Le VDAC (Voltage-Dependent Anion-selective Channel) est un canal ionique de la membrane externe de la mitochondrie. Il est caractérisé par une haute conductance (4nS dans du KCl 1M) à des faibles différences de potentiel et des fermetures vers des niveaux de conductance inférieurs suite à l’application de voltages élevés. La selectivité de l’état de haute conductance est anionique alors que celle du principal état de faible conductance est fortement cationique. La structure secondaire et la fonction est bien conservée chez les animaux, les plantes et les champignons alors que les séquences sont très différentes (moins de 30% d’identités). Au sein des différents groupes, quelques isoformes coexistent.<p>La première partie du travail consiste à étudier l’évolution des isoformes de VDAC, à déterminer le nombre et les propriétés des isoformes. Nous montrons que les végétaux possèdent plus d’isoformes que les mammifères et que celles-ci sont également moins bien conservées. Nous avons défini trois classes d’isoformes sur base de leur charge nette :faiblement, moyennement ou fortement chargées. Les VDAC fortement exprimés et très bien conservés chez les champignons, les plantes et les animaux sont moyennement chargés. A l’opposé, les isoformes portant les plus hautes charges nettes sont très divergentes et peu exprimées. Ces particularités permettent pour la première fois de comparer les isoformes de groupes évolutivement distants.<p>Ensuite, pour relier la structure et la topologie du VDAC à sa fonction, nous avons construit un modèle topologique. Il consiste en feuillet bêta de 18 brins antiparallèles reployés de manière à former un tonneau transmembranaire présentant une courte hélice alpha à son extrémité aminoterminale. Le modèle est compatible avec les séquences de VDAC fongiques, végétaux et animaux. Il rend compte des résultats expérimentaux obtenus par spectroscopie infrarouge et par microscopie électronique de cristaux 2D. Enfin, les résultats d’études topologiques et fonctionnelles publiées dans la littérature supportent également notre modèle.<p>Nos travaux concernant le VDAC32 de Phaseolus coccineus a permis d’améliorer le protocole de purification et d’en obtenir la séquence. La structure et la stabilité du VDAC32 a été étudiée par spectroscopie infrarouge. L’étude de l’orientation du VDAC à l’aide de lumière infrarouge polarisée se base sur des modèles définissant deux angles, alpha et bêta correspondant à l’inclinaison de l’axe du tonneau par rapport à la normale à la membrane et l’inclinaison des brins par rapport à l’axe du tonneau. Nous proposons que l’angle alpha dépend également de l’asymétrie de la protéine. Nos mesures en spectroscopie infrarouge indiquent que la présence du VDAC diminue la température de transition de la membrane et que la structure protéique est sensible à la transition de phase des lipides membranaires. Enfin, nous montrons que la structure du VDAC est modifiée quand le rapport lipides/protéines diminue. L’orientation des brins bêta se rapproche de l’axe et les chaînes latérales des tyrosines deviennent moins ordonnées.<p>Les VDAC sont insérés dans la membrane mitochondriale qui contient environ 5% de stérols. Certains auteurs ont détecté le VDAC dans les membranes plasmiques. Ces dernières sont beaucoup plus riches en stérols. Nous montrons dans ce travail que le VDAC possède la même fonction dans des membranes contenant 0% ou 5% de stérols alors que sa structure est légèrement modifiée. Par contre, en présence de hautes concentrations en stérols, la fonction du VDAC est sensiblement altérée. Ces résultats suggèrent que le VDAC a des propriétés différentes dans la membrane plasmique et dans l’enveloppe de la mitochondrie.<p> / Doctorat en sciences agronomiques et ingénierie biologique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Cette thèse de doctorat retrace les jeux d’acteurs, les pratiques et discours qui ont rendu possible l’émergence et le développement de politiques de sécurité au nom de la « lutte contre le terrorisme » au sein de l’OTAN depuis le 11 septembre 2001. Notre démarche part d’une intention d’explorer une forme de tension apparente où la présence de plus en plus systématique et généralisée de la « lutte contre terrorisme » au sein de cette organisation internationale est allée de pair avec une hétérogénéité très forte, et parfois pleine de contradictions, de ses usages, de ses matérialisations, et de ce qu’elle contribue à justifier dans l’action politico-militaire internationale contemporaine de l’Alliance. En faisant de l’OTANun objet d’étude de sociologie politique, nous proposons de saisir les conditions dans et par lesquelles des professionnels de la sécurité (diplomates, militaires opérationnels ou