Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse réalisée en co-tutelle avec l'Université Claude Bernard de Lyon 1, en France. / La gestion de la douleur neuropathique reste un challenge en médecine, malgré le nombre de traitements actuellement disponible. L’expérimentation animale a généré beaucoup d’informations concernant la douleur, mais ces connaissances demeurent insuffisantes pour développer de nouveaux analgésiques plus efficaces tout en restant sécuritaires. La douleur est un symptôme clinique complexe avec de multiples origines, et les mécanismes de douleur centraux et périphériques dépendent de l’évolution de la pathologie. Il est donc essentiel d’investiguer plus profondément les mécanismes moléculaires responsables de l’initiation et du maintien de la douleur, afin de cibler de nouvelles voies de transmission de la nociception plus prometteuses pour soulager la neuropathie et développer de meilleures stratégies thérapeutiques. Ce projet s’est donc intéressé plus particulièrement à la famille des tachykinines issues du gène TAC1 (substance P, ses précurseurs et métabolites, et neurokinine A sont les peptides ciblés pour ce projet de recherche), une famille de neuropeptides qui joue un rôle critique dans la transmission nociceptive. Pour réaliser cette étude, nous avons d’abord développé une stratégie de quantification afin de quantifier les expressions des différents neuropeptides bioactifs cibles, par HPLC-MS/MS. Puisqu’il existe différentes stratégies de quantification des peptides par HPLC-MS/MS, une méthode analytique fiable et robuste était nécessaire pour répondre aux objectifs de recherche. Nous avons développé une méthode utilisant la quantification relative avec un étalon interne stable marqué isotopiquement. En effet, pour quantifier les neuropeptides d’intérêt de l’étude, c’est la stratégie qui s’est avérée la plus reproductible et précise. Suite à la mise au point de la stratégie de quantification, nous avons utilisé des modèles animaux, souvent nécessaires pour faire progresser la recherche scientifique sur la compréhension de la douleur. Le modèle de constriction chronique du nerf sciatique (CCI) est un modèle validé, largement utilisé pour induire et étudier la douleur neuropathique. Afin de s’assurer du développement de la neuropathie, deux tests comportementaux, les filaments de von Frey et le test de Hargreaves, ont été employés avant et après la CCI. Les cerveaux, les élargissements lombaires et les plasmas des animaux ont été prélevés afin d’effectuer les analyses pour quantifier la modulation d’expression des différents neuropeptides bioactifs cibles entre le groupe animal contrôle et le groupe pathologique. Ceci a révélé une augmentation significative des concentrations spinales de β-tachykinine58-71, SP et SP3-11 chez les rats neuropathiques, signifiant donc que l’expression de ces trois peptides est étroitement liée. Au contraire, la concentration spinale de SP5-11 est diminuée de façon significative chez les animaux neuropathiques. De plus, les concentrations cérébrales de β-tachykinine58-71 et SP sont significativement plus élevées chez les rats neuropathiques. Tandis qu’aucune différence significative n’est notée au niveau des concentrations spinales ou cérébrales de NKA, β- tachykinine58-70, SP6-11 et SP1-7. Ceci suggère que la β-tachykinine58-71, SP, SP3-11 et SP5-11 pourraient potentiellement servir de biomarqueurs de la douleur neuropathique. Nous avons aussi utilisé un modèle de souris knock-out, déficientes au niveau du gène du récepteur TRPV1 (TRPV1-/-), afin d’étudier les modulations d’expression de différentes tachykinines en fonction de la présence ou non du récepteur TRPV1, connu pour être étroitement lié aux tachykinines. Le récepteur vanilloïde TRPV1 est impliqué dans la transmission du signal douloureux en étant surexprimé, contribuant à la ensibilisation. Nos résultats ont montré que les concentrations spinales et cérébrales de SP et NKA sont significativement diminuées dans les tissus des souris TRPV1-/-. Ceci démontre la contribution des tachykinines dans la modulation du seuil douloureux, ainsi qu’un lien entre l’expression de SP et NKA et celle du récepteur TRPV1 dans les systèmes nerveux central et périphérique. En effet, les récepteurs vanilloïdes, et plus particulièrement le récepteur