Im bisherigen Auslegungsprozess wird ein Bahnsystem in der Regel in Teilsysteme zerlegt, die nacheinander und für sich betrachtet entworfen werden. Das Verhalten des Gesamtsystems im geplanten täglichen Betrieb wird nur für wenige Varianten mittels Simulation überprüft. In dieser Arbeit wird der Ansatz vorgestellt, ein elektrisches Bahnsystem als Optimierungsaufgabe zu modellieren und diese mit einem geeigneten mathematischen Suchverfahren zu lösen, um Wechselwirkungen im Gesamtsystem bereits während der Dimensionierung berücksichtigen zu können. Zu diesem Zweck wird ein mehrkriterieller genetischer Algorithmus mit Zugfahrtsimulation und Netzberechnung gekoppelt, um ein für elektrische Bahnen entwickeltes Optimierungsmodell zu lösen. Am Beispiel einer realen Metrostrecke wird das Verfahren auf seine Eignung getestet und die erzielten Ergebnisse bewertet. / In the previous design process the electric railway system was subdivided into subsystems that are conceived one after the other and independent of each other. The performance of the complete railway system under realistic operation conditions can only be verified for some very few variants using simulation tools. The paper presents an approach to formulate an electric railway system as a self-contained optimization problem solved by means of a mathematical optimization method in order to consider interactions within the system in the early stage of the design process. Therefore a multi-objective genetic algorithm is coupled with both train simulation and electrical network calculation solving an optimization model specially designed for electrical railway systems. The proposed method is tested on an actual metro system. The results of this case study are presented and evaluated.

Background: Genome-wide association studies (GWAs) have identified almost one hundred genetic loci associated with variances in human blood lipid phenotypes including very low-density lipoprotein cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, total cholesterol and triglycerides. Nevertheless the revealed loci only explain a small fraction of heritability and therefore a subtile phenotype of cholesterol homoestasis was examined in our study for the very first time. Methods and Results: Using a multi-stage approach of a GWA, firstly, a genome-wide analysis (Affymetrix 500K GeneChip) for serum lanosterol and serum total cholesterol using LC-MS/MS was conducted in 1495 participants of the KORA-S3/F3 cohort with subsequent replication in two additional independent samples of the the KORA-S3/F3 cohort (n = 1157) and CARLA cohort (n = 1760). Two genetic variants, SNP rs7703051 and rs17562686, in the HMGCR locus were significantly associated with serum lanosterol and showed similar effects of elevated serum lanosterol for each minor allele (combined n = 4412: p = 1,4 x 10-10, +7,1% and p = 4,3 x 10-6, +7,8%). Furthermore, rs7703051 showed a nominal statistical significance to serum cholesterol (p = 0,04). A combined analysis of both SNPs demonstrated that observed associations of rs17562686 can be partly explained by LD with rs7703051 being the primary polymorphism in that study. Nevertheless, rs17562686 shows consistent independent effects on serum lanosterol, thus being associated to a lipid phenotype for the very first time. The following SNP-fine mapping of the HMGCR locus was carried out in the CARLA cohort with subsequent validation in the LE-Heart cohort (n = 1895). The recently published SNP rs3846662 being in tight LD with rs7703051 could be associated with variances of serum lanosterol in both cohorts and functional in vivo studies of gen expression using qRT-PCR assays demonstrated a highly significant association of higher expression of alternatively spliced HMGCR mRNA lacking exon 13 with homozygosity for the rs3846662 major allele in 51 human liver samples (p < 0,01) and 958 human PBMCs (p = 2,1 x 10-7). The overall HMGCR gen expression was not affected. Further investigation of in vivo HMG-CoA reductase enzyme activity in both human samples (n = 48 and n = 55) using anionic exchange column chromatography and scintillation counting of [3-14C]-HMG-CoA and [5-3H]-mevalonolacton did not show any significant results. In addition there was not any association in the LE-Heart cohort between these SNPs and the development of CAD. Finally, rs7703051 could be replicated for already published total cholesterol (combined n = 4412) and rs3846662 for LDL-cholesterol (LE-Heart n = 1895). Since fine mapping in CARLA showed several SNPs throughout the HMGCR locus being in LD with rs17562686 we performed a DNA sequencing of the extended 5´-HMGCR promotor region in six human liver samples. A unknown SNP was discovered in the promotor but could not be associated with any of the examined phenotypes mentioned above. The minor allele of SNP rs5909 situated next to the stop codon and being in high LD with rs17562686 was associated with elevated serum lanosterol and slightly reduced HMGCR gen expression, but further studies including the above mentioned as well as measurement of 3’-UTR transcript lengths using qRT-PCR assays did not produce significant results. Conclusion: The phenotype serum lanosterol could be associated with genetic polymorphisms (e.g. rs7703051) in the HMGCR locus. Therefore already published associations of HMGCR with total cholesterol and LDL-cholesterol can be explained by variances of cholesterol homeostasis. The SNP rs17562686 could be associated with a phenotype of human blood lipids for the very first time. Subsequent gen expression analyses demonstrated a highly significant association of rs3846662 with variant patterns of HMGCR alternative splicing. A significant effect of alternatively spliced protein on enzyme activity and a association of these SNPs with CAD could not be shown.

