Orientador : Prof. Dr. Itamar Francisco Andreazza / Co-orientador : Prof. Dr. Mayumi Sato / Co-orientador : Prof. Dr. Fábio Seigi Murakami / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação e m Ciências Farmacêuticas. Defesa: Curitiba, 26/02/2015 / Inclui bibliografia / Área de concentração: Insumos, medicamentos e correlatos / Resumo: O melasma é caracterizado pelo aumento de melanina, cujo tratamento se faz com a utilização de agentes despigmentantes como o ácido kójico. As farmácias magistrais preparam formulações contendo este ativo a partir de bases pré-elaboradas disponíveis no mercado que possuem uma composição de excipientes bastante diversas, proporcionando preparações tópicas com constituição e consistência diferenciadas. As características físico-químicas da formulação interferem na liberação do ativo, etapa primordial para o fármaco atingir seu local de ação. Neste contexto, o presente trabalho teve como objetivo preparar quatro diferentes formulações a partir de bases magistrais comerciais, avaliando suas características reológicas, espalhabilidade e a liberação in vitro de ácido kójico. As formulações foram preparadas com veículos comerciais de grande utilização como a base Lanette N®, base não-iônica e uma base comercial composta por fosfolipídios. As formulações apresentaram comportamento de espalhabilidade semelhantes, sendo maior quanto maior o peso adicionado. Na reologia evidenciou-se a característica pseudoplástica em todas as formulações com G' (módulo de armazenamento) superior a G" (módulo de perda). A validação da metodologia foi realizada em ultravioleta-visível em 269nm, em solução tampão fosfato pH 7,4, levando-se em consideração os aspectos do teste de liberação in vitro, obtendo-se linearidade, precisão, exatidão e robustez para o método. Diferentes comportamentos de liberação do fármaco foram obtidos, sendo que a F4, composta por base com fosfolipídios, apresentou a maior liberação, seguido da F3, F2 (base não iônica) e F1(base Lanette N®) com a menor taxa de liberação do ácido kójico. Observou-se uma relação entre a taxa de liberação e a viscosidade, sendo que quanto menor a viscosidade maior a taxa de liberação do fármaco. As membranas de polietersulfona e acetato de celulose não apresentaram diferença estatística significativa (pvalue > 0,05) de liberação do ácido kójico, sugerindo-se a intercambialidade das mesmas para o estudo do fármaco. Palavras-chave: ácido kójico, espalhabilidade, liberação in vitro, reologia. / Abstract: The melasma is characterized by the increase in melanina and its treatment is by topical with depigmentation agents like kojic acid. The dosage form containing this isolated pharmaco are generally prepared in pharmacies from prebuilt bases available in the market with a very diverse composition, providing differentiated and varied topical preparations. The physicochemical characteristics of the formulation influences on the release of the drug, primordial stage for it to reach the site of action. In this context, the present work aimed to assess the in vitro release of kojic acid. The formulations were prepared with commercial vehicles, base Lanette N®, non-ionic base and a commercial base consists of phospholipids. The formulations showed similar behavior spreadability, being greater with the weight added. In the rheology characteristic is evidenced the pseudoplastic behavior in all formulations with G' (elastic modulus) greater than G " (viscous modulus). The validation of the method was performed in an ultraviolet-visible at 269nm, in phosphate buffer pH 7.4, resulting in linearity, precision, accuracy and robustness to the method. Different drug release behavior was obtained, and F4, base consisted of phospholipids, showed the greatest release, followed by the F3, F2 (non-ionic base) and F1 (Lanette N®) with a lower rate release of kojic acid. The membranes of polyethersulfone and cellulose acetate showed no statistically significant difference (p-value> 0.05) release of kojic acid, suggesting the interchangeability. Key words: kojic acid, spreadability, in vitro release test, rheology.