haut gradés, fonctionnaires internationaux, ingénieurs, spécialistes du renseignement, compagnies privées, etc.) ordonnent leurs échanges et leurs conflits au sein de l’OTAN en mobilisant sur un mode particulièrement plural une « cause commune », la « lutte contre le terrorisme », qui, pourtant et au premier abord, présente une multiplicité narrative et pratique telle qu’elle paraît davantage être un énoncé dépourvu de sens concret et de réelle logique de fonctionnement qu’un élément structurant véritablement l’action collective.Ainsi, le présent travail conçoit les pratiques d’internationalisation de la « lutte contre le terrorisme » que génère l’OTAN comme l’objet de compromis, de bricolages institués, autour desquels les acteurs se réunissent et s’accordent un minimum sans pour autant s’entendre sur une signification partagée de la « lutte contre le terrorisme » ou même encore de la « menace terroriste ». La forte hétérogénéité prêtée aux significations de la « lutte contre le terrorisme » la rend tout aussi éclatée et dépourvue de sens logico-logique qu’elle assure une fonction sociale, pratico-logique, et productive bien réelle, celle d’assurer une certaine stabilité aux environnements et configurations professionnels, eux-mêmes très hétérogènes en termes de propriétés d’acteurs, de justifications et de savoir-faire déployés en matière de gestion des « risques internationaux ». Ce serait les formes bricolées d’objectivation des questions d’(in)sécurité qui assureraient précisément la reproduction des légitimités et des utilités individuelles et collectives des acteurs et institutions impliqués dans les initiatives de «lutte contre le terrorisme » à l’OTAN.En prenant notamment appui sur une observation participante de 7 mois au Quartier général de l’OTAN, une campagne d'une centaine d'entretiens ainsi que sur diverses sources écrites, nous étudierons la manière dont les diverses formes de mobilisations de la « lutte contre le terrorisme » a rendu possible le développement de trois types de politiques de sécurité de sein de cette organisation internationale :la conduite de la guerre, de la surveillance et l'acquisition/développement d'armements.Ce faisant, notre thèse entend connecter une analyse micro des formes de bricolages de la « lutte contre le terrorisme » à l’OTAN à une étude macro de leurs capacités productives au niveau des politiques contemporaines du « risque » elles-mêmes, et plus spécifiquement de leur dimension potentiellement violente. Nous entendons par-là démontrer que les usages fluides, bricolés, voire parfois « imaginés », de la « lutte contre le terrorisme » supposent le développement de savoir-faire de prévention des « risques » qui, reliés plus ou moins directement à l’usage de la violence, contribuent à en faire croitre le spectre et ses possibilités, essentiellement en termes de permanence dans le temps et dans l’espace, d’utilisations préventives et d’extensions des sujets visés par la violence politico-militaire. / Doctorat en Sciences politiques et sociales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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À travers l'analyse d'un corpus de plus de quatre cents films français réalisés au début de la Ve République (1958-1968), cette thèse étudie les représentations de la musique avec pour ambition de rendre compte du fait musical dans sa globalité, de l'auditeur au musicien en passant par les nombreux médiateurs matériels ou humains. Le parti pris de ce travail est de privilégier l'observation d'une des modalités de la musique au cinéma, la musique dite « diégétique », c'est-à-dire celle audible et/ou produite par les personnages. Ces représentions cinématographiques de la musique sont appréhendées dans leurs multiples dimensions : visuelle – l'image de la musique –, sonore – la musique elle-même –, et linguistique – le discours sur la musique. À la diversité des films concernés (du cinéma « populaire » au cinéma « d'auteur ») répond la diversité des musiques convoquées par le cinéma de cette décennie, où jazz, musique populaire et musique classique se croisent / Through the analysis of more than a four hundred movies collection, directed in the early years of the Fifth Republic (1958-1968), this thesis studies the representations of music aiming to report the wholeness of the musical fact, from the listener to the musician, including both human and material intermediaries. This study is devoted to the observation of one of the modality of music witch is the diegetic one, meaning the music that characters are either listening and/or making inside the story. These représentations are considered in their numerous aspects : visual – the image of music –, sound – the music itself –, linguistic – the speech about music. To the variousness of the chosen movies (from popular cinema to arthouse cinema) answers the variety of music carried by movies in this decade, where jazz, popular music and classical music are crossing paths