Elektronische und elektrische Systeme stellen seit einigen Jahren einen zunehmenden Anteil an den Gesamtproduktionskosten von Personenkraftfahrzeugen. Laut Prognosen wird sich diese Entwicklung zwar abschwächen, jedoch wird der Wertschöpfungsanteil der Elektronik am Fahrzeug weiter zunehmen. Die hier vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit leistungselektronischen Subsystemen in PKW, die aufgrund der benötigten Chipfläche der Halbleiter kostenintensiv sind. Ziel der Arbeit ist es, Strukturen zu entwickeln und zu untersuchen, die es ermöglichen, mehrere Verbraucher in einer solchen Struktur zu betreiben und dadurch Leistungshalbleiter einzusparen. In einer Analyse werden die derzeitige Struktur der Verbraucher im Fahrzeug, die dazugehö-rige Elektronik und die zeitlichen Abhängigkeiten der Verbraucher untereinander dargestellt. Die Analyse kommt zu dem Schluss, dass die Verbraucher im Fahrzeug auf den jeweiligen Einsatzzweck hin optimiert sind. Dadurch sind sie kostengünstig und einfach aufgebaut. Ge-meinsamkeiten, die für eine Vereinheitlichung der Leistungselektronik genutzt werden kön-nen, können unter Beachtung der betrachteten Systeme gefunden werden. Daraus werden Anforderungen an alternative leistungselektronische Strukturen formuliert. In der Arbeit werden zwei leistungselektronische Schaltungen untersucht, die den Forderun-gen nach einer Einsparung von Leistungshalbleitern gerecht werden. Bei der matrixförmigen Vernetzungsschaltung sind die Versorgungsleitungen in Zeilen und Spalten angeordnet, zwi-schen denen die Verbraucher angeschlossen sind. Bei der linearen Vernetzungsschaltung be-nutzen alle an einer Struktur angeschlossenen Verbraucher teilweise eine gemeinsame und eine individuelle Leistungselektronik. Dabei wird ein geringerer Vernetzungsgrad erreicht. Bei der matrixförmigen Vernetzungsschaltung wird ein hoher Vernetzungsgrad erzielt. Hier-bei kann eine Vielzahl von Verbrauchern mit vergleichsweise wenig Leistungselektronik be-trieben werden. Der hohe Vernetzungsgrad hat Bedingungen an die Anordnung der in der Struktur befindlichen Verbraucher zur Folge, die es nur bei kleinen Strukturen ermöglichen ohne Hilfsmittel eine optimale Struktur zu entwerfen. Für größere Strukturen werden Me-thoden benötigt, um die Anordnung der Verbraucher so zu gestalten, dass die Bedingungen an den gleichzeitigen Betrieb in der Applikation erfüllt werden können. Diese Aufgabe entspricht dem mathematischen Problemkreis der kombinatorischen Optimierung. Als Lösungsmethoden werden die Ganzzahlige Lineare Programmierung, die in jedem Fall ein exaktes Ergebnis er-reicht, und Genetische Algorithmen verwendet, die auch bei sehr großen Strukturen ein opti-miertes Ergebnis erzielen können. Die Genetischen Algorithmen werden in dieser Arbeit auf das Problem und dessen Darstellung angepasst, und die Ergebnisse der Optimierung mit de-nen der exakten Verfahren verglichen. Ergebnisse zeigen, dass die auf die Problemstellung angepassten Genetischen Algorithmen mit hoher Sicherheit das globale Optimum finden. Es werden matrixförmige und lineare Strukturen für eine Sitzsteuerung und eine Klappen-verstellung einer Klimaanlage entworfen, mit den beschriebenen Methoden optimiert und nachfolgend bewertet. In der Bewertung wird gezeigt, dass die entworfenen alternativen Strukturen den konventionellen teilweise überlegen sind und je nach elektronischem System zu einer deutlichen Kosteneinsparung führen können. In den untersuchten Systemen hat sich die lineare Struktur als besonders vorteilhaft herausgestellt.

