Background: Clonal competition in cancer describes the process in which the progeny of a cell clone supersedes or succumbs to other competing clones due to differences in their functional characteristics, mostly based on subsequently acquired mutations. Even though the patterns of those mutations are well explored in many tumors, the dynamical process of clonal selection is underexposed. Methods: We studied the dynamics of clonal competition in a BcrAbl-induced leukemia using a γ-retroviral vector library encoding the oncogene in conjunction with genetic barcodes. To this end, we studied the growth dynamics of transduced cells on the clonal level both in vitro and in vivo in transplanted mice. Results: While we detected moderate changes in clonal abundancies in vitro, we observed monoclonal leukemias in 6/30 mice after transplantation, which intriguingly were caused by only two different BcrAbl clones. To analyze the success of these clones, we applied a mathematical model of hematopoietic tissue maintenance, which indicated that a differential engraftment capacity of these two dominant clones provides a possible explanation of our observations. These findings were further supported by additional transplantation experiments and increased BcrAbl transcript levels in both clones. Conclusion: Our findings show that clonal competition is not an absolute process based on mutations, but highly dependent on selection mechanisms in a given environmental context.

Perturbation experiments for example using RNA interference (RNAi) offer an attractive way to elucidate gene function in a high throughput fashion. The placement of hit genes in their functional context and the inference of underlying networks from such data, however, are challenging tasks. One of the problems in network inference is the exponential number of possible network topologies for a given number of genes. Here, we introduce a novel mathematical approach to address this question. We formulate network inference as a linear optimization problem, which can be solved efficiently even for large-scale systems. We use simulated data to evaluate our approach, and show improved performance in particular on larger networks over state-of-the art methods. We achieve increased sensitivity and specificity, as well as a significant reduction in computing time. Furthermore, we show superior performance on noisy data. We then apply our approach to study the intracellular signaling of human primary nave CD4+ T-cells, as well as ErbB signaling in trastuzumab resistant breast cancer cells. In both cases, our approach recovers known interactions and points to additional relevant processes. In ErbB signaling, our results predict an important role of negative and positive feedback in controlling the cell cycle progression.

The work deals with two problems of mass rapid transit system operation: The development of flexible timetables and the realisation of flexible timetables. In both cases, genetic algorithms are used. In the process of (flexible) timetabling in suburban railways, a transport offer perfectly adapted to demand is searched for (temporal and spatial adaptation of demand as well as adaptation of capacity of the trains). After determination of the number of train runs per line and hour and their capacity, optimal departure times have to be found (with a precision of a minute down to 10 s), which fulfil criterias of the passengers (short waiting times) as well as of the operator (small number of vehicles needed). Two different codings for use with genetic algorithms have therefore been developed. They are tested on several case studies of the Dresden suburban railway network, assuming different degrees of flexibilisation. In the process of realising a flexible timetable, transitions between train headways as well as running time and dwell time reserves (margins in the order of a few seconds) are slightly modified in order to coordinate braking and accelerating trains and thereby reduce energy costs of a system of trains. Genetic algorithms can be applied for this problem as well, the proposed methods are tested on several case studies (S-Bahn Berlin, Metro Lille). / Die Arbeit behandelt zwei Probleme der Betriebsplanung von Stadtschnellbahnen: Die Erstellung flexibler Fahrpläne und die Umsetzung flexibler Fahrpläne. In beiden Fällen werden zur Lösung Genetische Algorithmen verwendet. Bei der Ermittlung flexibler Fahrpläne von S-Bahnen wird ein bestmöglich an die Verkehrsnachfrage angepasstes Verkehrsangebot gesucht (zeitlich, räumlich und bezüglich der Kapazität der einzelnen Züge angepasst). Nach stundenfeiner Festlegung der Fahrtenhäufigkeiten und Kapazitäten der einzelnen, sich überlagernden Linien werden deren Abfahrtszeiten gesucht (mit einer Genauigkeit von Minuten bis etwa 10 s), so dass sowohl die Wünsche der Fahrgäste nach gleichmäßigen Zugfolgezeiten als auch Betreiberwünsche (geringe Fahrzeuganzahl) erfüllt werden. Hierzu werden zwei verschiedene Kodierungen für die Verwendung mit Genetischen Algorithmen vorgestellt und das geschaffene Verfahren an verschiedenen Flexibilisierungsszenarien für die S-Bahn Dresden erprobt. Bei der Umsetzung flexibler Fahrpläne, die sich im Bereich weniger Sekunden abspielt, werden Übergänge zwischen Zugfolgezeiten, Fahr- und Haltezeitreserven geringfügig modifiziert, so dass durch bestmögliche Koordination von Anfahr- und Bremsvorgängen eines Systems von Zügen die Energiekosten minimal werden. Methodisch werden wiederum Genetische Algorithmen verwendet, die Erprobung des Verfahrens erfolgt anhand von Linien der S-Bahn Berlin und der Metro in Lille.