Orientador : Prof. Dr. Roberto Pontarolo / Co-orientador : Prof. Dr. João Cleverson Gasparetto / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa: Curitiba, 29/08/2014 / Inclui referências / Área de concentração : Insumos, medicamentos e correlatos / Resumo: O objetivo deste trabalho foi desenvolver e validar um metodo HILIC-EM/EM para quantificar em plasma humano metformina e vildagliptina. A pre-purificacao dos analitos foi realizada atraves da tecnica de precipitacao de proteinas com acetonitrila acidificada (0,1% acido formico). A fonte de ionizacao por electrospray operou no modo positivo de ionizacao e a separacao cromatografica foi realizada em uma coluna Atlantis HILIC Silica 150 x 2,1 mm, 3 ƒÊm de tamanho de particula. O volume de injecao foi de 5 ƒÊL e a temperatura de forno mantida a 40 ‹C. A fase movel isocratica consistiu de (A) 20% de agua e (B) 80% de solucao acetonitrila:agua (95:5 v/v), ambos contendo 0,1% de acido formico e 3 mM de formiato de amonio. O fluxo foi mantido em 400 ƒÊL/min. Os resultados de validacao mostraram que o novo metodo e seletivo, sensivel (limite de deteccao<1,5 ng/mL) e livre de efeitos residual e de matriz. O novo metodo tambem foi preciso (CV<9,0%), exato (ER<11,2%) e linear (r . 0,99) dentro dos limites de 5 a 500 ng/mL de cada composto. Nos diferentes niveis de concentracao das curvas de calibracao, as variacoes de precisao e exatidao foram < 9,6%. A recuperacao dos analitos e padroes internos (>75%) foi obtida com elevada precisao (CV< 4,0%). O metodo desenvolvido foi aplicado com sucesso em amostras reais de voluntarios que receberam separadamente uma dose de metformina (850 mg), uma dose de vildagliptina (50 mg) ou uma dose de um medicamento contendo a combinacao metformina e vildagliptina (850 mg + 50 mg). O novo metodo pode ser utilizado como uma ferramenta analitica para o monitoramento clinico da metformina e vildagliptina no plasma. A partir desse monitoramento, e possivel verificar a adesao ao tratamento e propor ajuste de dose de modo a garantir a efetividade e a seguranca clinica do tratamento. Palavras chave: metformina, vildagliptina, CLAE-EM/EM, plasma, HILIC, diabetes. / Abstract: The objective of this work was to develop and validate a HILIC-MS/MS method for the simultaneous determination of metformin and vildagliptin in human plasma. Sample cleanup was achieved using protein precipitation with acetonitrile containing 0.1% formic acid. The electrospray source was operated in the positive ion mode. Chromatographic separation was achieved using an Atlantis HILIC Silica 150 x 2.1-mm, 3-ƒÊm particle size column maintained at 40 oC. The isocratic mobile phase consisted of 20% water and 80% acetonitrile/water solution 95:5 v/v, containing both 0.1% formic acid and 3 mM ammonium formate. The flow rate was maintained at 400 ƒÊL/min. The volume of injection was 5.0 ƒÊL. Data from validation studies demonstrated that the new method is highly selective, sensitive (limits of detection < 1.5 ng/mL) and free of matrix and residual effects. The new method was also precise (RSD<9.0%), accurate (RE<11.2%) and linear (r . 0.99) over the ranges of 5 to 500 ng/mL for each compound. The individual values for accuracy and precision at each concentration level were lower than 9.6%. For all compounds, satisfactory recovery (>75%) was achieved with high reproducibility (RSD<4.0%). The developed method was successfully applied to determine metformin and vildagliptin in plasma volunteers who orally received a single dose of metformin (850 mg), vildagliptin (50 mg) or drug association (metformin 850 mg + vildagliptin 50 mg). The new method can thus be used as a tool for the clinical monitoring of metformin and vildagliptin. Keywords: metformin, vildagliptin, LC-MS/MS, human plasma, HILIC.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:28:03Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-07-16Bitstream added on 2014-06-13T19:57:21Z : No. of bitstreams: 1 prezotti_fg_me_arafcf_parcial.pdf: 120020 bytes, checksum: 9f19cd39b080015d6d2281a837bdc9f3 (MD5) Bitstreams deleted on 2015-06-03T11:42:43Z: prezotti_fg_me_arafcf_parcial.pdf,. Added 1 bitstream(s) on 2015-06-03T11:44:09Z : No. of bitstreams: 1 000726339_20150816.pdf: 3494696 bytes, checksum: 15e160b3a0d144a9432fd2cfbc75ce69 (MD5) Bitstreams deleted on 2015-08-17T11:07:10Z: 000726339_20150816.pdf,. