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In the building automation domain, there are gaps among various tasks related to design engineering. As a result created system designs must be adapted to the given requirements on system functionality, which is related to increased costs and engineering effort than planned. For this reason standards are prepared to enable a coordination among these tasks by providing guidelines and unified artifacts for the design. Moreover, a huge variety of prefabricated devices offered from different manufacturers on the market for building automation that realize building automation functions by preprogrammed software components. Current methods for design creation do not consider this variety and design solution is limited to product lines of a few manufacturers and expertise of system integrators. Correspondingly, this results in design solutions of a limited quality. Thus, a great optimization potential of the quality of design solutions and coordination of tasks related to design engineering arises. For given design requirements, the existence of a high number of devices that realize required functions leads to a combinatorial explosion of design alternatives at different price and quality levels. Finding optimal design alternatives is a hard problem to which a new solution method is proposed based on heuristical approaches. By integrating problem specific knowledge into algorithms based on heuristics, a promisingly high optimization performance is achieved. Further, optimization algorithms are conceived to consider a set of flexibly defined quality criteria specified by users and achieve system design solutions of high quality. In order to realize this idea, optimization algorithms are proposed in this thesis based on goal-oriented operations that achieve a balanced convergence and exploration behavior for a search in the design space applied in different strategies. Further, a component model is proposed that enables a seamless integration of design engineering tasks according to the related standards and application of optimization algorithms.

In dieser Arbeit zu genetischen Analysen für die Vorbereitung eine markergestützten Selek-tion auf Trockenstresstoleranz bei der Winterackerbohne wurden 196 Winterackerbohnen-Inzuchtlinien und vier Sommerackerbohnen-Inzuchtlinien genotypisiert. Diese Inzuchtlinien wurden außerdem hinsichtlich der Physiologie-Merkmale Spad-Wert, Membranstabilitäts-index, Blattwassergehalt, Gesamtgehalt löslicher Zucker sowie Prolin- und Glycinbetainge-halt in je einer Kontroll- und einer Stressbehandlung phänotypisiert. Anhand eines Verifika-tionssatzes von 40 der 196 Winterackerbohnen-Inzuchtlinien wurden korrelative Verbin-dungen zwischen den physiologischen Merkmalen sowie feldbasierten und züchterisch relevanten Merkmalen wie bspw. Ertrag gesucht. Diese feldbasierten Merkmale wurden mit Hilfe von Rain-Out-Sheltern an den Standorten Göttingen und Groß Lüsewitz in den Jahren 2010/2011, 2012 und 2012/2013 erfasst. Ferner wurden die Möglichkeiten einer Simulation von Trockenstressreaktionen anhand dieses Verifikationssatzes durch Sikkationsversuche mit Kaliumjodidapplikation untersucht. Es konnten keine eindeutigen Beziehungen zwi-schen der Stressreaktion induziert durch Wassermangel und durch Kaliumjodidapplikation ermittelt werden. Außerdem wurden keine eindeutigen Beziehungen der physiologischen Merkmale zu den feldbasierten Trockenstressresultaten gefunden. Mittels einer Kartierungspopulation von 101 RIL wurde eine genetische Karte der Acker-bohne mit zwölf Kopplungsgruppen bestehend aus insgesamt 1451 Markern und einer Län-ge von 1633,2 cM erstellt. Fünf dieser Kopplungsgruppen konnten als Fragmente identifi-ziert werden. Die verbleibenden sieben Kopplungsgruppen wurden mit den verwendeten SNP-Markern mittelbar den sechs Chromosomen der Ackerbohne zugeordnet. Hierbei stel-len z. B. die erste und vierte Kopplungsgruppe gemeinsam eine Kopplungsgruppe dar. Die so kartierten Marker wurden hinsichtlich ihres Spaltungsverhältnisses innerhalb des A-Satzes – bestehend aus 189 der 196 phänotypisierten Winterackerbohnen-Inzuchtlinien – überprüft und für eine Assoziationsanalyse mit den Physiologiemerkmalen ausgewählt. Das Gametenphasenungleichgewicht zwischen 323 610 Markerpaaren wurde ihrer jeweiligen Distanz auf der genetischen Karte gegenübergestellt. Es konnte gezeigt werden, dass in der Entstehungsgeschichte des untersuchten Materials das Gametenphasenungleichgewicht durch Rekombination stark abgebaut wurde. In die Assoziationsanalyse flossen insgesamt 1322 Marker ein. Mittels dieser molekularen Marker konnten insgesamt sechs QTL für Physiologie-Merkmale identifiziert werden. Dabei entfiel je ein QTL auf die Merkmale absolute Differenz im Glycinbetaingehalt zwischen Stress- und Kontrollbehandlung und Glycinbetaingehalt in der Kontrollbehandlung. Vier QTL konnten für die absolute Differenz zwischen dem Prolingehalt in der Stress- und Kontroll-behandlung identifiziert werden. Die gefundenen QTL können anhand der vorliegenden feldbasierten Verifikationsdaten nicht als markergestützte Selektionsmöglichkeit auf Tro-ckenstresstoleranz empfohlen werden. Der nächste Schritt ist demzufolge, mittels feldba-sierter Prüfungen der Inzuchtlinien in realen, relevanten Trockenstresslagen über ausrei-chend viele Orte und Jahre die Bedeutung der physiologischen Merkmale weiter zu prüfen.

