No description available.

No description available.

Durch das öffentliche und politische Interesse an der Tierhaltung und den daraus resultierenden Gesetzen werden sich die Haltungssysteme von Schweinen zukünftig ändern. Das Wohlbefinden der Tiere soll dadurch gesteigert werden. Dies kann z. B. durch die Gruppenhaltung der Tiere in verschiedenen Produktionsabschnitten erreicht werden. Neben den positiven Effekten für die Tiere führt das Halten von Schweinen in Gruppen aber zwangsläufig zu agonistischen Interaktionen innerhalb der Gruppe und damit zu Stress für die Tiere. Bei den wachsenden Bestandsgrößen ist ebenso eine gute Umgänglichkeit der Schweine wichtig, um Stress für Mensch und Tier beim Handling zu vermeiden. Die Zucht auf gruppentaugliche und umgängliche Schweine könnte dazu beitragen, die Probleme in diesen Bereichen zu reduzieren. Für eine Eingliederung von „Umgänglichkeit“ und „Aggressivität“ in Zuchtprogramme müssen zunächst Methoden gefunden werden, die zum Zielmerkmal korrelierte Merkmale erfassen, was bei einem vertretbaren Aufwand an einer großen Anzahl an Daten erfolgen kann. Außerdem müssen Zusammenhänge zu anderen ökonomisch wichtigen Zuchtmerkmalen analysiert und berücksichtigt werden. Ziel dieser Arbeit war es, Verhaltenstests zu entwickeln und deren Eignung als Selektionskriterium in Zuchtprogrammen zu überprüfen. Auf die Durchführung der Verhaltenstests unter praxisnahen Bedingungen und die Umsetzbarkeit zur Erfassung einer großen Anzahl an Verhaltensbeobachtungen wurde dabei besonders beachtet. Als erstes wurde der Einfluss des Haltungssystems auf das Verhalten der Tiere untersucht. Mit Hilfe von unterschiedlichen Verhaltenstest (Novel Object Test, Novel Arena Test, Wiegetest) sowie der Beurteilung der Anzahl und Schwere der Hautläsionen wurden 126 Mastschweine aus zwei unterschiedlich strukturierten Aufzuchtställen (10er Gruppen mit Trockenfutterautomaten vs. 30er Gruppen mit Trockenfutterautomaten und Breifutterautomaten) verglichen. Dadurch sollte aufgezeigt werden, in welchem Ausmaß das Verhalten der Tiere bereits durch kleine Veränderungen der Umwelt und der Gruppengröße beeinflusst wird. Während die Beobachtungen beim Novel Arena Test keine signifikanten Unterschiede aufwiesen, waren Schweine aus der angereicherten Umwelt deutlich aktiver z.B. beim Verhalten auf der Waage (p < 0,0001) und hatten auch weniger Hautläsionen (p = 0,0074) als die Tiere aus den 10er Gruppen (Kapitel 3). Des Weiteren wurde die Eignung von Hautläsionen als Indikator für individuelle Aggressivität überprüft. Dabei wurden Zusammenhänge zwischen dem agonistischen Verhalten beim Zusammenstallen von Sauen und deren Anzahl an Hautläsionen 10 Wochen nach der Gruppierung untersucht. Die Ergebnisse zeigten keinen Zusammenhang zwischen Anzahl der Initiierung von agonistischen Interaktionen bei der Gruppierung und der Anzahl an Hautläsionen beim Ausstallen aus der Gruppenhaltung (p > 0,1). Aber die häufiger attackierten Sauen hatten signifikant mehr Hautläsionen (p = 0,0435). Daher scheinen Anzahl und Schwere von Hautläsionen nicht als Merkmal für individuelle Aggressivität beim Schwein geeignet zu sein. Die aggressiveren Sauen hatten die besseren Fruchtbarkeitsleistungen (z.B. Häufigkeit der Initiierung von agonistischen Interaktionen vs. gesamt geborene Ferkel: rp = 0,20) und umgekehrt hatten die Sauen mit vielen Hautverletzungen schlechtere Fruchtbarkeitsleistungen (Score für Hautläsionen vorderes Körperdrittel vs. gesamt geborene Ferkel: rp = –0,28). Hier zeigte sich eine ungünstige Beziehung zwischen Aggressivität und Fruchtbarkeit (Kapitel 4). Im Weiteren wurden Zusammenhänge zwischen Backtest, Wiegeverhalten, Hautläsionen sowie Tageszunahmen analysiert. Dafür wurden sowohl genetische Parameter geschätzt als auch phänotypische Korrelationen berechnet. Verhaltensbeobachtungen von 976 Mastschweinen wurden über einen Zeitraum von der Geburt bis zum Schlachten der Tiere erfasst. Die geschätzten Heritabilitäten der Verhaltensmerkmale lagen in den meisten Fällen in einem züchterisch nutzbaren Bereich (z.B. Backtest 2: h² = 0,36 ± 0,08; Verhalten von Schlachtschweinen auf der Waage: h² = 0,20 ± 0,07). Die Ergebnisse zeigten aber, dass nur zwischen dem Backtest 1 und Backtest 2 (rp = 0,30; rg = 0,84 ± 0,11) sowie zwischen Backtest 2 und dem Verhalten von Läufern auf der Waage ein Zusammenhang besteht (rp = 0,13; rg = 0,57 ± 0,21). Aufgrund der vergleichsweise geringen Korrelationen zum Wiegenverhalten sowie den fehlenden Korrelationen zu weiteren Verhaltensmerkmalen, aber auch durch den hohen Zeit- und Arbeitsaufwand für die Durchführung, erscheint der Backtest insgesamt als Selektionsmerkmal ungeeignet. Weitere Zusammenhänge zwischen den verschiedenen Verhaltensmerkmalen konnten basierend auf den genetischen und phänotypischen Korrelationen nicht festgestellt werden. Die Tiere reagieren in den verschiedenen Situationen unterschiedlich, sodass kaum eine Konsistenz/Konstanz im Verhalten der Schweine bei unterschiedlichen Verhaltenstests beobachtet werden konnte. (Kapitel 5). Anhand der vorliegenden Ergebnisse, u.a. der Heritabilitäten, bleibt festzuhalten, dass die Integration von Verhaltensmerkmalen in Zuchtprogramme insgesamt möglich ist. Der erste wichtige Schritt ist die Auswahl eines Merkmals das in direkter Beziehung zu den Zielmerkmalen, Umgänglichkeit oder aggressiven Verhalten, steht. Sowohl der Backtest als auch die Hautläsionen sind nicht mit aggressiven Verhalten oder nur geringfügig mit Umgänglichkeit verbunden und sind somit nicht als Indikatormerkmale für eine Zucht auf Verhalten beim Schwein geeignet. Andere Merkmale, die z.B. beim Wiegetest oder bei der direkten Beobachtung des agonistischen Verhaltens erfasst werden, scheinen besser geeignet zu sein. Die positiven Korrelationen von Aggressivität zu Tageszunahmen und Fruchtbarkeit zeigen aber, dass ungünstige Beziehungen zwischen diesen ökonomisch wichtigen Merkmalen und ruhigem, friedlichem Verhalten bestehen.