An important quest in genomics since the publication of the first complete human genome in 2003 has been its functional annotation. DNA holds the instructions to the production of the components necessary for the life of cells and organisms. A complete functional catalog of genomic regions will help the understanding of the cell body and its dynamics, thus creating links between genotype and phenotypic traits. The need for annotations prompted the development of several bioinformatic methods. In the context of promoter and first exon predictors, the majority of models relies principally on structural and chemical properties of the DNA sequence. Some of them integrate information from epigenomic and transcriptomic data as secondary features. Current genomic research asserts that reference genome annotations are far from being fully annotated (human organism included).Physicians rely on reference genome annotations and functional databases to understand disorders with genetic basis, and missing annotations may lead to unresolved cases. Because of their complexity, neurodevelopmental disorders are under study to figure out all genetic regions that are involved. Besides functional validation on model organisms, the search for genotype-phenotype association is supported by statistical analysis, which is typically biased towards known functional regions.This thesis addresses the use of an in-silico integrative analysis to improve reference genome annotations and discover novel functional regions associated with neurodevelopemental disorders. The contributions outlined in this document have practical applications in clinical settings. The presented bioinformatic method is based on epigenomic and transcriptomic data, thus excluding features from DNA sequence. Such integrative approach applied on brain data allowed the discovery of two novel promoters and coding first exons in the human DLG2 gene, which were also found to be statistically associated with neurodevelopmental disorders and intellectual disability in particular. The application of the same methodology to the whole genome resulted in the discovery of other novel exons expressed in brain. Concerning the in-silico method itself, the research demanded a high number of functional and clinical datasets to properly support and validate our discoveries.This work describes a bioinformatic method for genome annotation, in the specific area of promoter and first exons. So far the method has been applied on brain data, and the extension to the whole body data would be a logical by-product. We will leverage distributed frameworks to tackle the even higher amount of data to analyse, a task that has already begun. Another interesting research direction that came up from this work is the temporal enrichment analysis of epigenomics data across different developmental stages, in which changes of epigenomic enrichment suggest time-specific and tissue-specific functional gene and gene isoforms regulation. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le Centre Galactique abrite en son cœur un objet compact de plusieurs millions de masses solaires. L'hypothèse faite à l'heure actuelle est que cet objet serait un trou noir supermassif décrit par la relativité générale. L'instrument de seconde génération du Very Large Telescope Interferometer, GRAVITY, va permettre d'apporter des réponses quant à la réelle nature de cet objet. Grâce à sa précision astrométrique de 10 microsecondes d'angle, il va pouvoir sonder l'espace-temps en champ fort via l'observation des étoiles et du gaz situés à proximité de l'objet central.Au cours de ma thèse j'ai mis au point un modèle permettant de simuler les observations d'orbites d'étoiles de GRAVITY, l'objectif étant d'extraire à l'aide de celui-ci les paramètres fondamentaux du candidat trou noir central ainsi que les effets relativistes. Pour cela, j'ai utilisé le code de tracé de rayons GYOTO développé à l'Observatoire de Paris. Ce code permet de calculer des trajectoires d'étoiles et de photons obtenues en présence d'un objet compact. Il est alors possible de simuler les positions apparentes d'étoiles en orbite autour du Centre Galactique en calculant leur image relativiste.J'ai d'abord validé le calcul des trajectoires des photons effectué dans GYOTO. Grâce à des tests effectués en déflexion faible et forte, j'ai pu démontrer que GYOTO était hautement satisfaisant pour simuler les observations GRAVITY. En effet, j'ai montré que l'erreur sur le calcul des