Simulation based optimisation or simulation optimisation is an important field in stochastic optimisation. The present report introduces into that problem area. We distinguish between the non-recursive and recursive approaches of simulation optimisation. For the non-recursive approach we consider three methods, the retrospective, SPO-, and the RS-methods. With the help of a simple inventory problem we discuss the advantages and disadvantages of these methods. As a recursive method we consider in the second part of our report the coupling of simulation with Genetic Algorithms. As an application example we take a complex multi-location inventory model with lateral transshipments. From our experiences with such optimisation problems we finally formulate some principles, which may be relevant in simulation optimisation.

Background: Bernard-Soulier syndrome (BSS) is a severe congenital bleeding disorder characterized by thrombocytopenia, thrombocytopathy and decreased platelet adhesion. BSS results from genetic alterations of the glycoprotein (GP) Ib/IX/V complex. Methods: We report on a patient demonstrating typical BSS phenotype (thrombocytopenia with giant platelets, bleeding symptoms). However, BSS was not diagnosed until he reached the age of 39 years. Results: Flow cytometry of the patient’s platelets revealed absence of GPIb/IX/V receptor surface expression. In addition, immunofluorescence analysis of patient’s platelets demonstrated very faint staining of GPIX. A novel homozygous deletion comprising 11 nucleotides starting at position 1644 of the GPIX gene was identified using molecular genetic analysis. Conclusions: The novel 11-nucleotide deletion (g.1644_1654del11) was identified as causing the bleeding disorder in the BSS patient. This homozygous deletion includes the last 4 nucleotides of the Kozak sequence as well as the start codon and the following 4 nucleotides of the coding sequence. The Kozak sequence is a region indispensable for the initiation of the protein translation process, thus preventing synthesis of functional GPIX protein in the case of deletion. / Hintergrund: Das Bernard-Soulier-Syndrom (BSS) ist eine angeborene Blutungsstörung, die mit Thrombozytopenie, Thrombozytopathie und verminderter Thrombozytenadhäsion assoziiert ist. BSS wird durch genetische Veränderungen des Glykoprotein(GP)-Ib/IX/V-Komplexes verursacht. Methoden: Wir berichten über einen Patienten mit typischem BSS-Phänotyp (Thrombozytopenie mit Riesenthrombozyten, Blutungssymptome). Dennoch wurde die Diagnose BSS erst im Alter von 39 Jahren gestellt. Ergebnisse: Die Durchflusszytometrie der Thrombozyten des Patienten ergab eine fehlende Oberflächenexpression des GPIb/IX/V-Rezeptors. Zusätzlich zeigten Immunfluoreszenz-Analysen der Thrombozyten eine nur sehr schwache Anfärbung von GPIX. In der molekulargenetischen Analyse wurde eine noch nicht bekannte homozygote Deletion von 11 Nukleotiden (beginnend an Position 1644 im GPIX-Gen) identifiziert. Schlussfolgerungen: Diese neue Deletion von 11 Nukleotiden (g.1644_1654del11) wurde als Ursache für die vermehrte Blutungsneigung bei dem BSS-Patienten identifiziert. Von der homozygoten Deletion betroffen sind die letzten 4 Nukleotide der Kozak-Sequenz sowie das Startkodon und weitere 4 Nukleotide des kodierenden Bereichs. Die Kozak-Sequenz ist unerlässlich für die Initiation der Translation in der Proteinbiosynthese, so dass die bei dem Patienten nachgewiesene Deletion die Synthese des funktionellen GPIX-Proteins verhindert. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Im bisherigen Auslegungsprozess wird ein Bahnsystem in der Regel in Teilsysteme zerlegt, die nacheinander und für sich betrachtet entworfen werden. Das Verhalten des Gesamtsystems im geplanten täglichen Betrieb wird nur für wenige Varianten mittels Simulation überprüft. In dieser Arbeit wird der Ansatz vorgestellt, ein elektrisches Bahnsystem als Optimierungsaufgabe zu modellieren und diese mit einem geeigneten mathematischen Suchverfahren zu lösen, um Wechselwirkungen im Gesamtsystem bereits während der Dimensionierung berücksichtigen zu können. Zu diesem Zweck wird ein mehrkriterieller genetischer Algorithmus mit Zugfahrtsimulation und Netzberechnung gekoppelt, um ein für elektrische Bahnen entwickeltes Optimierungsmodell zu lösen. Am Beispiel einer realen Metrostrecke wird das Verfahren auf seine Eignung getestet und die erzielten Ergebnisse bewertet. / In the previous design process the electric railway system was subdivided into subsystems that are conceived one after the other and independent of each other. The performance of the complete railway system under realistic operation conditions can only be verified for some very few variants using simulation tools. The paper presents an approach to formulate an electric railway system as a self-contained optimization problem solved by means of a mathematical optimization method in order to consider interactions within the system in the early stage of the design process. Therefore a multi-objective genetic algorithm is coupled with both train simulation and electrical network calculation solving an optimization model specially designed for electrical railway systems. The proposed method is tested on an actual metro system. The results of this case study are presented and evaluated.