Perturbation experiments for example using RNA interference (RNAi) offer an attractive way to elucidate gene function in a high throughput fashion. The placement of hit genes in their functional context and the inference of underlying networks from such data, however, are challenging tasks. One of the problems in network inference is the exponential number of possible network topologies for a given number of genes. Here, we introduce a novel mathematical approach to address this question. We formulate network inference as a linear optimization problem, which can be solved efficiently even for large-scale systems. We use simulated data to evaluate our approach, and show improved performance in particular on larger networks over state-of-the art methods. We achieve increased sensitivity and specificity, as well as a significant reduction in computing time. Furthermore, we show superior performance on noisy data. We then apply our approach to study the intracellular signaling of human primary nave CD4+ T-cells, as well as ErbB signaling in trastuzumab resistant breast cancer cells. In both cases, our approach recovers known interactions and points to additional relevant processes. In ErbB signaling, our results predict an important role of negative and positive feedback in controlling the cell cycle progression.

Background: Clonal competition in cancer describes the process in which the progeny of a cell clone supersedes or succumbs to other competing clones due to differences in their functional characteristics, mostly based on subsequently acquired mutations. Even though the patterns of those mutations are well explored in many tumors, the dynamical process of clonal selection is underexposed. Methods: We studied the dynamics of clonal competition in a BcrAbl-induced leukemia using a γ-retroviral vector library encoding the oncogene in conjunction with genetic barcodes. To this end, we studied the growth dynamics of transduced cells on the clonal level both in vitro and in vivo in transplanted mice. Results: While we detected moderate changes in clonal abundancies in vitro, we observed monoclonal leukemias in 6/30 mice after transplantation, which intriguingly were caused by only two different BcrAbl clones. To analyze the success of these clones, we applied a mathematical model of hematopoietic tissue maintenance, which indicated that a differential engraftment capacity of these two dominant clones provides a possible explanation of our observations. These findings were further supported by additional transplantation experiments and increased BcrAbl transcript levels in both clones. Conclusion: Our findings show that clonal competition is not an absolute process based on mutations, but highly dependent on selection mechanisms in a given environmental context.