Die folgende Arbeit befasst sich mit den Untersuchungen von Problemen der Optimierung von Ressourcen in Umgebungen mit unvorhersehbarem Verhalten, wo: (i) nicht alle Informationen verfügbar sind, und (ii) die Umgebung unbekannte zeitliche Veränderungen aufweist. Diese Dissertation ist folgendermaßen gegliedert: Teil I stellt das Investitionsmodell vor. Es wird sowohl eine analytische als auch eine numerische Analyse der Dynamik dieses Modells für feste Investitionsstrategien in verschiedenen zufälligen Umgebungen vorgestellt. In diesem Investitionsmodell hängt die Dynamik des Budgets des Agenten x(t) von der Zufälligkeit der exogenen Rendite r(t) ab, wofür verschiedene Annahmen diskutiert wurden. Die Heavy-tailed Verteilung des Budgets wurde numerisch untersucht und mit theoretischen Vorhersagen verglichen. In Teil II wurde ein Investitionsszenario mit stilisierten exogenen Renditen untersucht, das durch eine periodische Funktion mit verschiedenen Arten und Stärken von Rauschen charakterisiert ist. In diesem Szenario wurden unterschiedliche Strategien, Agenten-Verhalten und Agenten Fähigkeiten zur Vorhersage der zukünftigen r(t) untersucht. Hier wurden Null-intelligenz-Agenten, die über technischen Analysen verfügen, mit Agenten, die über genetischen Algorithmen verfügen, verglichen. Umfangreiche Ergebnisse von Computersimulationen wurden präsentiert, in denen nachgewiesen wurde, dass für exogene Renditen mit Periodizität: (i) das wagemutige das vorsichtige Verhalten überbietet, und (ii) die genetischen Algorithmen in der Lage sind, die optimalen Investitionsstrategien zu finden und deshalb die anderen Strategien überbieten. Obwohl der Schwerpunkt dieser Dissertation im Zusammenhang mit dem Gebiet der Informatik präsentiert wurde, können die hier vorgestellten Ergebnisse auch in Szenarien angewendet werden, in denen der Agent anderere Arten von Ressourcen steuern muss, wie z.B. Energie, Zeitverbrauch, erwartete Lebensdauer, etc. / The main goal of this PhD thesis is to investigate some of the problems related to optimization of resources in environments with unpredictable behavior where: (i) not all information is available and (ii) the environment presents unknown temporal changes. The investigations in this PhD thesis are divided in two parts: Part I presents the investment model and some analytical as well as numerical analysis of the dynamics of this model for fixed investment strategies in different random environments. In this investment model, the dynamics of the investor''s budget x(t) depend on the stochasticity of the exogenous return on investment r(t) for which different model assumptions are discussed. The fat-tail distribution of the budget is investigated numerically and compared with theoretical predictions. Part II investigates an investment scenario with stylized exogenous returns characterized by a periodic function with different types and levels of noise. In this scenario, different strategies, agent''s behaviors and agent''s capacities to predict the future r(t) are investigated. Here, ''zero-intelligent'' agents using technical analysis (such as moving least squares) are compared with agents using genetic algorithms to predict r(t). Results are presented for extensive computer simulations, which shows that for exogenous returns with periodicity: (i) the daring behavior outperforms the cautious behavior and (ii) the genetic algorithm is able to find the optimal investment strategy by itself, thus outperforming the other strategies considered. Finally, the investment model is extended to include the formation of common investment projects between agents. Although the main focus of this PhD thesis is more related to the area of computer science, the results presented here can be also applied to scenarios where the agent has to control other kinds of resources, such as energy, time consumption, expected life time, etc.

