPS I apresentando compressão medular foi incluído em um protocolo de terapia de reposição enzimática intratecal por uso compassivo no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Em 2006 uma menina com MPS I apresentando compressão cervical medular sintomática também recebeu terapia de reposição enzimática intratecal por uso compassivo no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Em 2007 um menino com MPS VI e com compressão medular cervical também foi tratado através de reposição enzimática intratecal por uso compassivo neste mesmo hospital. / The mucopolysaccharidoses present a progressive natural course caused by defects on glycosaminoglycan degradation pathways. Usually severe, the mucopolysaccharidoses considerably shorten patient lifespan. Although in many cases the cognitive function is preserved, considerable neurological morbidity can be present due to spinal cord compression which is secondary to glycosaminoglycan storage in the meninges. Treatment for this complication usually requires surgical intervention with cervical laminectomy for thickened meninges removal. Enzyme replacement therapy used for the treatment of mucopolysaccharidoses reduces lysosomal storage and ameliorates many somatic symptoms but does not provide any direct benefit to central nervous system as the enzyme does not cross the blood-brain-barrier. Due to this limitation of intravenous enzyme replacement therapy some researchers have been working with an alternative option of enzyme delivery with direct action on central nervous system through the extensive close contact provided by cefalo-spinal fluid and meniniges and arachnoid villosities, to the treatment of some lysosomal disorders. Animal model studies have been conducted and some promising results have been achieved. This study intends to present an alternative route for the administration of a recombinant enzyme, directly in the cefalo-spinal fluid, which was used in two patients with mucopolysaccharidosis I and one patient with mucopolysaccharidois VI. These patients gained access to this therapy by individual compassionate use enrollment approved by local Ethics Board at Hospital de Clínicas de Porto Alegre. So far, only animal model trials had been conducted with the use of this administration route in lysosomal storage diseases, and these were the first three patients with mucopolysaccharidoses and cord compression to receive intrathecal enzyme replacement therapy in the world. In 2005, an adult mucopolysaccharidosis I patient presenting cervical cord compression was enrolled in a compassionate use trial of intrathecal enzyme replacement therapy, at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. In 2006, a girl with mucopolysaccharidosis I presenting spinal cord compression was also enrolled in a compassionate use trial of intrathecal enzyme replacement therapy, at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. In 2007, a boy with mucopolysaccharidosis VI and cord compression was enrolled in compassionate use trial of intrathecal enzyme replacement therapy in the same hospital.

As mucopolissacaridoses apresentam uma história natural progressiva, causada por defeitos no metabolismo dos glicosaminoglicanos. Frequentemente graves, as mucopolissacaridoses encurtam de forma considerável a expectativa de vida do paciente. Apesar de que em muitos casos a função intelectual é normal, morbidade neurológica considerável pode ser causada por compressão medular secundária ao acúmulo de glicosaminoglicanos nas meninges. O tratamento deste problema pode requerer a descompressão medular através de laminectomia cervical. A terapia de reposição enzimática endovenosa, para o tratamento de mucopolissacaridose, reduz o acúmulo lisossômico e alivia muitos dos sintomas da doença, porém não oferece benefício direto para o sistema nervoso central uma vez que não atravessa a barreira hemato-encefálica. Esta limitação da reposição enzimática endovenosa levou alguns pesquisadores a trabalhar com uma nova opção de via de liberação medicamentosa de alcance direto no sistema nervoso central, aproveitando o extenso contato que existe entre o líquido cefaloraquidiano e as meninges e com as granulações aracnoideas, para o tratamento de algumas doenças de depósito lisossomal. Estudos em modelos animais têm sido conduzidos e com resultados promissores. Este trabalho se propõe a estudar uma nova via de administração da enzima recombinante, diretamente no espaço liquórico que foi utilizada em dois pacientes com MPS I e em um paciente com MPS VI, com