Background: Genome-wide association studies (GWAs) have identified almost one hundred genetic loci associated with variances in human blood lipid phenotypes including very low-density lipoprotein cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, total cholesterol and triglycerides. Nevertheless the revealed loci only explain a small fraction of heritability and therefore a subtile phenotype of cholesterol homoestasis was examined in our study for the very first time. Methods and Results: Using a multi-stage approach of a GWA, firstly, a genome-wide analysis (Affymetrix 500K GeneChip) for serum lanosterol and serum total cholesterol using LC-MS/MS was conducted in 1495 participants of the KORA-S3/F3 cohort with subsequent replication in two additional independent samples of the the KORA-S3/F3 cohort (n = 1157) and CARLA cohort (n = 1760). Two genetic variants, SNP rs7703051 and rs17562686, in the HMGCR locus were significantly associated with serum lanosterol and showed similar effects of elevated serum lanosterol for each minor allele (combined n = 4412: p = 1,4 x 10-10, +7,1% and p = 4,3 x 10-6, +7,8%). Furthermore, rs7703051 showed a nominal statistical significance to serum cholesterol (p = 0,04). A combined analysis of both SNPs demonstrated that observed associations of rs17562686 can be partly explained by LD with rs7703051 being the primary polymorphism in that study. Nevertheless, rs17562686 shows consistent independent effects on serum lanosterol, thus being associated to a lipid phenotype for the very first time. The following SNP-fine mapping of the HMGCR locus was carried out in the CARLA cohort with subsequent validation in the LE-Heart cohort (n = 1895). The recently published SNP rs3846662 being in tight LD with rs7703051 could be associated with variances of serum lanosterol in both cohorts and functional in vivo studies of gen expression using qRT-PCR assays demonstrated a highly significant association of higher expression of alternatively spliced HMGCR mRNA lacking exon 13 with homozygosity for the rs3846662 major allele in 51 human liver samples (p < 0,01) and 958 human PBMCs (p = 2,1 x 10-7). The overall HMGCR gen expression was not affected. Further investigation of in vivo HMG-CoA reductase enzyme activity in both human samples (n = 48 and n = 55) using anionic exchange column chromatography and scintillation counting of [3-14C]-HMG-CoA and [5-3H]-mevalonolacton did not show any significant results. In addition there was not any association in the LE-Heart cohort between these SNPs and the development of CAD. Finally, rs7703051 could be replicated for already published total cholesterol (combined n = 4412) and rs3846662 for LDL-cholesterol (LE-Heart n = 1895). Since fine mapping in CARLA showed several SNPs throughout the HMGCR locus being in LD with rs17562686 we performed a DNA sequencing of the extended 5´-HMGCR promotor region in six human liver samples. A unknown SNP was discovered in the promotor but could not be associated with any of the examined phenotypes mentioned above. The minor allele of SNP rs5909 situated next to the stop codon and being in high LD with rs17562686 was associated with elevated serum lanosterol and slightly reduced HMGCR gen expression, but further studies including the above mentioned as well as measurement of 3’-UTR transcript lengths using qRT-PCR assays did not produce significant results. Conclusion: The phenotype serum lanosterol could be associated with genetic polymorphisms (e.g. rs7703051) in the HMGCR locus. Therefore already published associations of HMGCR with total cholesterol and LDL-cholesterol can be explained by variances of cholesterol homeostasis. The SNP rs17562686 could be associated with a phenotype of human blood lipids for the very first time. Subsequent gen expression analyses demonstrated a highly significant association of rs3846662 with variant patterns of HMGCR alternative splicing. A significant effect of alternatively spliced protein on enzyme activity and a association of these SNPs with CAD could not be shown.