Transaldolase-Mangel (TALDO) ist ein extrem seltener, angeborener Stoffwechseldefekt, von dem weltweit nur 34 Fälle bekannt sind. Der Defekt geht auf den Verlust des Enzyms Transaldolase 1 aus dem nicht-oxidativen Pentosephosphat-Weg (nicht-oxPPW) zurück und äußert sich in einem weiten Spektrum klinischer Symptome. Die schwerwiegendsten Folgen sind Leber- und Nierenmangelfunktionen, die zum sehr frühen Tod führen können. Desweiteren leiden 15 % der Patienten an wiederkehrenden Infektionen. Neutrophile Granulozyten (Neutrophile) sind die häufigsten weißen Blutkörperchen im Menschen und essentiell für die angeborene Immunantwort gegen Infektionserreger. Ich habe hier funktionale Aspekte von TALDO-Neutrophilen untersucht. Der oxidative Pentosephosphat-Weg (oxPPW) stellt das Reduktionsäquivalent NADPH bereit, welches indirekt für die Entstehung von reactive oxygen species (ROS)-abhängigen Neutrophil Extracellular Traps (NETs) verantwortlich ist. Der Beitrag des nicht-oxPPW zur ROS-abhängigen NET-Bildung ist bislang nicht bekannt. In dieser Arbeit konnte ich für Neutrophile aus drei TALDO-Patienten eine jeweils komplett abwesende Entstehung ROS-abhängiger NETs und einen deutlich verringerten oxidativen Burst nach PMA-Stimulation zeigen. Um diese Beobachtungen in einem unabhängigen Modelsystem zu bestätigen, habe ich mit Hilfe des CRISPR-Cas9-Systems, ‚knock-out‘ Mutanten von Transaldolase 1 und dessen Partnerenzym Transketolase in der Neutrophil-ähnlichen Zelllinie PLB-985 hergestellt. Die dergestalt genetisch manipulierten Zellen waren nicht mehr zu PMA-induziertem Zelltod in der Lage. Dies ist somit der erste genetische Beweis für die Abhängigkeit des oxidativen Burst und der Bildung von NETs vom nicht-oxPPW. Diese Erkenntnis trägt zum einen zum mechanistischen Verständnis der NET-Entstehung bei und liefert zum anderen eine potentielle Erklärung für einige der bei TALDO beobachteten Symptome. Desweiteren wurden einige der metabolischen Erfordernisse für die Bildung von NETs mit Hilfe von Inhibitoren untersucht. Die erhaltenen Erkenntnisse zeigen, dass das initiale Maximum des oxidativen Bursts für NET-Bildung unerheblich ist und vielmehr die ROS-Generierung nach ca. 50 Minuten entscheidende Bedeutung für diese hat. / Transdaldolase 1-deficiency (TALDO) is a rare genetic disease with only 34 described cases globally. Transaldolase 1 is part of the non-oxidative pentose phosphate pathway (PPP) and its deficiency results in many clinical symptoms including kidney and liver failure, which can lead to early child-mortality. Some of these patients suffer from recurrent infections, for example in the respiratory tract. Neutrophils are the most abundant white blood cells and essential for the innate immune defence against bacterial and fungal pathogens. The PPP generates reduced NADPH that is crucial for the generation of superoxide by the NADPH oxidase NOX2. In turn, NOX2 is essential for neutrophil extracellular trap (NET) formation. NETs occur through the neutrophil-specific cell death netosis and consist of chromatin decorated with granular proteins. Here I report that neutrophils of three TALDO patients did not make NETs. Deletion of transaldolase 1, and its partner enzyme transketolase, in the neutrophil-like PLB-985 cell line reduced ROS generation and cell death. This confirms that transaldolase 1 is required for NET formation. We present, to the best of our knowledge, the first genetic evidence that the non-oxidative PPP is required for ROS generation and NET formation. Furthermore, some of the metabolic requirements for NET formation were assessed. The obtained data indicate that the initial peak of the oxidative burst is irrelevant for NET formation but the ROS generation after 50 minutes on the contrary has crucial significance.