acesso a esta terapêutica através de uso compassivo individual aprovado pelo Comitê de Ética, no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Até então, apenas estudos animais haviam sido realizados abordando esta via de acesso em doenças de depósito lisossomal e estes pacientes foram os primeiros indivíduos com MPS no mundo a receber terapia de reposição intratecal para o tratamento de compressão medular sintomática por depósito de glicosaminoglicanos. Em 2005 um paciente adulto com MPS I apresentando compressão medular foi incluído em um protocolo de terapia de reposição enzimática intratecal por uso compassivo no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Em 2006 uma menina com MPS I apresentando compressão cervical medular sintomática também recebeu terapia de reposição enzimática intratecal por uso compassivo no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Em 2007 um menino com MPS VI e com compressão medular cervical também foi tratado através de reposição enzimática intratecal por uso compassivo neste mesmo hospital. / The mucopolysaccharidoses present a progressive natural course caused by defects on glycosaminoglycan degradation pathways. Usually severe, the mucopolysaccharidoses considerably shorten patient lifespan. Although in many cases the cognitive function is preserved, considerable neurological morbidity can be present due to spinal cord compression which is secondary to glycosaminoglycan storage in the meninges. Treatment for this complication usually requires surgical intervention with cervical laminectomy for thickened meninges removal. Enzyme replacement therapy used for the treatment of mucopolysaccharidoses reduces lysosomal storage and ameliorates many somatic symptoms but does not provide any direct benefit to central nervous system as the enzyme does not cross the blood-brain-barrier. Due to this limitation of intravenous enzyme replacement therapy some researchers have been working with an alternative option of enzyme delivery with direct action on central nervous system through the extensive close contact provided by cefalo-spinal fluid and meniniges and arachnoid villosities, to the treatment of some lysosomal disorders. Animal model studies have been conducted and some promising results have been achieved. This study intends to present an alternative route for the administration of a recombinant enzyme, directly in the cefalo-spinal fluid, which was used in two patients with mucopolysaccharidosis I and one patient with mucopolysaccharidois VI. These patients gained access to this therapy by individual compassionate use enrollment approved by local Ethics Board at Hospital de Clínicas de Porto Alegre. So far, only animal model trials had been conducted with the use of this administration route in lysosomal storage diseases, and these were the first three patients with mucopolysaccharidoses and cord compression to receive intrathecal enzyme replacement therapy in the world. In 2005, an adult mucopolysaccharidosis I patient presenting cervical cord compression was enrolled in a compassionate use trial of intrathecal enzyme replacement therapy, at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. In 2006, a girl with mucopolysaccharidosis I presenting spinal cord compression was also enrolled in a compassionate use trial of intrathecal enzyme replacement therapy, at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. In 2007, a boy with mucopolysaccharidosis VI and cord compression was enrolled in compassionate use trial of intrathecal enzyme replacement therapy in the same hospital.

Os fatores idade e sexo modificam a experiência dolorosa em animais e seres humanos. Os efeitos dos hormônios gonadais têm sido estudados em diversos modelos experimentais de dor, no entanto, o efeito do envelhecimento na percepção à dor carece de mais investigação. O efeito do envelhecimento na dor neuropática ainda não está bem estabelecido. Neste estudo se procurou avaliar possíveis variações na percepção da dor da hiperalgesia mecânica, em função da idade, presença e ausência de hormônios gonadais e sexo em ratos Wistar machos e fêmeas, jovens e idosos no modelo de dor neuropática, ligadura da quinta raiz lombar. Os animais foram divididos nos seguintes grupos: ratos jovens orquiectomizados e não-orquiectomizados, ratos idosos orquiectomizados e não-orquiectomizados, ratas jovens ooforectomizadas com ou sem reposição de 17beta-estradiol e ratas idosas. Foi testado o limiar de retirada da pata após estímulo mecânico antes da ligadura e no 7º, 14º, 