Omkring 200 000–250 000 personer lider av hjärtsvikt i Sverige. Hjärtsvikt är ett tillstånd med nedsatt pumpförmåga hos hjärtat. Tillståndet resulterar i minskad livskvalité, hög morbiditet och mortalitet. Det har gjorts många försök för att hitta lämpliga läkemedelsmål som kan minimera dessa konsekvenser. Neurohormonella kompensatoriska mekanismer, exempelvis renin-angiotensin II-aldosteron-systemet, syftar till att återställa blodtrycket till normala nivåer igen efter för lågt blodtryck men på längre sikt ökar det även belastningen på hjärtat. Via detta system aktiveras hormonet angiotensin II som står för den ökade belastningen. Hormonet har därför varit ett viktigt läkemedelsmål för ACE-hämmare (ACEI) och AT1-antagonister (ARB) för att förhindra blodtryckshöjning. Enzymet neprilysin är ett annat läkemedelsmål, som inhiberas av läkemedelsklassen neprilysin-hämmare. Läkemedlet Entresto är en kombination av ARB och neprilysin-hämmare. Den neprilysin-hämmande komponenten, sakubitril, aktiveras av karboxylesteras 1 (CES1) men mutationer i genen som kodar för enzymet kan leda till utebliven terapeutisk effekt. Dessutom kan patienter med vildtyp CES1 riskera oacceptabla biverkningar som rabdomyolys och Alzheimer’s sjukdom. Syftet med arbetet är att undersöka om Entresto kan ersätta ACE-hämmare vid hjärtsvikt och om den behandlingen är optimal med avseende på farmakogenetiken. Arbetet är en litteraturstudie med vetenskapliga artiklar hämtade från databasen PubMed och via Linnéuniversitetets sökverktyg, OneSearch. I arbetet har fem studier analyserats (I-V). Studierna visar att Entresto är överlägsen enalapril genom att minska hjärtsviktshospitalisering och dödsfall på grund av kardiovaskulära orsaker. Dock är läkemedelseffekten av Entresto beroende av en fungerande CES1-gen eftersom mutationer som G143E orsakar utebliven terapeutisk effekt. Enalapril har visat sig vara oberoende av sådana mutationer. Teoretiskt sett kan en hämning av neprilysin ge upphov till ackumulering av amyloid-β-peptider (Aβ), vilket associeras med Alzheimer’s sjukdom. Studie IV, vars syfte var att undersöka vilken inverkan Entresto har på Aβ-isoformer, visade inga förändrade Aβ-koncentrationer i cerebrospinalvätska. Dock behövs vidare studier med längre durationstid. Däremot visar studie V att en kombination av Entresto och statiner ökar plasmakoncentrationen av statiner, vilket i sin tur ökar risken för att utveckla rabdomyolys. Slutsatsen blir att det inte är optimalt att ersätta enalapril med Entresto vid hjärtsvikt med avseende på farmakogenetik. / Around 200,000–250,000 people suffer from heart failure in Sweden. Heart failure is a condition of impaired heart pumping capacity. The condition results in reduced quality of life, high morbidity and mortality and there have been many attempts to find suitable drug targets to minimize these consequences. Neurohormonal compensatory mechanisms, such as renin–angiotensin–aldosterone system, aim to restore blood pressure to normal levels again but in the long-term it also increases the stress on the heart. The hormone angiotensin II gets activated through this mechanism and is the reason behind the increased stress. Therefore, the hormone has been an important drug target for ACE inhibitors (ACEI) and AT1 blockers (ARB) to prevent antihypertensive effects. The enzyme neprilysin is another drug target whose inhibition is accomplished by using neprilysin inhibitors. Entresto® is a new medication that contains a neprilysin inhibitor and an ARB. The neprilysin inhibitory component, sacubitril, is activated by carboxylesterase 1 (CES1) but mutations in the gene encoding CES1 may cause a non-therapeutic effect. Additionally, patients with wild-type CES1 may risk unacceptable side effects such as rhabdomyolysis and Alzheimer's disease. The objective of this study is to investigate whether replacement of ACE inhibitors with Entresto is optimal in heart failure with regard to pharmacogenetics. This study is organized as a literature study in which five scientific articles (I-V) were analyzed and selected from PubMed database and through Linnaeus University's search engine, OneSearch. The studies show that Entresto is superior to enalapril in reducing the risk for cardiovascular death or hospitalization for heart failure. However, the effects of Entresto is dependent on a functioning CES1 gene because mutations like G143E cause a non-therapeutic effect. Enalapril has shown to be independent of such mutations. Theoretically, inhibition of neprilysin may cause accumulation of amyloid-β peptides (Aβ), which associates with Alzheimer's disease. Study IV, with the purpose to investigate the effect of Entresto on Aβ isoforms, showed no significant change in Aβ concentrations in cerebrospinal fluid. However, further studies with longer duration were suggested. On the other hand, study V shows that a combination of Entresto and statins increases the plasma concentration of statins. That in turn would increase the risk of a development of rhabdomyolysis. The conclusion is that it is not optimal to replace enalapril with Entresto in heart failure with regard to pharmacogenetics.