Die Pflanzenfamilie Cucurbitaceae ist sehr vielfältig und viele Arten haben eine wirtschaftliche Bedeutung. Die Untersuchungen konzentrierten sich auf die Analyse von Cucurbitaceen im Rahmen des Gemüseanbaus; auf die Sammlung von Keimplasma im südlichen Vietnam; die Charakterisierung von Akzessionen der Cucurbitaceen; und die Ermittlung von stabilen Merkmalen zur Klassifizierung von Akzessionen des Bitterkürbis. Es erfolgte eine Umfrage im Mekong Delta zur Verbreitung von Cucurbitaceen; es wurden Akzessionen im südlichen Vietnam für die Genebank gesammelt; 160 Akzessionen von fünf gesammelten Arten der Cucurbitaceen wurden anhand von morphologischen Eigenschaften analysiert. Eine Berechnung der Eigenvektoren, UPGMA Methode und 3D-bi-Plots machte die Beziehungen zwischen den Akzessionen sichtbar; 28 Eigenschaften von sieben Bitterkürbiss Akzessionen wurden hinsichtlich der Merkmalsstabilität unter Freiland- und Gewächshausbedingungen bewertet. Es wurden der ‚Two-sample‘ Test, Korrelationstest und UPGMA Methode zur Ermittlung der Stabilität morphologischer Merkmale herangezogen. Bei den Befragungen wurde ermittelt, dass 9 Arten von Cucurbitaceen für den Markt angebaut wurden, mehr als 45% Bauern kultivierten Cucurbitaceen auf 56,5% der für den Gemüseanbau genutzten Fläche. Es wurden 244 Akzessionen mit 14 Arten der Cucurbitaceen die zu 12 Gattungen gehörten in 24 Provinzen im südlichen Vietnam gesammelt, wesentliche Informationen zu ihrer genetischen Beziehung sind verfügbar. Es wurde deutlich, dass 12 Merkmale zur stabilen Charakterisierung des Bitterkürbis geeignet sind und damit zur Einschätzung der genetischen Beziehungen zwischen den Akzessionen. / Cucurbitaceae is highly diverse and many species in this plant family are of economic importance. The study was focused to analyse cucurbit species in vegetable cultivation; to collect cucurbit germplasm in southern Vietnam; to characterize cucurbit germplasm; and to determine the stable characteristics for classifying bitter gourd accessions. A survey was carried out in Mekong River Delta; Cucurbit germplasm was collected in southern Vietnam; 160 accessions of five collected cucurbit species were analysed based on morphological characteristics. Calculating the eigenvectors, UPGMA method, and 3D bi-plots resulted in clear relationships of the accessions; 28 characteristics of seven bitter gourd accessions were evaluated for its stability in two different growing conditions. Two-sample test, correlation test, and UPGMA method were used to determine the stable characteristics. In result of this study, 9 cucurbit species cultivated for commercial market were determined, whereas more than 45% farmers produced cucurbits. Land used for cultivating cucurbits covered 56.5% of total area of vegetable cultivation. 244 accessions of 14 cucurbit species belonging to 12 Cucurbitaceae genera were collected in 24 provinces in southern Vietnam. The evaluated characteristics provided essential information for understanding the genetic relationships of the accessions that were collected in different regions. Regarding stable characteristics, these data suggested that 12 characteristics were useful for evaluating genetic relationships of bitter gourd accessions.