Background: Clonal competition in cancer describes the process in which the progeny of a cell clone supersedes or succumbs to other competing clones due to differences in their functional characteristics, mostly based on subsequently acquired mutations. Even though the patterns of those mutations are well explored in many tumors, the dynamical process of clonal selection is underexposed. Methods: We studied the dynamics of clonal competition in a BcrAbl-induced leukemia using a γ-retroviral vector library encoding the oncogene in conjunction with genetic barcodes. To this end, we studied the growth dynamics of transduced cells on the clonal level both in vitro and in vivo in transplanted mice. Results: While we detected moderate changes in clonal abundancies in vitro, we observed monoclonal leukemias in 6/30 mice after transplantation, which intriguingly were caused by only two different BcrAbl clones. To analyze the success of these clones, we applied a mathematical model of hematopoietic tissue maintenance, which indicated that a differential engraftment capacity of these two dominant clones provides a possible explanation of our observations. These findings were further supported by additional transplantation experiments and increased BcrAbl transcript levels in both clones. Conclusion: Our findings show that clonal competition is not an absolute process based on mutations, but highly dependent on selection mechanisms in a given environmental context.

Perturbation experiments for example using RNA interference (RNAi) offer an attractive way to elucidate gene function in a high throughput fashion. The placement of hit genes in their functional context and the inference of underlying networks from such data, however, are challenging tasks. One of the problems in network inference is the exponential number of possible network topologies for a given number of genes. Here, we introduce a novel mathematical approach to address this question. We formulate network inference as a linear optimization problem, which can be solved efficiently even for large-scale systems. We use simulated data to evaluate our approach, and show improved performance in particular on larger networks over state-of-the art methods. We achieve increased sensitivity and specificity, as well as a significant reduction in computing time. Furthermore, we show superior performance on noisy data. We then apply our approach to study the intracellular signaling of human primary nave CD4+ T-cells, as well as ErbB signaling in trastuzumab resistant breast cancer cells. In both cases, our approach recovers known interactions and points to additional relevant processes. In ErbB signaling, our results predict an important role of negative and positive feedback in controlling the cell cycle progression.

The work deals with two problems of mass rapid transit system operation: The development of flexible timetables and the realisation of flexible timetables. In both cases, genetic algorithms are used. In the process of (flexible) timetabling in suburban railways, a transport offer perfectly adapted to demand is searched for (temporal and spatial adaptation of demand as well as adaptation of capacity of the trains). After determination of the number of train runs per line and hour and their capacity, optimal departure times have to be found (with a precision of a minute down to 10 s), which fulfil criterias of the passengers (short waiting times) as well as of the operator (small number of vehicles needed). Two different codings for use with genetic algorithms have therefore been developed. They are tested on several case studies of the Dresden suburban railway network, assuming different degrees of flexibilisation. In the process of realising a flexible timetable, transitions between train headways as well as running time and dwell time reserves (margins in the order of a few seconds) are slightly modified in order to coordinate braking and accelerating trains and thereby reduce energy costs of a system of trains. Genetic algorithms can be applied for this problem as well, the proposed methods are tested on several case studies (S-Bahn Berlin, Metro Lille). / Die Arbeit behandelt zwei Probleme der Betriebsplanung von Stadtschnellbahnen: Die Erstellung flexibler Fahrpläne und die Umsetzung flexibler Fahrpläne. In beiden Fällen werden zur Lösung Genetische Algorithmen verwendet. Bei der Ermittlung flexibler Fahrpläne von S-Bahnen wird ein bestmöglich an die Verkehrsnachfrage angepasstes Verkehrsangebot gesucht (zeitlich, räumlich und bezüglich der Kapazität der einzelnen Züge angepasst). Nach stundenfeiner Festlegung der Fahrtenhäufigkeiten und Kapazitäten der einzelnen, sich überlagernden Linien werden deren Abfahrtszeiten gesucht (mit einer Genauigkeit von Minuten bis etwa 10 s), so dass sowohl die Wünsche der Fahrgäste nach gleichmäßigen Zugfolgezeiten als auch Betreiberwünsche (geringe Fahrzeuganzahl) erfüllt werden. Hierzu werden zwei verschiedene Kodierungen für die Verwendung mit Genetischen Algorithmen vorgestellt und das geschaffene Verfahren an verschiedenen Flexibilisierungsszenarien für die S-Bahn Dresden erprobt. Bei der Umsetzung flexibler Fahrpläne, die sich im Bereich weniger Sekunden abspielt, werden Übergänge zwischen Zugfolgezeiten, Fahr- und Haltezeitreserven geringfügig modifiziert, so dass durch bestmögliche Koordination von Anfahr- und Bremsvorgängen eines Systems von Zügen die Energiekosten minimal werden. Methodisch werden wiederum Genetische Algorithmen verwendet, die Erprobung des Verfahrens erfolgt anhand von Linien der S-Bahn Berlin und der Metro in Lille.