TRPV1, jouent un rôle central dans le processus de stimuli nociceptifs. Il est aussi connu que plusieurs ligands du TRPV1, tels que l’eugénol, la vanilline, le [6]-gingérol, ou des agonistes endogènes comme certains endovanilloïdes atténuent la douleur neuropathique en agissant sur le récepteur TRPV1. Suite à ces résultats, nous nous sommes intéressés aux métabolites de SP. En effet, différents mécanismes permettent la libération de SP suite à une lésion et à l’établissement de la douleur neuropathique. Il est bien documenté que le foie est l’organe principal du métabolisme. Par conséquent, au niveau sanguin, ce seront des métabolites de SP qui pourront être exprimés. Nous avons donc choisi d’étudier la stabilité métabolique de SP dans des microsomes de foie de rat, de souris et d’humain. Nos résultats ont montré que SP est rapidement dégradée et que le profil métabolique est différent selon l’espèce étudiée. Par conséquent, plusieurs métabolites de SP semblent intéressants et possèdent des activités pharmacologiques qui leur sont propres, dont SP1-7, SP3-11 et SP5-11. SP, ses métabolites et ses précurseurs, ainsi que NKA s’avérant intéressants en tant que biomarqueurs potentiels de la douleur neuropathique, il semblait aussi important de développer une méthode pour les quantifier dans le plasma. En effet, il est plus aisé de collecter du plasma pour éviter de sacrifier l’animal dans le but de réaliser des études cinétiques à long terme ou de développer des méthodes de dosages applicables à l’humain. Nous avons donc développé une méthode HPLC-MS/MRM afin de pouvoir estimer le niveau endogène des neuropeptides cibles dans le plasma. En revanche, nous n’avons pas eu la chance de pouvoir quantifier ces peptides dans le plasma collecté lors de l’étude animale. Il reste encore de nombreuses études à réaliser avant de pouvoir répondre à toutes les questions concernant la douleur neuropathique, sa transmission et les traitements possibles. Ce projet de doctorat a permis de commencer à éclairer la recherche sur la voie des tachykinines. / The management of neuropathic pain remains a challenge in medicine, despite the availability of numerous drugs. Animal experimentation has generated a tremendous amount of information about pain, but this knowledge is still insufficient for new more efficient and safe analgesics. Pain is a complex clinical symptom with multiple origins, and peripheral and central pain mechanisms depend on the pathology evolution. Thus, it is essential to further investigate the mechanisms responsible for the initiation and maintenance of pain in order to develop better effective therapies. This project is particularly focused on the tachykinin family encoded by TAC1 gene (substance P, its precursors and metabolites, neurokinin A), a family of neuropeptides that plays a critical role in nociceptive transmission. We initially developed a quantification strategy in order to study the targeted bioactive neuropeptide expression modulation by HPLC-MS and HPLC-MS/MS. And it is critical to develop reliable and robust analytical methods to reach the objectives. So, we developed a method using relative quantification with stable isotopic labeled internal standards. In fact, in order to quantify target neuropeptides, this strategy was the most reproducible and accurate. Following the development of the relative quantification strategy, we used validated animal models, fundamental to better knowledges of painful molecular mechanisms. The model of chronic constriction injury of the sciatic nerve (CCI) is a validated model, widely used to induce and study neuropathic pain. To perform complete data, two behavioral tests, von Frey filaments and Hargreaves test, were used before and after the CCI to ensure the neuropathy establishment. The animal brains, lumbar enlargements and plasmas were collected to quantify the expression modulation of different targeted bioactive neuropeptides between the CCI group versus the control group. HPLC-MS/MS analyses revealed that the spinal β-tachykinin58-71, SP and SP3-11 concentrations were significantly up-regulated in neuropathic animals, meaning these peptide expressions are closely related to pain behavior. In contrast, the spinal SP5-11 concentration in neuropathic animals revealed a significant down-regulation compared with normal