In meiner Dissertation untersuche ich das Paarungs- und Fortpflanzungsverhalten des Europäischen Grasfrosches (Rana temporaria) in einem evolutionären Kontext. Mein Ziel ist es zu verstehen, welche Mechanismen zur Bildung von Paaren führen, ob die Partnerwahl die Paarungsmuster erklärt, die wir beobachten können, und ob es evolutive Vorteile gibt, die sich aus der Paarung mit einem bestimmten Partner ergeben. Die Suche nach und die Konkurrenz um Paarungspartner führt zur Entwicklung verschiedener Paarungssysteme, Strategien und Taktiken, um den Reproduktionserfolg während der gesamten Lebensdauer zu erhöhen. Das Paarungsverhalten wird durch natürliche und sexuelle Selektion beeinflusst, wobei beide in unterschiedliche Richtungen wirken können. Für die meisten Individuen ist das Überleben unerlässlich, um sich so oft wie möglich zu reproduzieren, und dadurch die reproduktive Gesamtfitness zu erhöhen. Andererseits könnte ein auffälliges Verhalten bei der Fortpflanzung das Prädationsrisiko erhöhen. Der Akt der Paarung selbst kann bereits mit Risiken verbunden sein, welche sich auf die Überlebensraten auswirken können. Durch sexuelle Selektion könnten bestimmte sekundäre Geschlechtsmerkmale begünstigt werden, entweder aufgrund von Vorteilen im Wettbewerb innerhalb eines Geschlechts (intrasexuell), oder aufgrund spezifischer Präferenzen zwischen den Geschlechtern (intersexuelle Selektion). Damit sich die Partnerwahl entwickeln kann, muss der gewählte Paarungspartner Vorteile aufweisen, von denen der wählende Partner profitiert, denn die Wahl ist mit energetischen Kosten und zeitlichem Aufwand verbunden. Als Frühlaicher muss der Europäische Grasfrosch mit einem eingeschränktem Paarungszeitraum umgehen. Die Männchen konkurrieren um den Zugang zu Weibchen und es wird angenommen, dass sich Weibchen während der Paarung und Reproduktion passiv verhalten, da der hohe "Männchen-Überschuss" keine Wahl zulassen würde. Aus evolutionärer Sicht sollten Weibchen jedoch das wählerische Geschlecht sein und entscheiden mit wem sie sich paaren, da sie mehr Energie in die Eierproduktion investieren. / In my thesis, I examine the mating and reproductive behaviour of the European Common Frog (Rana temporaria) in an evolutionary context. I aim to understand which mechanisms lead to the formation of pairs, if mate choice shapes the patterns of mating that we can observe and if there are benefits derived from pairing with a specific mate. The search and competition for mating partners lead to the evolution of various mating systems, strategies and tactics to increase lifetime reproductive success. The mating behaviour is influenced by natural and sexual selection, whereby both could act in different directions. For most individuals, survival is essential in order to reproduce as often as possible to increase lifetime reproductive fitness. On the other hand, reproduction could increase predation risk due to conspicuous behaviour and risks associated with mating itself. Sexual selection could favour specific secondary sexual traits, either due to advantages in intrasexual competition, or by specific preferences of the choosy sex (intersexual selection). For mate choice to evolve, there need to be benefits associated with the chosen mating partner, because choosiness involves costs in terms of energy and time constraints during mating. As an explosive breeder, the European Common Frog has to deal with time constraints during the short breeding season. The males are competing for the access to females and it is assumed that females are passive during breeding due to a high male-biased operational sex ratio. However, from an evolutionary perspective females should be the choosy sex and should decide with whom to mate, as they invest more energy into the production of eggs.