Organoide aus adulten Mäusen sind vielversprechende Modelle für die Nierenforschung. Ihre Charakterisierung wurde jedoch nicht auf ein zufriedenstellendes Niveau gebracht. Hier habe ich ein langfristiges 3D-Maus-Organoid (Tubuloid)-Modell etabliert und charakterisiert, das die Erneuerung und die Reparatur sowie die Architektur und die Funktionalität der adulten tubulären Epithelien rekapituliert. In der Zukunft wird das Modell detaillierte Untersuchungen der Trajektorien selbsterneuernder Zellen sowohl zur teilweisen Wiederherstellung der Niere als auch zur malignen Transformation der Niere ermöglichen. Das klarzellige Nierenzellkarzinom (ccRCC) ist der häufigste und aggressivste Nierenkrebs. Die Inaktivierung des Tumorsuppressorgens Von Hippel-Lindau (VHL) ist der Haupttreiber des ccRCCs. Zuvor hatten wir die Hochregulation der Wnt- und Notch-Signalübertragung in den CXCR4+MET+CD44+-Krebsstammzellen (CSC) aus primären humanen ccRCC-Tumoren identifiziert. Das Blockieren von Wnt und Notch in von Patienten stammenden Xenotransplantaten, Organoiden und nicht-anhaftenden Sphären unter Verwendung von niedermolekularen Inhibitoren beeinträchtigte die Selbsterneuerung der CSC und das Tumorwachstum. Um CSC-gesteuertes humanes ccRCC in genetischen Mausmodellen nachzuahmen, begann ich mit der Erzeugung von zwei Doppelmausmutanten; β-Catenin-GOF; Notch-GOF und Vhl-LOF; β-Catenin-GOF. Sowohl die β-Catenin-GOF; Notch-GOF Mausmutante als auch die Vhl-LOF; β-Catenin-GOF Mausmutante entwickelten innerhalb einiger Monate schwere Krankheitssymptome. Überraschenderweise beobachtete ich weder Tumore oder Tumorvorläuferläsionen noch höhere Zellproliferationsraten in den mutierten Nieren. Weitere Analysen ergaben, dass die Mausmutanten Merkmale chronischer Nierenerkrankung (CKD) aufwiesen. / Adult mouse organoids are promising models for kidney research. However, their characterization has not been pushed forward to a satisfying level. Here, I have generated and characterized a long-term 3D mouse organoid (tubuloid) model, which recapitulates renewal and repair, and the architecture and functionality of the adult tubular epithelia. In the future, the model will allow detailed investigations of trajectories of self-renewing cells towards both the partial recreation and malignant transformation of the kidney. Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is the most common and aggressive kidney cancer. Inactivation of the Von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor gene is the major driver of ccRCC. Earlier, we identified the upregulation of Wnt and Notch signaling in CXCR4+MET+CD44+ cancer stem cells (CSCs) from primary human ccRCCs. Blocking Wnt and Notch in patient-derived xenografts, organoids and non-adherent spheres using small-molecule inhibitors impaired self-renewal of CSCs and tumor growth. To mimic CSC-governed human ccRCC in genetic mouse models, I started from the generation of two double mouse mutants; β-catenin-GOF; Notch-GOF and Vhl-LOF; β-catenin-GOF. Surprizingly, I observed neither tumors or tumor precursor lesions nor higher cell proliferation rates in the mutant kidneys. Further analyses revealed that the mutant mice displayed features of chronic kidney disease (CKD). Thus, β-catenin-GOF; Notch-GOF and Vhl-LOF; β-catenin-GOF mouse mutants did not develop kidney tumors under the given experimental conditions.