Elektronische und elektrische Systeme stellen seit einigen Jahren einen zunehmenden Anteil an den Gesamtproduktionskosten von Personenkraftfahrzeugen. Laut Prognosen wird sich diese Entwicklung zwar abschwächen, jedoch wird der Wertschöpfungsanteil der Elektronik am Fahrzeug weiter zunehmen. Die hier vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit leistungselektronischen Subsystemen in PKW, die aufgrund der benötigten Chipfläche der Halbleiter kostenintensiv sind. Ziel der Arbeit ist es, Strukturen zu entwickeln und zu untersuchen, die es ermöglichen, mehrere Verbraucher in einer solchen Struktur zu betreiben und dadurch Leistungshalbleiter einzusparen. In einer Analyse werden die derzeitige Struktur der Verbraucher im Fahrzeug, die dazugehö-rige Elektronik und die zeitlichen Abhängigkeiten der Verbraucher untereinander dargestellt. Die Analyse kommt zu dem Schluss, dass die Verbraucher im Fahrzeug auf den jeweiligen Einsatzzweck hin optimiert sind. Dadurch sind sie kostengünstig und einfach aufgebaut. Ge-meinsamkeiten, die für eine Vereinheitlichung der Leistungselektronik genutzt werden kön-nen, können unter Beachtung der betrachteten Systeme gefunden werden. Daraus werden Anforderungen an alternative leistungselektronische Strukturen formuliert. In der Arbeit werden zwei leistungselektronische Schaltungen untersucht, die den Forderun-gen nach einer Einsparung von Leistungshalbleitern gerecht werden. Bei der matrixförmigen Vernetzungsschaltung sind die Versorgungsleitungen in Zeilen und Spalten angeordnet, zwi-schen denen die Verbraucher angeschlossen sind. Bei der linearen Vernetzungsschaltung be-nutzen alle an einer Struktur angeschlossenen Verbraucher teilweise eine gemeinsame und eine individuelle Leistungselektronik. Dabei wird ein geringerer Vernetzungsgrad erreicht. Bei der matrixförmigen Vernetzungsschaltung wird ein hoher Vernetzungsgrad erzielt. Hier-bei kann eine Vielzahl von Verbrauchern mit vergleichsweise wenig Leistungselektronik be-trieben werden. Der hohe Vernetzungsgrad hat Bedingungen an die Anordnung der in der Struktur befindlichen Verbraucher zur Folge, die es nur bei kleinen Strukturen ermöglichen ohne Hilfsmittel eine optimale Struktur zu entwerfen. Für größere Strukturen werden Me-thoden benötigt, um die Anordnung der Verbraucher so zu gestalten, dass die Bedingungen an den gleichzeitigen Betrieb in der Applikation erfüllt werden können. Diese Aufgabe entspricht dem mathematischen Problemkreis der kombinatorischen Optimierung. Als Lösungsmethoden werden die Ganzzahlige Lineare Programmierung, die in jedem Fall ein exaktes Ergebnis er-reicht, und Genetische Algorithmen verwendet, die auch bei sehr großen Strukturen ein opti-miertes Ergebnis erzielen können. Die Genetischen Algorithmen werden in dieser Arbeit auf das Problem und dessen Darstellung angepasst, und die Ergebnisse der Optimierung mit de-nen der exakten Verfahren verglichen. Ergebnisse zeigen, dass die auf die Problemstellung angepassten Genetischen Algorithmen mit hoher Sicherheit das globale Optimum finden. Es werden matrixförmige und lineare Strukturen für eine Sitzsteuerung und eine Klappen-verstellung einer Klimaanlage entworfen, mit den beschriebenen Methoden optimiert und nachfolgend bewertet. In der Bewertung wird gezeigt, dass die entworfenen alternativen Strukturen den konventionellen teilweise überlegen sind und je nach elektronischem System zu einer deutlichen Kosteneinsparung führen können. In den untersuchten Systemen hat sich die lineare Struktur als besonders vorteilhaft herausgestellt.