Simulation based optimisation or simulation optimisation is an important field in stochastic optimisation. The present report introduces into that problem area. We distinguish between the non-recursive and recursive approaches of simulation optimisation. For the non-recursive approach we consider three methods, the retrospective, SPO-, and the RS-methods. With the help of a simple inventory problem we discuss the advantages and disadvantages of these methods. As a recursive method we consider in the second part of our report the coupling of simulation with Genetic Algorithms. As an application example we take a complex multi-location inventory model with lateral transshipments. From our experiences with such optimisation problems we finally formulate some principles, which may be relevant in simulation optimisation.

Background: Bernard-Soulier syndrome (BSS) is a severe congenital bleeding disorder characterized by thrombocytopenia, thrombocytopathy and decreased platelet adhesion. BSS results from genetic alterations of the glycoprotein (GP) Ib/IX/V complex. Methods: We report on a patient demonstrating typical BSS phenotype (thrombocytopenia with giant platelets, bleeding symptoms). However, BSS was not diagnosed until he reached the age of 39 years. Results: Flow cytometry of the patient’s platelets revealed absence of GPIb/IX/V receptor surface expression. In addition, immunofluorescence analysis of patient’s platelets demonstrated very faint staining of GPIX. A novel homozygous deletion comprising 11 nucleotides starting at position 1644 of the GPIX gene was identified using molecular genetic analysis. Conclusions: The novel 11-nucleotide deletion (g.1644_1654del11) was identified as causing the bleeding disorder in the BSS patient. This homozygous deletion includes the last 4 nucleotides of the Kozak sequence as well as the start codon and the following 4 nucleotides of the coding sequence. The Kozak sequence is a region indispensable for the initiation of the protein translation process, thus preventing synthesis of functional GPIX protein in the case of deletion. / Hintergrund: Das Bernard-Soulier-Syndrom (BSS) ist eine angeborene Blutungsstörung, die mit Thrombozytopenie, Thrombozytopathie und verminderter Thrombozytenadhäsion assoziiert ist. BSS wird durch genetische Veränderungen des Glykoprotein(GP)-Ib/IX/V-Komplexes verursacht. Methoden: Wir berichten über einen Patienten mit typischem BSS-Phänotyp (Thrombozytopenie mit Riesenthrombozyten, Blutungssymptome). Dennoch wurde die Diagnose BSS erst im Alter von 39 Jahren gestellt. Ergebnisse: Die Durchflusszytometrie der Thrombozyten des Patienten ergab eine fehlende Oberflächenexpression des GPIb/IX/V-Rezeptors. Zusätzlich zeigten Immunfluoreszenz-Analysen der Thrombozyten eine nur sehr schwache Anfärbung von GPIX. In der molekulargenetischen Analyse wurde eine noch nicht bekannte homozygote Deletion von 11 Nukleotiden (beginnend an Position 1644 im GPIX-Gen) identifiziert. Schlussfolgerungen: Diese neue Deletion von 11 Nukleotiden (g.1644_1654del11) wurde als Ursache für die vermehrte Blutungsneigung bei dem BSS-Patienten identifiziert. Von der homozygoten Deletion betroffen sind die letzten 4 Nukleotide der Kozak-Sequenz sowie das Startkodon und weitere 4 Nukleotide des kodierenden Bereichs. Die Kozak-Sequenz ist unerlässlich für die Initiation der Translation in der Proteinbiosynthese, so dass die bei dem Patienten nachgewiesene Deletion die Synthese des funktionellen GPIX-Proteins verhindert. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.