animals. Moreover, the brain β-tachykinin58-71 and SP concentrations were significantly up-regulated in neuropathic animals. Interestingly, no significant concentration differences were observed in the spinal cord and brain for NKA, β-tachykinine58-70, SP6-11 and SP1-7. This suggests that β-tachykinin58-71, SP, SP3-11 and SP5-11 could potentially serve as drug efficacy markers in early drug discovery. We also used a knock-out mice model, deficient in the TRPV1 receptor gene (TRPV1- /-) to study the expression modulation of different tachykinins according to the presence or absence the TRPV1 receptor. The TRPV1 receptor is known to be closely related to tachykinins. The over-expressed TRPV1 vanilloid receptor is involved in the transmission of painful signal, leading to the sensitization. Our results revealed that SP and NKA spinal and brain concentrations were significantly decreased in TRPV1-/- mice. These results suggest an important tachykinin contribution in the pain threshold modulation, and a close link between SP, NKA and TRPV1 expressions in the central and peripheral nervous systems. Vanilloid receptors, particularly the TRPV1 receptor, play a central role in the nociceptive stimuli transmission. It is also known that several TRPV1 agonists, such as eugenol, vanillin, [6]-gingerol, or endogenous agonists like endovanilloids alleviate pain in neuropathic and osteoarthritis models via their action on the TRPV1 receptor. There are several mechanisms leading to the SP release following an injury and the neuropathy development. Nowadays, it is well documented the liver is the main organ of the metabolism. Thus, SP metabolites could be expressed in the blood level. So we are interested to SP metabolic stability in rat, mouse and human liver microsomes. Our results showed that SP is rapidly degraded and the metabolic profile is different depending on the species studied. Several SP metabolites seem interesting and have pharmacological activities, including SP1-7, SP3-11 and SP5-11. As all these neuropeptides seemed interested targets like potential biomarkers of neuropathic pain, we developed a method to quantify them in the plasma. Additionally, it is easier to collect plasma to avoid sacrificing the animal in order to achieve long-term kinetic studies or develop assay methods applicable to humans. So we have developed a HPLC-MS/MRM analytical method to estimate the targeted neuropeptide endogenous levels in plasmas. However, we did not have the chance to quantify these peptides in collected plasmas during the animal study. A lot of studies are still required to clarify different pathways involved in neuropathic pain in order to develop better and safer therapeutic strategies. This project allowed to better understanding of mecanisms related to tachykinin activities.

Nous nous intéressons à la résolution de systèmes linéaires creux de très grande taille sur des machines parallèles. Dans ce contexte, la mémoire est un facteur qui limite voire empêche souvent l’utilisation de solveurs directs, notamment ceux basés sur la méthode multifrontale. Cette étude se concentre sur les problèmes de mémoire et de performance des deux phases des méthodes directes les plus coûteuses en mémoire et en temps : la factorisation numérique et la résolution triangulaire. Dans une première partie nous nous intéressons à la phase de résolution à seconds membres creux, puis, dans une seconde partie, nous nous intéressons à la scalabilité mémoire de la factorisation multifrontale. La première partie de cette étude se concentre sur la résolution triangulaire à seconds membres creux, qui apparaissent dans de nombreuses applications. En particulier, nous nous intéressons au calcul d’entrées de l’inverse d’une matrice creuse, où les seconds membres et les vecteurs solutions sont tous deux creux. Nous présentons d’abord plusieurs schémas de stockage qui permettent de réduire significativement l’espace mémoire utilisé lors de la résolution, dans le cadre d’exécutions séquentielles et parallèles. Nous montrons ensuite que la façon dont les seconds membres sont regroupés peut fortement influencer la performance et nous considérons deux cadres différents : le cas "hors-mémoire" (out-of-core) où le but est de réduire le nombre d’accès aux facteurs, qui sont stockés sur disque, et le cas "en mémoire" (in-core) où le but est de réduire le nombre d’opérations. Finalement, nous montrons comment améliorer le parallélisme. Dans la seconde partie, nous nous intéressons à la factorisation multifrontale parallèle. Nous montrons tout d’abord que contrôler la mémoire active spécifique à la méthode multifrontale est crucial, et que les technique de "répartition" (mapping) classiques ne peuvent fournir une bonne scalabilité mémoire : le coût mémoire de la factorisation augmente fortement avec le nombre de processeurs. Nous proposons une classe d’algorithmes de répartition et d’ordonnancement "conscients de la mémoire" (memory-aware) qui cherchent à maximiser la performance tout en respectant une contrainte mémoire fournie par l’utilisateur. Ces techniques ont révélé des problèmes de performances dans certains des noyaux parallèles denses utilisés à chaque étape de la factorisation, et nous avons proposé plusieurs améliorations algorithmiques. Les idées présentées tout au long de cette étude ont été implantées dans le solveur MUMPS (Solveur MUltifrontal Massivement Parallèle) et expérimentées sur des matrices de grande taille (plusieurs dizaines de millions d’inconnues) et sur des machines massivement parallèles (jusqu’à quelques milliers de coeurs). Elles ont permis d’améliorer les performances et la robustesse du code et seront disponibles dans une prochaine version. Certaines des idées présentées dans la première partie ont également été implantées dans le solveur PDSLin (solveur linéaire hybride basé sur une méthode de complément de Schur). / We consider the solution of very large sparse systems of linear equations on parallel architectures. In this context, memory is often a bottleneck that prevents or limits the use of direct solvers, especially those based on the multifrontal method. This work focuses on memory and performance issues of the two memory and computationally intensive phases of direct methods, that is, the numerical factorization and the solution phase. In the first part we consider the solution phase with sparse right-hand sides, and in the second part we consider the memory scalability of the multifrontal factorization. In the first part, we focus on the triangular solution phase with multiple sparse right-hand sides, that appear in numerous applications. We especially emphasize the computation of entries of the inverse, where both the right-hand sides and the solution are sparse. We first present several storage schemes that enable a significant compression of the solution space, both in a sequential and a parallel context. We then show that the way the right-hand sides are partitioned into blocks strongly influences the performance and we consider two different settings: the out-of-core case, where the aim is to reduce the number of accesses to the factors, that are stored on disk, and the in-core case, where the aim is to reduce the computational cost. Finally, we show how to enhance the parallel efficiency. In the second part, we consider the parallel multifrontal factorization. We show that controlling the active memory specific to the multifrontal method is critical, and that commonly used mapping techniques usually fail to do so: they cannot achieve a high memory scalability, i.e. they dramatically increase the amount of memory needed by the factorization when the number of processors increases. We propose a class of "memory-aware" mapping and scheduling algorithms that aim at maximizing performance while enforcing a user-given memory constraint and provide robust memory estimates before the factorization. These techniques have raised performance issues in the parallel dense kernels used at each step of the factorization, and we have proposed some algorithmic improvements. The ideas presented throughout this study have been implemented within the MUMPS (MUltifrontal Massively Parallel Solver) solver and experimented on large matrices (up to a few tens of millions unknowns) and massively parallel architectures (up to a few thousand cores). They have demonstrated to improve the performance and the robustness of the code, and will be available in a future release. Some of the ideas presented in the first part have also been implemented within the PDSLin (Parallel Domain decomposition Schur complement based Linear solver) solver.