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-17T11:07:55Z : No. of bitstreams: 1 000726339.pdf: 3133893 bytes, checksum: 4dd737d35f000b4acb35d5f195a07bb1 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A goma gelana e a pectina são polissacarídeos naturais que encontram diversas aplicações na área farmacêutica devido às suas características de biocompatibilidade, biodegradabilidade e mucoadesividade. Além disso, ambos podem formar hidrogéis capazes de controlar a liberação de fármacos. A geleificação ionotrópica é uma técnica simples, que não utiliza solventes orgânicos tóxicos e com possibilidade de produção em escala industrial. O objetivo do presente trabalho foi a obtenção e a caracterização de microesferas de goma gelana e pectina através da geleificação ionotrópica com íons Al3+ para a liberação controlada de fármacos. Dispersões aquosas de misturas de gelana:pectina (1:1 e 4:1), em diferentes concentrações (2 e 4%), contendo cetoprofeno (0,5 ou 1%) como fármaco modelo foram obtidas pelo método de geleificação ionotrópica com cátion Al3+ (3% e 5%). As microesferas apresentaram forma esférica, com circularidade entre 0,730 e 0,849, e diâmetro médio entre 728,9 e 924,5 μm. A análise de morfologia de superfície revelou microesferas com superfície irregular e estrutura interna homogênea e pouco porosa. A técnica de obtenção se mostrou eficiente para o preparo das microesferas, com rendimento máximo de 92,76% e a máxima eficiência de encapsulação foi de 88,78%. As análises térmicas evidenciaram a presença de fármaco nas partículas, e comprovaram que as condições brandas utilizada na metodologia evitam a degradação dos componentes do sistema. Os dados de FTIR demonstraram a ausência de ligações químicas entre fármacopolímero. O método de quantificação do fármaco mostrou-se seletivo, linear, preciso e exato. Os estudos de mucoadesão revelaram a elevada capacidade mucoadesiva das microesferas, e o processo de adsorção da mucina seguiu o modelo de Freundlich... / Gellan gum and pectin are natural polysaccharides that find several applications in pharmaceutical field due to their biocompatibility, biodegradability and mucoadhesive characteristics. Besides, both can form hydrogels capable of controlling drug release. Ionotropic gelation is a simple technique, which does not use organic solvents, and have the possibility of industrial scale production. The aim of the present work was the preparation and characterization of gellan gum and pectin microspheres obtained by ionotropic gelation technique with Al3+ ions for drug controlled release. Aqueous dispersions of gellan gum:pectin mixtures (1:1; 4:1) at different concentrations (2 and 4%) containing ketoprofen (0.5 or 1.0%) were prepared and microspheres were obtained via ionotropic gelation method by dropping the dispersions into a solution of Al3+ (3% or 5%). Microspheres were spherical in shape, with circular degree between 0.730 and 0.849 and size range of 728.9 – 924.5 μm. The Scanning Electron Microscopy analysis showed irregular surfaces and homogeneous and little porous internal structure. The technique proved to be efficient for obtaining microspheres, with maximum percentage yield of 92.76% and maximum entrapment efficiency of 88.78%. Thermal analyses showed the presence of drug inside the particles, and evidenced that the mild conditions employed in this methodology prevent the degradation of components of the system. Fourier transform infrared spectroscopy data demonstrated the absence of chemical interactions between drug-polymer. The spectrophotometric method for ketoprofen quantification was specific, linear, precise and accurate. Mucoadhesion evaluation revealed the high mucoadhesive capacity of microspheres, and mucin adsorption followed the Freundlich model. The liquid uptake assessment using Enslin device... (Complete abstract click electronic access below) / FAPESP: 11/16847-7