Background: Familial hypercholesterolemia (FH) is a genetic disorder estimated to affect 0,4 % of the world's population (1 in 250). Patients with FH have abnormally high LDL-cholesterol.  Aim: The aim of this study was to estimate the prevalence of FH in Stockholm County and to evaluate the health economic impact of diagnosing people with FH early in life. Methods: Two algorithms were used to estimate the number of people with high LDLcholesterol. The first method applied data on cholesterol measurements from patients in Stockholm County between 2006-2008 and a modified version of Dutch Lipid Clinic Network. The second method was based on dispensed prescriptions of ezetimibe, lomitapide, evolucumab and alirocumab during 2019. A health economic model was created to estimate the economical outcome of diagnosing and treating patients early before undergoing a cardiovascular event. Results: The prevalence of FH in Stockholm County was estimated to 0.63 %, corresponding to a total of 12 000 individuals. The accumulated costs over 20 years for FH is estimated to be more than 1,1 billion SEK for diagnosed and treated patients, and 1,7 billion SEK for undiagnosed and untreated patients. Conclusions: The prevalence of FH in Stockholm County is probably higher than previously suggested. Early diagnosis and treatment is an investment for society and necessary for the patients to prevent cardiovascular events and improve quality of life.

NSAIDs are among the most used drugs in the world. It is estimated that 30 million people take NSAIDs daily world-wide, without including drugs sold over the counter. They are effective in alleviating pain and inflammation. Even though they are very common there does not appear to be any clear-cut guidelines to when which NSAID should be used. It has therefore been the purpose of this thesis to analyze if there is a need to differentiate between different NSAIDs according to contemporary evidence. Since the withdrawal of rofecoxib in 2004 there has been a general idea that coxibs as a group are cardiotoxic, recent evidence suggests that this holds true for all NSAIDs however. As such this work included 5 drugs, three common over the counter non-selective NSAIDs; naproxen, ibuprofen and diclofenac as well as the two coxibs currently on the Swedish market; celecoxib and etoricoxib. Pubmed and google scholar were searched for relevant studies on the subject. The results showed that there is a need to differentiate between NSAIDs, however the clinical setting is complex and a one-size fits all solution is difficult to come by. Naproxen and moderate doses of celecoxib (100 mg b.i.d.) show the best cardiovascular profiles whilst etoricoxib, celecoxib and diclofenac show the best gastrointestinal profiles. Coxibs show similar upper GI-profiles as tNSAIDs if combined with PPI however PPI are not without adverse events and the lower GI is not affected by PPI. Longer half-life is in general the better option in situations with lasting pain since it has been shown that lower dosing intervals increase adherence. In terms of pain management there does not appear to be any differences in efficacy amongst different NSAIDs