Les matériaux absorbants acoustiques, qui sont d’un intérêt stratégique en aéronautique pour la diminution passive du bruit des réacteurs d’avion, conduisent à une physique complexe où l’écoulement turbulent, des ondes acoustiques, et l’absorbant interagissent. Cette thèse porte sur la simulation de cette interaction dans le problème modèle d’un écoulement de canal turbulent avec des parois impédantes, par le biais de simulations numériques aux grandes échelles implicites, dans un contexte de calcul haute performance.Une étude est d’abord faite des grandes échelles dans un canal turbulent avec des parois rigides, en s’intéressant plus particulièrement à l’effet d’une faible compressibilité (Mach <3) sur les caractéristiques de ces échelles.Un canal turbulent avec une paroi de type impédance est ensuite simulé, avec une condition habituelle de périodicité dans le sens de l’écoulement. On observe que pour des faibles valeurs de la résistance et des fréquences de résonance basses, l’écoulement est instable, ce qui engendre une onde le long de l’absorbant, qui modifie la turbulence et augmente la trainée.Enfin, on se tourne vers une simulation de canal spatial en levant la condition de périodicité dans la direction de l’écoulement, ce qui permet d’introduire une onde acoustique en entrée de domaine. L’atténuation de l’onde dans l’écoulement turbulent est étudiée avec des parois rigides, puis un absorbant acoustique est introduit. Dans cette configuration plus réaliste, il est confirmé que l’écoulement peut devenir instable au bord amont de l’absorbant, ce qui empêche l’atténuation de l’onde acoustique incidente. / Acoustic liners are a key technology in aeronautics for the passive reduction of the noise generated by aircraft engines. They are employed in a complex flow scenario in which the acoustic waves, the turbulent flow, and the acoustic liner are interacting.During this thesis, in a context of high performance computing, a compressible Navier-Stokes solver has been developed to perform implicit large eddy simulations of a model problem of this interaction: a turbulent plane channel flow with one wall modeled as an impedance condition.As a preliminary step the wall-turbulence in rigid channel flows and associated large-scale motions are investigated. A straightforward algorithm to detect these flow features is developed and the effect of compressibility on the flow structures and their contribution to the drag are studied. Then, the interaction between the acoustic liner and turbulent flow is investigated assuming periodicity in the streamwise direction. It is shown that low resistance and low resonance frequency tend to trigger flow instability, which modifies the conventional wall-turbulence and also results in drag increase.Finally, the simulation of a spatial channel flow was addressed. In this case no periodicity is assumed and an acoustic wave can be injected at the inlet of the domain. The effect of turbulence on sound attenuation is studied without liner, before a liner is introduced on a part of the channel bottom wall. In this more realistic case, it is confirmed that low resistance acoustic liners trigger an instability at the leading edge of the liner, resulting in drag increase and excess noise generation.

La simulation numérique est indissociable du calcul haute performance. Ces vingt dernières années,l'informatique a connu l'émergence d'architectures parallèles multi-niveaux. Exploiter efficacement lapuissance de calcul de ces machines peut s'avérer être une tâche délicate et requérir une expertise à la foistechnologique sur des notions avancées de parallélisme ainsi que scientifique de part la nature même desproblèmes traités.Le travail de cette thèse est pluri-disciplinaire s'appuyant sur la conception d'une librairie de calculparallèle réutilisable pour la résolution des équations Hamilton-Jacobi-Bellman. Ces équations peuventse retrouver dans des domaines diverses et variés tels qu'en biomédical, géophysique, ou encore robotiqueen l'occurence sur les applications de planification de mouvement et de reconstruction de formestri-dimensionnelles à partir d'images bi-dimensionnelles. Nous montrons que les principaux algorithmesnumériques amenant a résoudre ces équations telles que les méthodes de type fast marching, ne sont pasappropriés pour être efficaces dans un contexte parallèle. Nous proposons la méthode buffered fast iterativequi permet d'obtenir une scalabilité parallèle non obtenue jusqu'alors. Un des points sensibles relevésdans cette thèse est de parvenir à trouver une recette de compromis entre abstraction, performance etmaintenabilité afin de garantir