géodésiques de genre lumière était inférieure à environ 10^-2 microseconde d'angle, et cela même pour de grandes distances d'intégration.Je me suis ensuite intéressée à l'étude d'une étoile appelée S2 qui a contribué à fortement contraindre la masse de l'objet central. Sa proximité au Centre Galactique fait d'elle une cible idéale pour sonder l'espace-temps en champ fort. En particulier, j'ai estimé quels étaient les temps minimaux d'observation nécessaires pour détecter des effets relativistes à l'aide de mesures astrométriques et spectroscopiques obtenues sur l'étoile S2. Pour cela, j'ai mis en place plusieurs modèles d'orbites prenant en compte chacun un certain nombre d'effets relativistes. Le modèle le plus précis est obtenu en relativité générale complète avec le code GYOTO. Néanmoins, puisque l'étoile S2 est suffisamment éloignée de l'objet compact, ce modèle néglige certains effets de lentilles gravitationnelles telles que les images secondaires et l'amplification des images primaires. Par ailleurs, je me suis également intéressée à la contraindre du moment cinétique du candidat trou noir central avec cette étoile. En particulier, j'ai déterminé, grâce au modèle le plus précis mis en place ici, qu'il était possible de contraindre la norme et la direction du moment cinétique avec une incertitude d'environ 0,1 et 20 degrés, respectivement, et cela en considérant des observations obtenues sur trois périodes de S2 et des précisions de 10 microsecondes d'angle et 10 km/s.En vue de la possible détection d'étoiles plus proches du Centre Galactique par GRAVITY, j'ai développé un modèle prenant en compte les effets de lentilles négligés dans le modèle précédent. Néanmoins, afin de minimiser le temps de calcul demandé par celui-ci, j'ai déterminé une zone de l'espace dans laquelle il était tout de même possible d'utiliser ce dernier.Enfin, j'ai étudié l'influence de corps du Système Solaire sur les mesures astrométriques de GRAVITY, c'est-à-dire sur la séparation angulaire entre deux sources du Centre Galactique. Cette étude a montré que ces mesures différentielles n'étaient déviées que de quelques microsecondes d'angle par la perturbation gravitationnelle engendrée par le Soleil. Cependant, celles-ci sont modifiées de plusieurs centaines de microsecondes d'angle par l'effet d'aberration induit par le mouvement de la Terre par rapport aux sources du Centre Galactique. Il sera donc nécessaire de prendre en compte cet effet lors de l'interprétation des données obtenues par GRAVITY. / Decades of studies have demonstrated the presence of a compact object of several million solar masses at the center of the Galaxy. Nowadays, the assumption is that this compact object is probably a supermassive black hole described by general relativity. The second generation instrument at the Very Large Telescope Interferometer, GRAVITY, is expected to better constrain the nature of this central object. By using its astrometric accuracy of about 10 microarcseconds, it will probe spacetime in strong gravitational fields by observing stars and gas located near the compact object.During my PhD I have developed a stellar-orbit model in order to interpret the future GRAVITY observations. By using this model it will be possible to extract the central black hole candidate parameters and relativistic effects. To implement the model, I used the ray-tracing code GYOTO developed at Observatoire de Paris. This code allows computing star and photon trajectories obtained in the vicinity of a compact object. It is thus possible to simulate apparent positions of stars orbiting the Galactic Center by computing relativistic images.My work started by validating the photon trajectories computed in GYOTO. By doing tests in both weak- and strong-deflection limits, I have shown that the GYOTO code is highly qualified to simulate GRAVITY observations. Indeed, the error made on the photon trajectories is inferior to 10^-2 microarcsecond, even when integrating over large distances.Then, I was interested in studying a star called S2 that contributed to importantly constrain the mass of the central object. This star is the second closest star to the Galactic Center and has an orbital period of about 16 years. Nowadays, we do not know whether closer-in stars will be discovered by GRAVITY. It is thus important to extract as much information as possible from this star. In particular, I have estimated the minimal observation times needed to detect relativistic effects by using astrometric and spectroscopic measurements of S2. To do so, I have developed different stellar-orbit models taking into account a certain number of relativistic effects. The more accurate model is obtained by using the ray-tracing code GYOTO and considering