Resumo: Este trabalho propõe o desenvolvimento de novos procedimentos analíticos voltados para a determinação de paracetamol em formulações farmacêuticas. Num primeiro momento, o procedimento foi baseado na hidrólise ácida do paracetamol (PCT) à p-aminofenol (PAP), seguido pela instantânea reação deste com p-dimetilaminocinamaldeído (p-DAC), em meio micelar, para formar um produto vermelho, o qual pôde ser monitorado por espectrofotometria (λmáx = 530 nm), 10 minutos após o início da reação. A hidrólise realizada em forno de microondas foi uma estratégia adotada como alternativa ao moroso processo de hidrólise convencional realizado em banho de água fervente. Estudos preliminares realizados em nosso laboratório, demonstraram ser efetiva a utilização de meio micelar - com dodecil sulfato de sódio (SDS), a fim de tornar o método mais sensível. Em seguida, os efeitos de todos os parâmetros envolvidos no processo analítico foram investigados em detalhes por meio de metodologias de planejamento de experimentos, para determinação das melhores condições experimentais para realização das análises. Sob as condições tidas como ideais, o método apresentou faixa linear de trabalho entre 1,3 x 10-6 - 2,6 x 10-5 mol L-1 (0,2 - 3,9 μg mL-1), com excelente coeficiente de correlação linear (r = 0,9996). O limite de detecção foi de 1,7 x 10-7 (30 ng mL-1). Num segundo momento, parte do procedimento analítico foi incorporada a um sistema automatizado de análise por injeção em fluxo com detecção espectrofotométrica. O novo procedimento analítico adotado apresentou uma ampla faixa linear de trabalho, entre 5,37 x 10-6 - 1,29 x 10-4 mol L-1 (0,8 - 19,5 μg mL-1), com coeficiente de correlação linear de 0,9998. O emprego deste sistema automatizado de análise proporcionou simplicidade e uma maior rapidez na realização das análises. Ambos os procedimentos... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: This work proposes the development of new analytical procedures for the determination of paracetamol in pharmaceuticals preparations. At first moment, procedure was based in the paracetamol (PCT) acid hydrolysis to p-aminofenol (PAP), followed by the instantaneous reaction of this with p-dimethylaminocinnamaldehyde (p-DAC), in micellar media in order to form a red product, which could be monitored by spectrophotometry (λmáx = 530 nm), 10 minutes after the beginning of the reaction. The hydrolysis carried out in microwave oven was a strategy adopted like alternative to the slow conventional hydrolysis carried out in boiling water bath. Preliminary studies carried out in the laboratory, showed to be efficient the utilization of micellar media - with dodecil sulphate of sodium (SDS) in order to obtain the most sensible method. Furthermore, the effects of all parameters involved in the analytic process were investigated in details by means of experiments planning methodologies for determination of the best experimental conditions to carry out the analysis. Under the ideals conditions, the method presented linear work range between 1.3 x 10-6 - 2.6 x 10-5 mol L-1 (0.2 - 3.9 mL-1), with excellent correlation coefficient (r = 0,9996). The limit of detection was 1.7 x 10-7 (30 ng mL-1) In a second moment, part of the analytical procedure was incorporated to an automated flow injection analysis with spectrophotometric detection. The adopted new analytical procedure presented a wide linear work range, between 5.37 x 10-6 - 1.29 x 10-4 mol L-1 (0.8 - 19.5 mL-1), with correlation coefficient of 0.9998. The employment of this automated system of analysis provided simplicity and a bigger quickness in the accomplishment of the analysis. Both the developed procedures were applied in the determination of paracetamol in medicines and were subsequently compared with the official method for the determination of PCT in pharmaceuticals formulations. / Orientador: Leonardo Pezza / Coorientador: Helena Redigolo Pezza / Banca: João Olímpio Tognolli / Banca: Matthieu Tubino / Mestre

As rotas sintéticas para obtenção de cloridrato de petidina foram avaliadas sob o ponto de vista tecnológico, material e de segurança com o objetivo de adaptar a produção a reatores multipropósito. O aperfeiçoamento de técnicas antigas e introdução de técnicas recentes como a catálise de transferência de fase viabilizaram o projeto. / The synthetic routes for obtention of pethidine hydrochloride were evaluated under technologycal, material and safety aproach, in order to be able to manufacturing in multipurpose reactors. The improvment of old techniques and introduction of recents advances like phase transfer catalysis \"P.T.C.\" making it a available presentation.