My thesis addresses a systematic approach to stochastic models in population genetics; in particular, the Wright-Fisher models affected only by the random genetic drift. I used various mathematical methods such as Probability, PDE, and Geometry to answer an important question: \"How do genetic change factors (random genetic drift, selection, mutation, migration, random environment, etc.) affect the behavior of gene frequencies or genotype frequencies in generations?”. In a Hardy-Weinberg model, the Mendelian population model of a very large number of individuals without genetic change factors, the answer is simple by the Hardy-Weinberg principle: gene frequencies remain unchanged from generation to generation, and genotype frequencies from the second generation onward remain also unchanged from generation to generation. With directional genetic change factors (selection, mutation, migration), we will have a deterministic dynamics of gene frequencies, which has been studied rather in detail. With non-directional genetic change factors (random genetic drift, random environment), we will have a stochastic dynamics of gene frequencies, which has been studied with much more interests. A combination of these factors has also been considered. We consider a monoecious diploid population of fixed size N with n + 1 possible alleles at a given locus A, and assume that the evolution of population was only affected by the random genetic drift. The question is that what the behavior of the distribution of relative frequencies of alleles in time and its stochastic quantities are. When N is large enough, we can approximate this discrete Markov chain to a continuous Markov with the same characteristics. In 1931, Kolmogorov first introduced a nice relation between a continuous Markov process and diffusion equations. These equations called the (backward/forward) Kolmogorov equations which have been first applied in population genetics in 1945 by Wright. Note that these equations are singular parabolic equations (diffusion coefficients vanish on boundary). To solve them, we use generalized hypergeometric functions. To know more about what will happen after the first exit time, or more general, the behavior of whole process, in joint work with J. Hofrichter, we define the global solution by moment conditions; calculate the component solutions by boundary flux method and combinatorics method. One interesting property is that some statistical quantities of interest are solutions of a singular elliptic second order linear equation with discontinuous (or incomplete) boundary values. A lot of papers, textbooks have used this property to find those quantities. However, the uniqueness of these problems has not been proved. Littler, in his PhD thesis in 1975, took up the uniqueness problem but his proof, in my view, is not rigorous. In joint work with J. Hofrichter, we showed two different ways to prove the uniqueness rigorously. The first way is the approximation method. The second way is the blow-up method which is conducted by J. Hofrichter. By applying the Information Geometry, which was first introduced by Amari in 1985, we see that the local state space is an Einstein space, and also a dually flat manifold with the Fisher metric; the differential operator of the Kolmogorov equation is the affine Laplacian which can be represented in various coordinates and on various spaces. Dynamics on the whole state space explains some biological phenomena.