In meiner Dissertation untersuche ich das Paarungs- und Fortpflanzungsverhalten des Europäischen Grasfrosches (Rana temporaria) in einem evolutionären Kontext. Mein Ziel ist es zu verstehen, welche Mechanismen zur Bildung von Paaren führen, ob die Partnerwahl die Paarungsmuster erklärt, die wir beobachten können, und ob es evolutive Vorteile gibt, die sich aus der Paarung mit einem bestimmten Partner ergeben. Die Suche nach und die Konkurrenz um Paarungspartner führt zur Entwicklung verschiedener Paarungssysteme, Strategien und Taktiken, um den Reproduktionserfolg während der gesamten Lebensdauer zu erhöhen. Das Paarungsverhalten wird durch natürliche und sexuelle Selektion beeinflusst, wobei beide in unterschiedliche Richtungen wirken können. Für die meisten Individuen ist das Überleben unerlässlich, um sich so oft wie möglich zu reproduzieren, und dadurch die reproduktive Gesamtfitness zu erhöhen. Andererseits könnte ein auffälliges Verhalten bei der Fortpflanzung das Prädationsrisiko erhöhen. Der Akt der Paarung selbst kann bereits mit Risiken verbunden sein, welche sich auf die Überlebensraten auswirken können. Durch sexuelle Selektion könnten bestimmte sekundäre Geschlechtsmerkmale begünstigt werden, entweder aufgrund von Vorteilen im Wettbewerb innerhalb eines Geschlechts (intrasexuell), oder aufgrund spezifischer Präferenzen zwischen den Geschlechtern (intersexuelle Selektion). Damit sich die Partnerwahl entwickeln kann, muss der gewählte Paarungspartner Vorteile aufweisen, von denen der wählende Partner profitiert, denn die Wahl ist mit energetischen Kosten und zeitlichem Aufwand verbunden. Als Frühlaicher muss der Europäische Grasfrosch mit einem eingeschränktem Paarungszeitraum umgehen. Die Männchen konkurrieren um den Zugang zu Weibchen und es wird angenommen, dass sich Weibchen während der Paarung und Reproduktion passiv verhalten, da der hohe "Männchen-Überschuss" keine Wahl zulassen würde. Aus evolutionärer Sicht sollten Weibchen jedoch das wählerische Geschlecht sein und entscheiden mit wem sie sich paaren, da sie mehr Energie in die Eierproduktion investieren. / In my thesis, I examine the mating and reproductive behaviour of the European Common Frog (Rana temporaria) in an evolutionary context. I aim to understand which mechanisms lead to the formation of pairs, if mate choice shapes the patterns of mating that we can observe and if there are benefits derived from pairing with a specific mate. The search and competition for mating partners lead to the evolution of various mating systems, strategies and tactics to increase lifetime reproductive success. The mating behaviour is influenced by natural and sexual selection, whereby both could act in different directions. For most individuals, survival is essential in order to reproduce as often as possible to increase lifetime reproductive fitness. On the other hand, reproduction could increase predation risk due to conspicuous behaviour and risks associated with mating itself. Sexual selection could favour specific secondary sexual traits, either due to advantages in intrasexual competition, or by specific preferences of the choosy sex (intersexual selection). For mate choice to evolve, there need to be benefits associated with the chosen mating partner, because choosiness involves costs in terms of energy and time constraints during mating. As an explosive breeder, the European Common Frog has to deal with time constraints during the short breeding season. The males are competing for the access to females and it is assumed that females are passive during breeding due to a high male-biased operational sex ratio. However, from an evolutionary perspective females should be the choosy sex and should decide with whom to mate, as they invest more energy into the production of eggs.