all relativistic effects. However, as the S2 star is sufficiently far from the compact object, this model neglects certain gravitational lensing effects such as the secondary images and the primary images amplification. Besides, I was also interested in the possibility of constraining the angular momentum of the central black hole candidate with the S2 star. In particular, I have shown that with a model which does not use ray-tracing, the norm and the direction of the angular momentum can be constrained with an uncertainty of about 0.1 and 20 degrees, respectively, by using observations obtained during three periods of S2 and with accuracies reaching 10 microarseconds and 10 km/s.Since closer-in stars could be detected by GRAVITY, I have developed a more accurate stellar-orbit model taking into account the lensing effects neglected in the previous model. However, in order to minimize the computing time required by this model, I determined a volume in which it is possible to neglect both the secondary images and the primary images amplification.Finally, I have studied the impact of different components of the Solar System on astrometric positions measured by GRAVITY. This study has shown that those measurements are deviated by an amount of a few microarcseconds by the gravitational perturbation generated by the Sun. However, those apparent positions are shifted by several hundred microarcseconds by the aberration effect due to the movement of the Earth with respect to the Galactic Center. It is thus necessary to take into account this effect in future interpretations of GRAVITY observations.

L'intérêt public local est une notion du droit administratif français qui apparaît comme une fausse évidence, attachée à la mise en œuvre jurisprudentielle de la clause générale de compétence des collectivités territoriales. Sa singularisation conceptuelle aboutit à la constitution d'un fondement juridique tangible dans la personnalité morale de droit public des collectivités territoriales. L'évolution du droit de la décentralisation, notamment constitutionnel, permet de déterminer le cadre positif de son existence. Une démarche objective et prudente confère à la notion un contenu propre, de nature finaliste, correspondant à la vocation générale des collectivités territoriales à satisfaire les besoins propres de leur population locale. Cependant, le caractère opérationnel de ce contenu ne masque pas l'hétérogénéité des fonctions de la notion d'intérêt public local. Leur différenciation conduit à considérer, à la faveur de l'étude de la jurisprudence, que la notion est efficiente dans les relations qu'entretiennent les collectivités territoriales avec leur propre environnement. Elle constitue ainsi un titre à agir dynamique, d'ailleurs systématisé en matière d'intervention économique locale. Si l'intérêt public local est largement convoqué par le juge administratif face aux décisions issues d'une habilitation légale identifiée, il ne conduit pas à créer ou contester le principe même de cette habilitation. Cette dernière limite fonctionnelle constitue la borne opérationnelle de la notion d'intérêt public local, qui ne permet pas, pour l'heure, d'agir sur la répartition légale des compétences entre personnes publiques. / Local public interest is a french administrative law notion which appears as a misleading evidence because of the standard case law related to the local authorities « general competence clause ». Its conceptual definition allows to highlight its legal foundation within the local authorities public-law legal personnality. The evolutions of the devolution law, especially in the areas of constitutionnal law, establish a positive framework for its existence. An objective and cautious approach confers to the notion an actual finalistic substance corresponding to the general nature of local authorities to ensure that local communities' needs are actually met. However, the operationnal aspect of this content does not mask the heterogeneity of the local public interest functions. According to a review of the case law, the distinguishing of its functions demonstrates the efficiency of the notion in the scope of the local government functions by constituing a dynamic legal capacity to act, systematised particuliarly in local initiatives in the economic sphere. If local public interest is widely used by administrative courts to supervise decisions deriving from a grant of legislative power, it can neither provide the basis to create, nor to dispute the principle of this legislative power. This ultimate functional limit remains the operational barrier to the local public interest which does not allow to act on the distribution of functions between public authorities so far.