21º e 28o dias após a ligadura. Os resultados mostraram que todos os animais apresentaram comportamento hiperalgésico após ligadura da quinta raiz lombar durante os 28 dias de observação. A hiperalgesia ocorreu independentemente do sexo do animal, da presença ou ausência de hormônios gonadais ou idade. Não houve diferença entre ratos jovens e idosos não-orquiectomizados (p = 0,420), entre ratos jovens e idosos orquiectomizados (p = 0,560). Entre os ratos idosos com e sem orquiectomia houve diferença no 14º (p = 0,038) e 28º (p = 0,002) dias. Ratas jovens ooforectomizadas sem reposição de 17beta-estradiol apresentaram menor hiperalgesia que ratas ooforectomizadas com reposição durante todo o período (p = 0,001). Não houve diferença entre ratos idosos orquiectomizados e ratas idosas (p = 0,09). Ratos jovens não-orquiectomizados apresentaram menor hiperalgesia mecânica que ratas jovens ooforectomizadas com reposição de 17beta-estradiol (p = 0,001), o mesmo não ocorreu entre machos e fêmeas jovens gonadectomizados sem reposição hormonal (p = 0,511). Ratas jovens ooforectomizadas sem reposição de 17beta-estradiol e ratas idosas mostraram diferença apenas no 7º dia (p = 0,002). Os resultados permitiram concluir que a reposição de 17beta-estradiol aumentou a hiperalgesia mecânica aos estímulos mecânicos após ligadura da quinta raiz lombar em ratas jovens ooforectomizadas, a hiperalgesia mecânica não diferiu entre os sexos em ratos jovens machos e fêmeas, a presença da gônada masculina diminuiu a hiperalgesia mecânica em ratos idosos e que houve diminuição da hiperalgesia mecânica em ratas idosas / Age and sex modify the pain experience in animals and humans. The effects of gonadal hormones have been studied in various experimental pain models, however, the effect of aging on pain perception needs further investigation. The effect of aging on neuropathic pain is not well established. In this study, we sought to determine how aging and gonadal hormones affect mechanical hyperalgesia using spinal nerve ligation as a neuropathic pain model in aged and young male and female Wistar rats. Animals were divided into seven groups: aged female, ovariectomized young females with 17beta-estradiol replacement, ovariectomized young females without 17beta-estradiol replacement, orchiectomized and non-orchiectomized aged and young males. Rats were tested for mechanical hyperalgesia in the plantar surface of the left hindpaw before nerve ligation and on days 7, 14, 21 and 28 after nerve ligation. All animals of all groups showed mechanical hyperalgesic behavior after spinal nerve ligation during entire period of 28 days. Hyperalgesia was independent of the sex of the animal, the presence or absence of gonadal hormones or age. There was no difference between non-orchiectomized aged and young males (p = 0.420), and between orchiectomized aged and young males (p = 0.560). There was difference between aged male rats with and without orchiectomy in days 14 (p = 0.038) and 28 (p = 0.002). Young ovariectomized female rats without 17beta-estradiol replacement had less hyperalgesia than young ovariectomized female rats with replacement (p = 0.001). There was no difference between aged orchiectomized male rats and old female rats (p = 0.09). Young non-orchiectomized male rats showed less mechanical hyperalgesia than young ovariectomized female rats with 17beta-estradiol replacement (p = 0.001), that did not occur between young orchiectomized males rats and young ovariectomized females rats without 17beta-estradiol replacement (p = 0.51). Young ovariectomized female rats without 17beta-estradiol replacement and old female rats showed differences only on day 7 (p = 0.002). These data suggest that estradiol presented a pronociceptive effect in young female rats in mechanical hyperalgesia in the neuropathic pain model, spinal nerve ligation, withdrawal threshold did not differ between sex, the presence of male gonadal hormones reduces mechanical hyperalgesia in old male rats and there is reduced mechanical hyperalgesia in aged female rats