Breast cancer is the most common cancer among women in Sweden and globally. Socio-demographic, genetic and productive factors together with some endogenous and exogenous hormones and lifestyle are some of the risk factors that can cause this type of cancer. There is no cure for metastatic breast cancer but the treatment goal is to control the disease and prolong the survival. Treatment options in metastatic breast cancer are exactly like the ones in primary breast cancer. Targeted cancer therapy is a treatment that targets either one or some specific characters of the cancer. Serine-threonine kinases called CDK4/6 inhibitors like Ibrance with chemical name palbociclib, Kisqali with chemical name ribociclib and Verzenios with chemical name abemaciclib are used for target therapy against metastatic breast cancer. CDK4/6 inhibitors in combination with aromatase inhibitors, estrogen receptor down regulators or selective receptor modulators are also used to address the treatment resistant metastatic breast cancers. The aim of this thesis is to investigate the role and the effect of CDK4/6 inhibitors in the treatment of metastatic breast cancer. Six randomized controlled trial studies were selected from the PubMed data base. Results from the trial analysis showed equal effects and relative same adverse event profiles between those three mentioned CDK4/6 inhibitors. The primary endpoint, progression free survival and secondary endpoints including overall survival, clinical benefit rate, overall response rate and safety were investigated in these studies. The duration of progression free survival (PFS) and overall response rate (ORR) was longer and improved in most studies however improvement in overall survival (OS) was not achieved. More research studies are needed to determine optimal treatment for patients with metastatic breast cancer who are medicated by CDK4/6 inhibitors. / Bröstcancer är den vanligaste cancerformen bland kvinnor i Sverige och globalt. Sociodemografiska, genetiska och reproduktiva faktorer samt vissa endogena och exogena hormoner och livsstil är några riskfaktorer som kan orsaka denna typ av cancer. Metastatisk bröstcancer innebär att cancer har spridit sig bland andra organ i kroppen bland annat ben, hjärna, lever och lungor. Det finns inget botemedel mot metastatisk bröstcancer men målet är att kontrollera sjukdomen och förlänga överlevnaden och behandlingsalternativ för detta är exakt som den i den primära bröstcancern. Målspecifik cancerterapi är en behandling som riktar sig mot någon specifik karaktär hos cancercellerna. En klass av läkemedel består av en stor familj av serintreoninkinaser som kallas CDK4/6-hämmare: Ibrance (palbocilcib), Kisqali (ribocilcib) och Verzenios (abemaciclib) används mot metastaserad bröstcancer. Syftet med det här examensarbetet var att undersöka rollen samt effekten av CDK4/6 hämmare vid behandling av metastatisk bröstcancer. Sex randomiserade kliniska studier erhölls från artikelsökningar i databasen PubMed. Resultat från artikelanalyser visade likvärdiga effekter samt relativt samma biverkningsprofil mellan de tre ovannämnda CDK4/6 inhibitorerna. Den primära utfallsvariabeln var progressionsfri överlevnad och de sekundära utfallsvariablerna inkluderade total överlevnad, klinisk nytta, den totala svarsfrekvensen och säkerhet undersöktes i dessa studier. Varaktigheten av progressionsfri överlevnad (PFS) samt den totala svarsfrekvensen (ORR) var längre och förbättrades i nästan alla studier medan den totala överlevnaden (OS) kunde inte fastställas då inte tillräckligt med data kunde samlas in. Ytterligare undersökningar behövs för att förstå den fulla mekanismen bakom resistensutveckling samt utöka strategier för att minska negativa biverkningar av CDK4/6 hämmare vid behandling av patienter vid metastatisk bröstcancer.