Die Identifizierung des albostrians Gens erfolgte mittels Karten-basiertem Klonieren. Begonnen wurde mit der Kartierung in zwei kleinen F2-Kartierungspopulationen, MM4205 und BM4205, die zur Lokalisierung des Genes auf dem langen Arm von Gerstenchromosom 7H führte. Durch Kartierung mit hoher Auflösung in Verbindung mit extensiver Markersättigung konnte der betreffende DNA-Bereich schrittweise von anfangs 14,29 cM auf schließlich 0,06 cM eingeschränkt werden, wobei insgesamt 1344 F2-Pflanzen analysiert wurden. Zwischen den nächsten flankierenden genetischen Markern konnte in einem Bereich von 46 Kbp ein einzelnes Gen identifiziert werden. Durch Sequenzvergleich des abgeleiteten Genprodukts mit Einträgen in Datenbanken konnte das Protein der CMF-Genfamilie putativer Transkritionsregulatoren mit DNA-bindenden oder Protein-Protein-Wechselwirkungs-Eigenschaften zugeordnet werden. Eine erste Bestätigung der Identität des Kandidatengens mit dem albostrians-Gen konnte durch Analyse einer EMS-induzierten TILLING-Population (abgeleitet von der Gerstensorte ‚Barke’) erreicht werden. Unter den 42 gefundenen induzierten Mutationen gab es eine Mutation, die zu einem vorzeitigen Stopcodon und damit nach der Translation potenziell zu einem verkürztem Protein führt. Die Nachkommenschaft dieser heterozygoten Mutante spaltete in grüne und albino Pflanzen auf. Der albino-Phänotyp war perfekt mit dem homozygoten Status der nonsense-Mutation in den untersuchten 245 M4-Nachkommen von fünf heterozygoten M3-Pflanzen der Mutantenfamilie verbunden. Nach transienter Transformation von Gerstenblatt-Epidermiszellen mittels biolistischem Cobombardement von ALBOSTRIANS::GFP-Fusionsprotein mit dem mCherry-markierten Organellenmarker pt-rk-CD3-999 konnte die Lokalisation des ALBOSTRIANS-Proteins in den Plastiden und im Kern beobachtet werden. / Map-based cloning was employed for identification of the albostrians gene. Starting with mapping in two small F2 mapping populations, MM4205 and BM4205, the locus could be assigned to the long arm of barley chromosome 7H. High-resolution genetic mapping in conjunction with extensive marker saturation allowed to reduce the genetic target interval iteratively from initially 14.29 cM to finally 0.06 cM by analyzing a total of 1344 F2 plants. A single gene could be identified in a physical distance of 46 Kbp between the closest flanking genetic markers. Functional annotation of the deduced protein revealed it to represent a member of the CMF gene family of putative transcriptional regulators comprising DNA binding or protein-protein interaction properties. The identified candidate gene was first confirmed by screening an EMS-induced TILLING population derived from barley cv. ‘Barke’. Among the 42 identified induced mutations a single mutation introduced a premature stop codon potentially resulting in a shorter protein upon translation. Progeny of this heterozygous mutant segregated for green and albino plants. The albino phenotype was perfectly linked with the homozygous state of the stop codon mutation in 245 M4 offspring of five heterozygous M3 plants of the mutant family. Transient transformation by biolistic co-bombardment of barley epidermal cells with an ALBOSTRIANS::GFP fusion protein and an mCherry labelled organelle marker pt-rk-CD3-999 revealed the ALBOSTRIANS protein is targeting to plastids and nucleus.

Neben Zigarettenrauchen und chronischem Alkoholkonsum scheinen genetische Faktoren bei der Entstehung und im Verlauf der Kopf-Hals-Karzinom Erkrankung bedeutsam zu sein. Genvariationen in den Enzymen, die zigarettenrauch-assoziierte Karzinogene (Glutathion-S-Transferase, GST, Cytochrom P450, CYP) metabolisieren, sowie Genvariationen in immunregulierenden Zytokinen (Tumor-Nekrose-Faktor) könnten Grund dieser Beeinflussung sein. Ziel dieser Studie war es, genetische Wirtsfaktoren zu identifizieren, die das Erkrankungsrisiko und das Tumorverhalten bzw. den Krankheitsverlauf von Plattenepithelkarzinomen im oberen Aerodigestivtrakt beeinflussen. Wir beschreiben den Zusammenhang zwischen Genotypen an GSTM1, M3, T1, P1, CYP2D6, 1A1, 2E1 und TNF Mikrosatelliten-Genorten und der Krankheitsentstehung sowie Tumorcharakteristika wie der initialen Tumorgröße, der Halslymphknotenmetastasierung, dem histologischen Differenzierungsgrad des Tumorgewebes und dem rezidivfreien Überleben bei 465 Patienten. Die Genotypen wurden aus der Leukozyten-DNA mittels PCR in Kombination mit Restriktionsenzymverdauungen und Elektrophoresetechniken identifiziert. Sowohl bei den Genvariationen in den