As mucopolissacaridoses apresentam uma história natural progressiva, causada por defeitos no metabolismo dos glicosaminoglicanos. Frequentemente graves, as mucopolissacaridoses encurtam de forma considerável a expectativa de vida do paciente. Apesar de que em muitos casos a função intelectual é normal, morbidade neurológica considerável pode ser causada por compressão medular secundária ao acúmulo de glicosaminoglicanos nas meninges. O tratamento deste problema pode requerer a descompressão medular através de laminectomia cervical. A terapia de reposição enzimática endovenosa, para o tratamento de mucopolissacaridose, reduz o acúmulo lisossômico e alivia muitos dos sintomas da doença, porém não oferece benefício direto para o sistema nervoso central uma vez que não atravessa a barreira hemato-encefálica. Esta limitação da reposição enzimática endovenosa levou alguns pesquisadores a trabalhar com uma nova opção de via de liberação medicamentosa de alcance direto no sistema nervoso central, aproveitando o extenso contato que existe entre o líquido cefaloraquidiano e as meninges e com as granulações aracnoideas, para o tratamento de algumas doenças de depósito lisossomal. Estudos em modelos animais têm sido conduzidos e com resultados promissores. Este trabalho se propõe a estudar uma nova via de administração da enzima recombinante, diretamente no espaço liquórico que foi utilizada em dois pacientes com MPS I e em um paciente com MPS VI, com acesso a esta terapêutica através de uso compassivo individual aprovado pelo Comitê de Ética, no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Até então, apenas estudos animais haviam sido realizados abordando esta via de acesso em doenças de depósito lisossomal e estes pacientes foram os primeiros indivíduos com MPS no mundo a receber terapia de reposição intratecal para o tratamento de compressão medular sintomática por depósito de glicosaminoglicanos. Em 2005 um paciente adulto com MPS I apresentando compressão medular foi incluído em um protocolo de terapia de reposição enzimática intratecal por uso compassivo no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Em 2006 uma menina com MPS I apresentando compressão cervical medular sintomática também recebeu terapia de reposição enzimática intratecal por uso compassivo no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Em 2007 um menino com MPS VI e com compressão medular cervical também foi tratado através de reposição enzimática intratecal por uso compassivo neste mesmo hospital. / The mucopolysaccharidoses present a progressive natural course caused by defects on glycosaminoglycan degradation pathways. Usually severe, the mucopolysaccharidoses considerably shorten patient lifespan. Although in many cases the cognitive function is preserved, considerable neurological morbidity can be present due to spinal cord compression which is secondary to glycosaminoglycan storage in the meninges. Treatment for this complication usually requires surgical intervention with cervical laminectomy for thickened meninges removal. Enzyme replacement therapy used for the treatment of mucopolysaccharidoses reduces lysosomal storage and ameliorates many somatic symptoms but does not provide any direct benefit to central nervous system as the enzyme does not cross the blood-brain-barrier. Due to this limitation of intravenous enzyme replacement therapy some researchers have been working with an alternative option of enzyme delivery with direct action on central nervous system through the extensive close contact provided by cefalo-spinal fluid and meniniges and arachnoid villosities, to the treatment of some lysosomal disorders. Animal model studies have been conducted and some promising results have been achieved. This study intends to present an alternative route for the administration of a recombinant enzyme, directly in the cefalo-spinal fluid, which was used in two patients with mucopolysaccharidosis I and one patient with mucopolysaccharidois VI. These patients gained access to this therapy by individual compassionate use enrollment approved by local Ethics Board at Hospital de Clínicas de Porto Alegre. So far, only animal model trials had been conducted with the use of this administration route in lysosomal storage diseases, and these were the first three patients with mucopolysaccharidoses and cord compression to receive intrathecal enzyme replacement therapy in the world. In 2005, an adult mucopolysaccharidosis I patient presenting cervical cord compression was enrolled in a compassionate use trial of intrathecal enzyme replacement therapy, at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. In 2006, a girl with mucopolysaccharidosis I presenting spinal cord compression was also enrolled in a compassionate use trial of intrathecal enzyme replacement therapy, at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. In 2007, a boy with mucopolysaccharidosis VI and cord compression was enrolled in compassionate use trial of intrathecal enzyme replacement therapy in the same hospital.