Den ökande användningen av information-och kommunikationsteknik (ICT) hos lärosäten i samband med omställningen till distansundervisning har inneburit att allt högre krav ställs på universitetslärare. Den stress som uppstår i samband med användningen av ICT kallas för teknikstress och kan bland annat ge upphov till problem med sömn, koncentration och sociala relationer. Det kan också leda till mindre trivsel och motivation på jobbet. Ålder och kön är faktorer som i tidigare forskning undersökts och man har kommit fram till blandade resultat, men ett relevant resultat är att medelålders lärare i åldern 35-45 år lider av mer teknikstress jämfört med lärare som är yngre än 35 och äldre än 45 och det tros bero på att de som är i medelåldern har ett mer komplicerat förhållande mellan hem och arbete på grund av att man till exempel har barn. Det finns också andra studier som kommit fram till resultat som skiljer sig från dessa. Syftet med denna studie var därmed att undersöka om det finns en korrelation mellan ålder och teknikstress. En kvantitativ undersökning i form av en enkät skickades ut till åtta högskolor och universitet i Sverige och 1422 svar togs emot. Frågorna i enkäten baseras på de fem källorna till teknikstress som är tekno-överbelastning, tekno-komplexitet, tekno-invasion, tekno-otrygghet och tekno-osäkerhet. Dessa används som underlag för att mäta mängden teknikstress hos respondenterna. De resterande frågorna behandlar de påverkande faktorer på teknikstress som identifierats i tidigare forskning. Datan analyserades med deskriptiva, univariata och bivariata analyser. En övergripande univariat analys utfördes på kön och ålder med frekvensfördelning. Resultatet visar på att det inte finns en korrelation mellan teknikstress och ålder och att samtliga åldersgrupper upplevde liknande mängder av teknikstress. Det fanns ingen skillnad i mängden teknikstress för män och kvinnor samt de med barn under 18 år och de utan barn under 18 år. / The increasing use of information and communication technology (ICT) in higher education institutions in connection with the transition to distance education has meant that ever higher demands are placed on university teachers. The stress that arises in connection with the use of ICT is known as technological stress and can, among other things, give rise to problems with sleep, concentration and social relationships. It can also lead to less job satisfaction and motivation. Age and gender are factors that have been investigated in previous research which has shown mixed results, but a relevant result is that middle-aged teachers aged 35-45 suffer from more technical stress compared to teachers younger than 35 and older than 45 and it is believed to be due to the fact that those who are middle-aged have a more complicated relationship between home and work due to having children, for example. There are also other studies that have come up with results that differ from these. The purpose of this study was thus to investigate whether there is a correlation between age and technostress. A quantitative survey in the form of a questionnaire was sent out to nine universities in Sweden which yielded 1422 responses. The questions in the survey are based on the five technostress creators which are techno-overload, techno-complexity, techno-invasion, techno-insecurity and techno-uncertainty. These are used as a basis for measuring the amount of technical stress in the respondents. The remaining questions address the influencing factors on technostress identified in previous research. The data were analyzed with descriptive, univariate and bivariate analysis. An overall univariate analysis was performed on gender and age with frequency distribution. The results show that there is no correlation between technology stress and age and that all age groups experienced similar amounts of technology stress. There was no difference in the amount of technical stress for men and women as well as those with children under 18 years and those without children under 18 years.

Den ökande användningen av information-och kommunikationsteknik (ICT) hos lärosäten i samband med omställningen till distansundervisning har inneburit att allt högre krav ställs på universitetslärare. Den stress som uppstår i samband med användningen av ICT kallas för teknikstress och kan bland annat ge upphov till problem med sömn, koncentration och sociala relationer. Det kan också leda till mindre trivsel och motivation på jobbet. Ålder och kön är faktorer som i tidigare forskning undersökts och man har kommit fram till blandade resultat, men ett relevant resultat är att medelålders lärare i åldern 35-45 år lider av mer teknikstress jämfört med lärare som är yngre än 35 och äldre än 45 och det tros bero på att de som är i medelåldern har ett mer komplicerat förhållande mellan hem och arbete på grund av att man till exempel har barn. Det finns också andra studier som kommit fram till resultat som skiljer sig från dessa. Syftet med denna studie var därmed att undersöka om det finns en korrelation mellan ålder och teknikstress. En kvantitativ undersökning i form av en enkät skickades ut till åtta högskolor och universitet i Sverige och 1422 svar togs emot. Frågorna i enkäten baseras på de fem källorna till teknikstress som är tekno-överbelastning, tekno-komplexitet, tekno-invasion, tekno-otrygghet och tekno-osäkerhet. Dessa används som underlag för att mäta mängden teknikstress hos respondenterna. De resterande frågorna behandlar de påverkande faktorer på teknikstress som identifierats i tidigare forskning. Datan