In the last decades there has been a lot of interest in computational models and metaheuristics algorithms capable to solve combinatorial optimization problems. The recent trend is to define these algorithms taking inspiration by the observation of natural systems. In this thesis the Ant Colony System (ACS) is presented which has been inspired by the observation of real ant colonies. ACS is initially proposed to solve the symmetric and asymmetric travelling salesman problems where it is shown to be competitive with other metaheuristics. Although this is an interesting and promising result, it was immediately clear that ACS, as well as other metaheuristics, in many cases cannot compete with specialized local search methods. An interesting trend is therefore to couple metaheuristics with a local optimizer, giving birth to so-called hybrid methods. Along this line, the thesis investigates MACS-VRPTW (Multiple ACS for the Vehicle Routing Problem with Time Windows) and HAS-SOP: Hybrid Ant System for the Sequential Ordering Problem (SOP). In the second part the thesis introduces some modifications of the original ACS algorithm. These modifications are able to speed up the method and to make it more competitive in case of large problem instances. The resulting framework, called Enhanced Ant Colony System is tested for the SOP. Finally the thesis presents the application of ACS to solve real-life vehicle routing problems where additional constraints and stochastic information are included. / Doctorat en Sciences de l'ingénieur / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La survie des lymphomes non hodgkiniens (LNH) en population générale s'est améliorée durant la dernière décennie. Pourtant, des disparités persistent, suggérant le rôle de certains facteurs comme les facteurs socio-économiques et des inégalités dans l’accès ou la qualité des soins.Entre 2002 et 2008, 1798 LNH diffus à grandes cellules B et folliculaire ont été diagnostiqués dans 3 registres spécialisés en hématologie (Basse Normandie, Côte d’Or et Gironde). De fortes inégalités territoriales entre les 3 zones registres sont observées concernant le lieu de leur prise en charge, les délais d'initiation au traitement ou la survie, mais aucune association entre le score de défavorisation (EDI) et ces trois critères n'a été mise en évidence.La survie s'est améliorée durant la période d'étude. Cette tendance positive peut être expliquée par l’usage de l'immunothérapie en 1ère ligne. La zone géographique de diagnostic,la spécialité médicale (onco-hématologie vs autres) sont indépendamment associées à une meilleure survie à 5 ans quel que soit l’âge. Enfin, l'amélioration de la survie chez les patients âgés (75-84 ans en particulier) peut s'expliquer par un bilan initial plus complet (TEP scan entrainant un « upstaging ») suivi de traitements plus agressifs.Le temps de déplacement était associé au lieu de prise en charge et à la survie, avec un pronostic défavorable des patients résidant à plus de 15 minutes du centre de référence le plus proche.Malgré les avancées thérapeutiques, de nombreux facteurs non biologiques peuvent affecter le pronostic des patients atteints de LNH. L'expertise des équipes prenant en charge ces maladies semble primordiale pour obtenir une prise en charge optimale. / Due to the addition of innovative treatment, survival of non-Hodgkin lymphoma (NHL) increased during the last decade. Nevertheless, disparities persist, suggesting the role of certain factors as socio-economic factors and disparities in the access or the quality of healthcare.Between 2002 and 2008, 1798 Diffuse Large B-cell (DLBCL) and follicular lymphomas werediagnosed in 3 hematological malignancies specialized registries (Basse-Normandie, Côted'Or and Gironde). Important territorial disparities between the 3 registries areas were observed regarding the place of care, the delay of treatment initiation or the survival whatever the age while there was no association with the deprivation score (EDI).The survival improved during the study period. This positive trend could be explained by the use of immunotherapy as 1st line therapy. The geographical area where the patient was diagnosed, the medical specialization (onco-hematology vs others departments) are independently associated with a better 5-years survival whatever the age.Finally, the improvement of the survival in elderly (especially 75-84 years) could be explained by better work up (higher TEP scan use leading to "upstaging") and thus to use more aggressive therapies. Also, the travel time was associated with the place of care and the survival, with a poorer prognosis for patients living more than 15 min from the closest reference center. Despite therapeutic advances, various non biological factors can affect the prognosis ofpatients with lymphomas. The notion of lymphoma-specific expertise seems to be essential to achieve optimal DLBCL care management and reopen the debate of centralization of NHLpatients care in hematology/oncology departments.