entgiftenden Enzymen als auch bei den TNF Mikrosatelliten-Polymorphismen konnten Risikogenotypen festgestellt werden. Die Beeinflussung des Krankheitsverlaufs war teilweise deutlicher ausgeprägt, als die Beeinflussung der Krankheitsentstehung. Patienten mit Mehrfachkarzinomen wiesen die stärkste Anhäufung von Risikogenotypen auf. In dieser Studie konnte erstmals gezeigt werden, daß individuelle Genotypkonstellationen die Entstehung und das Verhalten von Plattenepithelkarzinomen im oberen Aerodigestivtrakt beeinflussen. / Cigarette smoking and alcohol consumption are the main risk factors for the development of head and neck cancer. Additionally, genetic factors seem to be influential. Gene variations in detoxifying enzymes such as glutathione S-transferase (GST) and cytochrome P450 (CYP) and variations in immune regulating proteins like tumor necrosis factor (TNF) are candidate genes. Accordingly, we have examined, in 465 patients with squamous cell carcinoma (SCC) of the head and neck, associations between GSTM1, GSTT1, GSTM3, GSTP1, CYP2D6, CYP1A1, CYP2E1 genotypes and TNF microsatellite polymorphisms and cancer susceptibility, outcome parameters like tumor extension, histological grade, and presence of lymph nodes, and tumor recurrence. Genotypes were determined by PCR; logistic regression and a step-wise model were used to investigate the influence of the individual genes. Individual genotypes in the detoxifying enzymes and TNF were associated with altered cancer risk. The influence on tumor behavior was partially stronger. Patients suffering multiple head and neck cancer showed the highest cumulation of risk mediating genotypes. The data demonstrate site-dependent associations between GST, CYP and TNF genotypes and tumor susceptibility, tumor extension, differentiation, and lymph node involvement, and tumor recurrence in SCC of the head and neck.

Die systematische Untersuchung genetischer Prädispositionsfaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen und ihrer Komplikationen hat sich zu einem besonders intensiv bearbeiteten Forschungsfeld im Bereich der Pharmakogenomik entwickelt. In eigenen Untersuchungen wurden Polymorphismen in Kandidatengenen des Gerinnungssystems (thrombozytäre Glycoproteine Ibalpha, Ia/IIa, Gerinnungsfaktor VII) sowie des Homozysteinstoffwechsels (MTHFR, Interaktion mit der endothelialen NO-Synthase) in ihrer Assoziation zur koronaren Herzerkrankung und deren Komplikationen untersucht. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass sowohl der Kozak-Sequenz Polymorphismus im thrombozytären Glycoprotein Ibalpha Gen als auch der Arg353Gln Polymorphismus im Gerinnungsfaktor VII Gen als mögliche Risikoprädiktoren für Frühkomplikationen nach Koronarinterventionen in Betracht kommen. Zudem zeigte sich bei Patienten mit Hyperhomozysteinämie, dass Frauen, nicht jedoch Männer mit steigender Anzahl der CA-repeats des Intron 13 CA-Repeat Polymorphismus des endothelialen NO-Synthase Gens (eNOS) ein signifikantes und ansteigendes Exzess-Risiko für akute Koronarsyndrome hatten. Die anderen untersuchten Kandidatengene erwiesen sich in unserer Studienpopulation als nicht geeignet zur Risikoprädiktion von koronarer Herzerkrankung und Frühkomplikationen nach Katheterinterventionen. Die Ergebnisse zeigen exemplarisch auch methodische Herausforderungen für Assoziationsstudien zur Untersuchung genetischer Einflüsse auf komplexe Erkrankungen wie die koronare Herzerkrankung. Eine Bestätigung der Assoziation dieser hereditären Suszeptibilitätsfaktoren mit dem Komplikationsrisiko nach Koronarinterventionen in unabhängigen Populationen ist daher notwendig. Im Sinne einer zunehmend individualisierten Therapie könnten sie dann zu einer Identifizierung von Patientengruppen beitragen, die einer intensiveren Überwachung und Therapie, z.B. nach Katheterintervention, bedürfen. / Genetic susceptibility factors for cardiovascular diseases and disease complications are being investigated intensively within pharmacogenomics research programs. We studied polymorphisms in candidate genes of the coagulation system (platelet glycoproteins Ibalpha, Ia/IIa, coagulation factor VII) and of the homocysteine system (MTHFR, interaction with the endothelial NO-synthase) in their association to coronary artery disease and thrombotic complications. The results suggest that both the Kozak sequence polymorphism of the glycoprotein Ibalpha gene and the Arg353Gln polymorphism of the coagulation factor VII gene may be possible risk predictors for early complications following coronary catheter