Durch Immunregulation und -modulation sorgt das Immunsystem dafür, daß von außen in den Organismus gelangende Agentien nicht zu dauerhaften Schäden führen. Wesentliche Funktionen des Immunsystems stützen sich dabei auf die zelluläre Immunität. Gerät dieses komplizierte Regelwerk aus dem Gleichgewicht, können schwere Erkrankungen autoimmuner oder atopischer Genese resultieren. Der erste Teil der Arbeit befaßt sich mit zwei Aspekten der zellulären Immunantwort. Allergische Immunantworten sind durch die Typ 2 T Zellantwort charakterisiert. Für die Induktion einer Typ 2 Antwort wird Interleukin-4 benötigt, dessen Herkunft nicht geklärt ist. NK1.1 positive T Zellen als Quelle des initialen IL-4 konnten durch in vivo und in vitro Messung von allergie-spezifischen Parametern ausgeschlossen werden. Der MHC-Komplex präsentiert T Zellen Antigene in Form von Peptiden. Pathologische T Zellantworten können durch fortwährende Antigenpräsentation unterhalten werden. Durch Untersuchungen zur molekularen Charakteristik der MHC - Peptid Interaktion ließen sich Bindungsmotive so verfeinern, daß Peptide mit sehr starker Bindung an den MHC ohne gleichzeitige Erkennungssequenz für den T Zellrezeptor entwickelt werden konnten. Peptide dieser Art könnten zur Blockierung einer pathologischen T Zellantwort genutzt werden. Für viele immunologische Erkrankungen ist die Beteiligung genetischer Faktoren beschrieben worden. Der zweite Teil der Arbeit befaßt sich mit der Bedeutung genetischer Disposition bei Allergien im Mausmodell. Homozygote Inzuchtstämme konnten als High- und Low-Responder für den Phänotyp "allergische Soforttypreaktion der Haut" gegenüber Birkenpollenextrakt definiert werden. Die Phänotypisierung der F1 Generation wies auf dominante Vererbung hin, die informative Rückkreuzung auf die Beteiligung von mindestens zwei Genen für die Ausprägung des Merkmals. Wie die Analyse MHC congener Mäuse zeigte, entspricht einer dieser Loci dem MHC Komplex. Durch eine genomweite Kartierung mit Mikrosatelliten wurde als weiterer Kandidat der IL-5 Rezeptor identifiziert. Die detaillierte Analyse des Gens in High-und Low-Respondern weist auf eine Anzahl funktionell bedeutsamer Polymorphismen hin. Dabei imponiert das Low-Responder Allel als Suszeptibilitätsallel. Die Unterschiede haben Auswirkung auf Transkription/Translation und Spleißvorgänge, die zu quantitativer Differenz der Genprodukte führt. Die Daten weisen damit auf einen regulatorischen Mechanismus hin, da die Proteinstruktur des Rezeptors bei High- und Low-Respondern identisch ist. / Immune deviations can lead to serious autoimmune or atopic disorders. Two possible candidates for such pathological immune responses have been investigated: (i) the MHC class I allele HLA-B27, which is strongly linked to ankylosing spondylitis and reactive arthritis. Its presentation of potentially pathogenic peptides and therapeutical modifications of peptidic ligands have been studied. (ii) Interleukin-4 (IL-4), which is the key player in the induction and maintenance of allergic immune responses. A subpopulation of natural killer (NK1.1) cells have been discussed as a source of initial IL-4. Through experiments with NK1.1 deficient mice we could demonstrate, that such immune resonses are not dependent on the presence of NK1.1 cells. Both, autoimmunity and atopy belong to the large group of multifactorial diseases, i. e. genetic and environmental factors influence the expression of the various phenotypes. To dissect the genetics of allergic diseases systematically, a mouse model of immmediate cutaneous hypersensitivity (ICHS) upon birch pollen sensitization has been etablished. Phenotyping of the F1 progeny of high- and low-responder mice revealed ICHS as a dominant trait with incomplete penetrance. Mice from a backcross to the low-responder strain did split into the three classes of high-, intermediate and low-response. Genotyping of these mice revealed a strong candidate gene on chromosome 6: the interleukin-5 receptor (IL-5R). Analysis of the IL-5R gene resulted in the detection of genetic variance of the high- and low-responder allele in non-coding regions with functional relevance. Additional regulatory variance is implicated through differential alternative splicing of the three receptor isoforms. A second gene cluster contributes to the expression of the allergic phenotype: MHC class II alleles, as has been demonstrated for other immunologic disorders in mice and humans.