As rotas sintéticas para obtenção de cloridrato de petidina foram avaliadas sob o ponto de vista tecnológico, material e de segurança com o objetivo de adaptar a produção a reatores multipropósito. O aperfeiçoamento de técnicas antigas e introdução de técnicas recentes como a catálise de transferência de fase viabilizaram o projeto. / The synthetic routes for obtention of pethidine hydrochloride were evaluated under technologycal, material and safety aproach, in order to be able to manufacturing in multipurpose reactors. The improvment of old techniques and introduction of recents advances like phase transfer catalysis \"P.T.C.\" making it a available presentation.

Mestre -- Universidade de Brasilia. Faculdade de Ciencias da Saude, Brasilia, 2002.

Made available in DSpace on 2014-07-28T18:10:45Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 87.pdf: 692507 bytes, checksum: e3a37710da30b2110d2adef882a97ca9 (MD5) Previous issue date: 2008 / Made available in DSpace on 2014-12-22T16:56:33Z (GMT). No. of bitstreams: 2 87.pdf: 692507 bytes, checksum: e3a37710da30b2110d2adef882a97ca9 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde / Since 1945, Brazil did not issue pharmaceutical patents. This situation has change following the new Industrial Property Law (LPI nº. 9279/96) enactment in 14/05/1996, according to TRIPS Agreement disposal on patentability of all technological sectors. By one hand, pharmaceutical patents are an important mechanism to encourage innovation. By the other, they create monopolies, ensuring pharmaceutical companies the power to establish high prices during the protection period. Also, they delay the introduction of generic competitors into the market, which could enhance access to medicines. Brazilian National Health Surveillance Agency (ANVISA) participates in the examination of pharmaceutical patent applications by means of a legal mechanism of “prior consent”. This examination is aimed at a more restrictive interpretation of patentability criteria. The goal is not to enact undue patents, which do not aggregate any technological or therapeutic advance, but generally contributes to improperly extend market exclusivity of pharmaceutical products. Secondary patents on new pharmaceutical dosage forms are one kind of market exclusivity extension, as may be the case for modified release tablets. This work analyzes the profile of patent applications filed in Brazil for modified release tablets from 01/01/95 to 31/12/07. Applications were searched in the European Patent Office and in the Brazilian National Institute of Indústrial Property databases. Analysis was aimed at investigating whether the development of these formulations would be justifiable by a therapeutic advance point of view or would only serve as strategies of market dominance. Results showed that the United States, along with European countries, were responsible for 80% of the applications, while only 1% were carried out by Brazilians. Most of applications for modified release tablets were directed for active ingredients acting in the nervous system (33.3%), in the alimentary treat and metabolism (16.4%), and in the cardiovascular system (15.5%). Detailed analysis of patent applications identified cases where this kind of formulation is useful, even crucial, as is the case of proton pump inhibitors. Nevertheless, it was also observed that in most situations this kind of incremental modification does not represent a real advance, being only a patent extension strategy.