non seulement une réutilisabilitédans le sens classique du domaine de génielogiciel mais également en terme de réutilisabilité séquentielle/parallèle / Numerical simulation is strongly bound with high performance computing. Programming scientificsoftwares requires at the same time good knowledge on the mathematical numerical models and alsoon the techniques to make them efficient on today's computers. Indeed, these last twenty years, wehave experienced the rising of multi-level parallel architectures. The work in this thesis dissertation ismultidisciplinary by designing a reusable parallel numerical library for solving Hamilton-Jacobi-Bellmanequations. Such equations are involved in various fields such as in biomedical, geophysics or robotics. Inparticular, we will show interests in path planning and shape from shading applications. We show thatthe methods to solve these equations such as the widely used fast marching method, are not designedto be used effciently in a parallel context. We propose a buffered fast iterative method which givesan interesting parallel scalability. This dissertation takes interest in the challenge to find compromisesbetween abstraction, performance and maintainability in order to combine both software reusability andalso sequential/parallel reusability. We propose code abstraction allowing algorithmic and data genericitywhile trying to keep a maintainable and performant code potentially parallelizable

Les moments magnétiques anomaux des leptons ont joué un rôle important dans le développement du modèle standard de la physique des particules. Aujourd’hui, celui du muon est mesuré très précisément et le sera avec une precision encore plus grande par une expérience qui débutera en 2017. Dans la mesure où la prédiction théorique pourra être faite avec des incertitudes comparables, un test rigoureux du modèle standard sera possible. Nous étudions ici le facteur limitant de cette prédiction, la contribution de la polarisation hadronique du vide à l’ordre dominant (HVP-LO). Nous calculons cette contribution numériquement à l’aide d’une version discrétisée de la théorie de l’interaction forte, la chromodynamique quantique sur réseau. Le calcul haute-performance permet de résoudre la théorie dans son régime hautement non-linéaire qui est le plus pertinent ici. Les algorithmes de simulation et les méthodes utilisées pour obtenir la polarisation hadronique, ainsi que les incertitudes associées, sont décrits. Ces méthodes sont ensuite appliquées à des simulations réalisées avec la collaboration Budapest-Marseille-Wuppertal. Dans un premier temps, elles sont implémentées dans une étude dédiée des effets de volume fini. Les méthodes les plus robustes sont ensuite utilisées pour calculer la polarisation hadronique avec des simulations qui comprennent N_f=2+1+1 saveurs de quarks. Celles-ci sont réalisées directement à la valeur physique des masses de quarks u, d, s et c, avec six tailles de maille et dans de gros volumes de 6 fm^3. Elles nous permettent de calculer la contribution HVP-LO au moment magnétique anomal du muon avec des erreurs contrôlées d’environ 3%. / The anomalous magnetic moments of leptons have played an important role in the development of the Standard Model of particle physics. Today, that of the muon is measured very precisely and will be so with even higher precision in an experiment that will begin in 2017. To the extent that the theoretical prediction can be made with comparable uncertainties, a rigorous test of the Standard Model will be possible. Here we study the limiting factor in this prediction, the leading-order hadronic vacuum polarization contribution (HVP-LO). We compute this contribution numerically with a discretized version of the theory of the strong interaction: lattice Quantum Chromodynamics. High-performance computing allows to solve the theory in its highly nonlinear regime, which is the one most relevant here. The simulation algorithms and the methods used to obtain the HVP, as well as the associated statistical and systematic uncertainties, are described. These methods are then applied to simulations performed with the Budapest-Marseille-Wuppertal collaboration. First they are implemented in a dedicated study of finite-volume effects. The most robust methods are then used to compute the HVP with simulations which include N_f=2+1+1 flavors of quarks. These are performed directly at the physical values of the u, d, s and c quark masses, with six lattice spacings and in large volumes of 6 fm^3. They allow us to compute the HVP-LO contribution to the anomalous magnetic moment of the muon with controlled errors of around 3%.