analyserades med deskriptiva, univariata och bivariata analyser. En övergripande univariat analys utfördes på kön och ålder med frekvensfördelning. Resultatet visar på att det inte finns en korrelation mellan teknikstress och ålder och att samtliga åldersgrupper upplevde liknande mängder av teknikstress. Det fanns ingen skillnad i mängden teknikstress för män och kvinnor samt de med barn under 18 år och de utan barn under 18 år. / The increasing use of information and communication technology (ICT) in higher education institutions in connection with the transition to distance education has meant that ever higher demands are placed on university teachers. The stress that arises in connection with the use of ICT is known as technological stress and can, among other things, give rise to problems with sleep, concentration and social relationships. It can also lead to less job satisfaction and motivation. Age and gender are factors that have been investigated in previous research which has shown mixed results, but a relevant result is that middle-aged teachers aged 35-45 suffer from more technical stress compared to teachers younger than 35 and older than 45 and it is believed to be due to the fact that those who are middle-aged have a more complicated relationship between home and work due to having children, for example. There are also other studies that have come up with results that differ from these. The purpose of this study was thus to investigate whether there is a correlation between age and technostress. A quantitative survey in the form of a questionnaire was sent out to nine universities in Sweden which yielded 1422 responses. The questions in the survey are based on the five technostress creators which are techno-overload, techno-complexity, techno-invasion, techno-insecurity and techno-uncertainty. These are used as a basis for measuring the amount of technical stress in the respondents. The remaining questions address the influencing factors on technostress identified in previous research. The data were analyzed with descriptive, univariate and bivariate analysis. An overall univariate analysis was performed on gender and age with frequency distribution. The results show that there is no correlation between technology stress and age and that all age groups experienced similar amounts of technology stress. There was no difference in the amount of technical stress for men and women as well as those with children under 18 years and those without children under 18 years.

Gammaaminosmörsyrareceptorer typ A (GABAAR) är pentameriska ligandstyrda kloridkanaler som uppvisar neurohämmande egenskaper. Därmed är de primära läkemedelsmål för flera ångestdämpande och lugnande läkemedel som används för att minska förekomsten av aktionspotential i neuroner. Trots vikten av dessa receptorer har strukturen av öppen receptor för GABAAR inte lösts hittills, på grund av deras snabba desensibiliseringskinetik. Diazepambindande hämmare (DBI) är en neuropeptid som tidigare rapporterats vara en positiv modulerare för α5β3 GABAAR. I denna studie framställdes DBI genom rekombinant proteinexpression, och den positiva moduleringen undersöktes och karakteriserades med hjälp av voltage-clamp med två elektroder på Xenopus laevis oocyter. För att kunna studera DBI moduleringen skapades GABA dos-responskurvan, och dess karakteristik undersöktes. Baserat på resultaten verkar den positiva moduleringen av DBI vara koncentrationsberoende. Vidare orsakar moduleringen en 2,16-faldig ökning av GABA-framkallad ström vid dess maximala modulationskoncentration. Trots att ström signaler från voltage-clamp uppvisar en viss grad av variabilitet stämmer resultaten överens med tidigare rapporterade observationer som utredde DBI moduleringen respektive GABA dos-responskurvan för α5β3 GABAAR. Dessa resultat kan utnyttjas för att stödja framtida strukturella studier av GABAAR genom att använda denna kunskap om DBI för att potentiellt kunna stabilisera den öppna receptorn, såväl som för att förstå mekanismen för interaktionen mellan DBI och GABAAR. / γ-Aminobutyric acid type-A receptors (GABAARs) are pentameric ligand-gated chloride channels which exhibit neuro inhibitory effects. Hence, they are the primary drug-targets of multiple anxiolytic and sedative drugs used to inhibit the firing rate of neurons. Despite the importance of these receptors, the open structure of GABAAR has not been resolved, owing to their rapid desensitization kinetics. Diazepam binding inhibitor (DBI) is a neuropeptide previously reported to positively modulate the α5β3 GABAARs. In this study, DBI was recombinantly expressed, and this positive modulation was further investigated and characterized by using two-electrode voltage clamp of Xenopus oocytes. For the purpose of studying DBI modulation, GABA dose-response curve was generated, and its characteristics were assessed. Based on the results, the positive modulation of DBI appears to be concentration dependent. Furthermore, the modulation causes a 2.16-fold increase in GABA-elicited current at its maximum modulatory concentration. Although the current traces present some degree of variability, the results are supported by being consistent with previously reported findings investigating DBI modulation and the dose-response curve for α5β3 GABAARs, respectively. These findings can be used to support future structural studies of GABAARs by utilizing this knowledge of DBI to potentially stabilize the open structure of the receptor, as well as in understanding the mechanism of interaction between DBI and GABAARs.