Resumo: O mel de abelhas sem ferrão é um alimento com características físicas e químicas particulares e de sabor exótico, alcançando um maior valor de mercado em comparação aos méis de Apis mellifera Linnaeus, 1758. Entretanto, apesar do grande número de espécies de meliponíneos existentes, poucas investigações têm sido conduzidas para a avaliação do potencial terapêutico de seus méis. Assim, com o propósito de ampliar o conhecimento sobre méis obtidos a partir de diferentes meliponíneos nativos do Brasil, este trabalho teve por objetivo investigar a qualidade física e química e a origem botânica, bem como estudar o efeito antibacteriano, antifúngico, antioxidante e anti-inflamatório desses produtos, provenientes do estado do Paraná. As características físicas e químicas observadas para os méis de meliponíneos não atenderam, na totalidade, as exigências estabelecidas pela legislação vigente para o mel de A. mellifera. As famílias mais representativas nos espectros polínicos das amostras avaliadas foram Anacardiaceae, Arecaceae, Euphorbiaceae, Fabaceae, Melastomataceae/Crombetaceae, Myrtaceae, Rubiaceae, Salicaceae e Solanaceae. Considerando a origem botânica dos méis, por meio da melissopalinologia, apenas duas amostras foram classificadas como mel monofloral. Foi encontrada uma correlação positiva entre os teores de fenólicos totais e a atividade antioxidante dos extratos fenólicos obtidos a partir dos méis (EFMs). Todas as amostras de mel in natura apresentaram atividade antimicrobiana contra cepas de Escherichia coli, Staphylococcus aureus e Candida albicans. Os EFMs indicaram reduzido efeito antimicrobiano, em relação aos méis de meliponíneos. Foram identificados 11 compostos fenólicos no extrato metanólico do mel produzido pela abelha sem ferrão Melipona marginata Lepeletier, 1836. Esse extrato, quando aplicado topicamente, demonstrou um efeito anti-inflamatório, confirmado pela redução do edema, da migração leucocitária e da produção de espécies reativas de oxigênio na pele de camundongos.

Resumo: A especie medicinal Zanthoxylum rhoifolium Lam. e uma Rutaceae, nativa do Brasil, conhecida popularmente como mamica-de-porca. O suco das folhas e usado, quando aplicado topicamente, contra dores de ouvido. Seu caule e utilizado na medicina popular no tratamento de dispepsias, colicas e flatulencia. O objetivo deste trabalho foi realizar estudos morfoanatomico, fitoquimico e de atividades biologicas de folha e caule dessa especie medicinal. Com referencia a morfoanatomia, observou-se que a folha e composta, alternada e algumas vezes aculeada na face abaxial. A epiderme e uniestratificada, os estomatos sao actinociticos restritos a face abaxial, os tricomas sao tectores em sua maioria do tipo unicelular, o mesofilo e dorsiventral, a nervura central apresenta formato concavo-convexo e um feixe vascular colateral e observado nas folhas. No caule, o felogenio tem instalacao superficial e ha fibras. Cristais de oxalato de calcio do tipo drusa e compostos fenolicos foram observados. Quanto a prospeccao fitoquimica, nas fracoes acetato de etila, cloroformio e hexano foram encontrados flavonoides, alcaloides e esteroides e/ou triterpenoides, enquanto que antocianidinas, saponinas e polifenois foram detectados no extrato aquoso, tanto de folha como de caule, e taninos apenas em folha. Duas substancias foram identificadas, os flavonoides hesperidina e vitexina. Com relacao a atividade antioxidante, tanto no metodo da formacao do complexo fosfomolibdenio como no TBARS a fracao que apresentou o melhor resultado foi a fracao hexano de folha. No estudo da atividade antimicrobiana, verificou-se que o extrato etanolico bruto e as fracoes de folha apresentaram atividade inibitoria frente a Pseudomonas aeruginosa e a fracao hidroalcoolica de caule apresentou inibicao do crescimento da levedura Candida albicans. No teste de toxicidade a Artemia salina, foi observado que os extratos e as fracoes de folha e caule nao sao toxicos ao microcrustaceo. Foi constatado que apenas as fracoes hidroalcoolicas de folha e caule apresentaram resultados positivos para hemolise, o que possivelmente indica a presenca de saponinas hemoliticas na especie em estudo. Os resultados obtidos contribuem para o conhecimento dessa especie medicinal.