interventions. Moreover, in hyperhomocysteinemic patients, women were at higher risk for acute coronary syndromes with increasing numbers of CA repeats of the intron 13 CA repeat polymorphism of the endothelial NO-synthase gene. This effect modification was not observed in men. The other candidate genes did in our study population not prove to be suitable for risk prediction of coronary artery disease and of complications following coronary catheter interventions. The results also demonstrate methodological challenges in association studies on genetic influences on complex diseases such as coronary artery disease. Therefore, replication in independent populations is necessary. After confirmation, these hereditary susceptibility factors could be utilised for an improved risk assessment after catheter interventions. In terms of increasingly individualised treatment, these susceptibility factors could contribute to the identification of patients, who are in need of more intensive monitoring and treatment, e.g. in coronary artery disease and coronary catheter interventions.

My thesis addresses a systematic approach to stochastic models in population genetics; in particular, the Wright-Fisher models affected only by the random genetic drift. I used various mathematical methods such as Probability, PDE, and Geometry to answer an important question: \"How do genetic change factors (random genetic drift, selection, mutation, migration, random environment, etc.) affect the behavior of gene frequencies or genotype frequencies in generations?”. In a Hardy-Weinberg model, the Mendelian population model of a very large number of individuals without genetic change factors, the answer is simple by the Hardy-Weinberg principle: gene frequencies remain unchanged from generation to generation, and genotype frequencies from the second generation onward remain also unchanged from generation to generation. With directional genetic change factors (selection, mutation, migration), we will have a deterministic dynamics of gene frequencies, which has been studied rather in detail. With non-directional genetic change factors (random genetic drift, random environment), we will have a stochastic dynamics of gene frequencies, which has been studied with much more interests. A combination of these factors has also been considered. We consider a monoecious diploid population of fixed size N with n + 1 possible alleles at a given locus A, and assume that the evolution of population was only affected by the random genetic drift. The question is that what the behavior of the distribution of relative frequencies of alleles in time and its stochastic quantities are. When N is large enough, we can approximate this discrete Markov chain to a continuous Markov with the same characteristics. In 1931, Kolmogorov first introduced a nice relation between a continuous Markov process and diffusion equations. These equations called the (backward/forward) Kolmogorov equations which have been first applied in population genetics in 1945 by Wright. Note that these equations are singular parabolic equations (diffusion coefficients vanish on boundary). To solve them, we use generalized hypergeometric functions. To know more about what will happen after the first exit time, or more general, the behavior of whole process, in joint work with J. Hofrichter, we define the global solution by moment conditions; calculate the component solutions by boundary flux method and combinatorics method. One interesting property is that some statistical quantities of interest are solutions of a singular elliptic second order linear equation with discontinuous (or incomplete) boundary values. A lot of papers, textbooks have used this property to find those quantities. However, the uniqueness of these problems has not been proved. Littler, in his PhD thesis in 1975, took up the uniqueness problem but his proof, in my view, is not rigorous. In joint work with J. Hofrichter, we showed two different ways to prove the uniqueness rigorously. The first way is the approximation method. The second way is the blow-up method which is conducted by J. Hofrichter. By applying the Information Geometry, which was first introduced by Amari in 1985, we see that the local state space is an Einstein space, and also a dually flat manifold with the Fisher metric; the differential operator of the Kolmogorov equation is the affine Laplacian which can be represented in various coordinates and on various spaces. Dynamics on the whole state space explains some biological phenomena.