In the building automation domain, there are gaps among various tasks related to design engineering. As a result created system designs must be adapted to the given requirements on system functionality, which is related to increased costs and engineering effort than planned. For this reason standards are prepared to enable a coordination among these tasks by providing guidelines and unified artifacts for the design. Moreover, a huge variety of prefabricated devices offered from different manufacturers on the market for building automation that realize building automation functions by preprogrammed software components. Current methods for design creation do not consider this variety and design solution is limited to product lines of a few manufacturers and expertise of system integrators. Correspondingly, this results in design solutions of a limited quality. Thus, a great optimization potential of the quality of design solutions and coordination of tasks related to design engineering arises. For given design requirements, the existence of a high number of devices that realize required functions leads to a combinatorial explosion of design alternatives at different price and quality levels. Finding optimal design alternatives is a hard problem to which a new solution method is proposed based on heuristical approaches. By integrating problem specific knowledge into algorithms based on heuristics, a promisingly high optimization performance is achieved. Further, optimization algorithms are conceived to consider a set of flexibly defined quality criteria specified by users and achieve system design solutions of high quality. In order to realize this idea, optimization algorithms are proposed in this thesis based on goal-oriented operations that achieve a balanced convergence and exploration behavior for a search in the design space applied in different strategies. Further, a component model is proposed that enables a seamless integration of design engineering tasks according to the related standards and application of optimization algorithms.:1 Introduction 17 1.1 Background . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 1.2 Motivation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 1.3 Goals and Use of the Thesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 1.4 Solution Concepts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 1.5 Organization of the Thesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 2 Design Creation for Building Automation Systems 25 2.1 Background . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 2.2 Engineering of Building Automation Systems . . . . . . . . . . . 29 2.3 Network Protocols of Building Automation Systems . . . . . . . 33 2.4 Existing Solutions for Design Creation . . . . . . . . . . . . . . . 34 2.5 The Device Interoperability Problem . . . . . . . . . . . . . . . . 37 2.6 Guidelines for Planning of Room Automation Systems . . . . . . 38 2.7 Quality Requirements on BAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 2.8 Quality Requirements on Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 2.8.1 Quality Requirements Related to Project Planning . . . . 42 2.8.2 Quality Requirements Related to Project Implementation 43 2.9 Quality Requirements on Methods . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 2.10 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 3 The Design Creation Task 47 3.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 3.2 System Design Composition Model . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 3.2.1 Abstract and Detailed Design Model . . . . . . . . . . . . 49 3.2.2 Mapping Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 3.3 Formulation of the Problem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 3.3.1 Problem properties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 3.3.2 Requirements on Algorithms . . . . . . . . . . . . . . . . 56 3.4 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 4 Solution Methods for Design Generation and Optimization 59 4.1 Combinatorial Optimization . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 4.2 Metaheuristics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 4.3 Examples for Metaheuristics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 4.3.1 Simulated Annealing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 4.3.2 Tabu Search . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 4.3.3 Ant Colony Optimization . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 4.3.4 Evolutionary Computation . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 4.4 Choice of the Solver Algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 4.5 Specialized Methods for Diversity Preservation . . . . . . . . . . 70 4.6 Approaches for Real World Problems . . . . . . . . . . . . . . . . 71 4.6.1 Component-Based Mapping Problems . . . . . . . . . . . 71 4.6.2 Network Design Problems . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 4.6.3 Comparison of Solution Methods . . . . . . . . . . . . . . 74 4.7 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 5 Automated Creation of Optimized Designs 79 5.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 5.2 Design Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 5.3 Component Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 5.3.1 Presumptions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 5.3.2 Integration of Component Model . . . . . . . . . . . . . . 87 5.4 Design Generation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 5.4.1 Component Search . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 5.4.2 Generation Approaches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 5.5 Design Improvement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 5.5.1 Problems and Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 5.5.2 Variations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 5.5.3 Application Strategies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 5.6 Realization of the Approach . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 5.6.1 Objective Functions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 5.6.2 Individual Representation . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 5.7 Automated Design Creation For A Building . . . . . . . . . . . . 124 5.7.1 Room Spanning Control . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124 5.7.2 Flexible Rooms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 5.7.3 Technology Spanning Designs . . . . . . . . . . . . . . . . 129 5.7.4 Preferences for Mapping of Function Blocks to Devices . . 132 5.8 Further Uses and Applicability of the Approach . . . . . . . . . . 133 5.9 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134 6 Validation and Performance Analysis 137 6.1 Validation Method . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 6.2 Performance Metrics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 6.3 Example Abstract Designs and Performance Tests . . . . . . . . 139 6.3.1 Criteria for Choosing Example Abstract Designs . . . . . 139 6.3.2 Example Abstract Designs . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140 6.3.3 Performance Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142 6.3.4 Population Size P - Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . 151 6.3.5 Cross-Over Probability pC - Analysis . . . . . . . . . . . 157 6.3.6 Mutation Probability pM - Analysis . . . . . . . . . . . . 162 6.3.7 Discussion for Optimization Results and Example Designs 168 6.3.8 Resource Consumption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 6.3.9 Parallelism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172 6.4 Optimization Framework . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172 6.5 Framework Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174 6.5.1 Components and Interfaces . . . . . . . . . . . . . . . . . 174 6.5.2 Workflow Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 6.5.3 Optimization Control By Graphical User Interface . . . . 180 6.6 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 7 Conclusions 185 A Appendix of Designs 189 Bibliography 201 Index 211

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