Les flavanols et leurs oligomères, les procyanidines, sont des composés phénoliques biosynthétisés dans les baies de raisin, dont ils sont extraits pendant la vinification. Une meilleure compréhension de leur évolution pendant la maturation du raisin, la vinification et le vieillissement du vin est importante du fait de leur responsabilité dans beaucoup des propriétés organoleptiques du vin (couleur, amertume et astringence). Plusieurs procyanidines ont été obtenues par une méthode de synthèse permettant de contrôler aussi bien la régio- et la stéréosélectivité de la liaison interflavane que le degré d’oligomérisation. Cette méthode a pu être élargie à la synthèse de procyanidines galloylées. L’étape de couplage, qui restait l’étape limitante de cette synthèse, a pu être améliorée par l’utilisation de la catalyse à l’or. Ces composés ont ensuite été utilisés comme standards afin de les identifier et les quantifier dans du raisin et des vins par chromatographie liquide haute performance. L’étude des intéractions supramoléculaires des composés galloylés a été évaluée par RMN DOSY. En parallèle de ces études, un nouveau composé indolique, possédant un motif glucose dans sa structure, a été identifié et caractérisé pour la première fois dans les vins rouges. / Flavanols and their oligomers, procyanidins, are phenolics compounds biosynthetized in grapes, from which they are extrated during winemaking As they contribute so much to the organoleptics properties of the wine (color, bitterness and astringency), a better comprehension of their evolution during grapes maturation, winemaking and ageing of the wine is particulary important. Several procyanidines were obtained by a synthesis method which allows to control as well the interflavan regio- and stereoselectivity as the degree of oligomerization. This method was extended to the synthesis of galloylated procyanidins. The stage of coupling, which was a limiting stage of this synthesis, could be improved by the use of gold III catalysis. These compounds were then used as standards in order to identify and quantify them in grapes and wines by high performance liquid chromatography. The supramolecular properties of galloylated procyanidins were investigated by NMR DOSY. In parallel to these studies, a new indolic compound bearing a glucose moiety, has been identified and characterized for the first time in red wine.

Les systèmes électro-hydrauliques sont largement utilisés dans l’industrie pour des contrôles de position ou d’effort. Cependant, à cause des non-linéarités du système électro-hydraulique, il est difficile d’établir un modèle précis valable sur une large bande de fréquences et de grands mouvements. Le travail de cette thèse concerne un banc d’essai électro-hydraulique qui comporte trois composants hydrauliques principaux, à savoir deux servovalves haute performance, un vérin à double tige, et une embase spécifique qui relie les servovalves et le vérin. Ce banc d’essai a été conçu pour tester des composants aéronautique et automobile dans des conditions réelles (par exemple, tests d'usure ou de vieillissement). Le premier objectif principal de cette thèse concerne la mise en œuvre d’un prototype virtuel basé sur un modèle précis issu de considérations physiques et d'un travail expérimental afin d'identifier les paramètres et de valider le réalisme du prototype virtuel. Le deuxième objectif est d'élaborer des lois de commande non-linéaires sophistiquées avec une large plage de fonctionnement et une bonne robustesse aux perturbations. Le modèle proposé basé sur le Bond Graph montre une très bonne adéquation entre les résultats de simulation et les résultats expérimentaux non seulement en basses fréquences, mais également en fréquences élevées. En particulier, les performances en hautes fréquences sont nettement améliorées par l'introduction des effets dynamiques liés à l’embase. En outre, des lois de commande, respectivement basées sur le backstepping et sur la commande sans modèle, ont été élaborées et mises en œuvre sur le banc d’essai. Toutes les lois de commande proposées ont été validées à la fois en simulation et expérimentalement. Les résultats montrent qu’ils conduisent à de meilleures performances en suivi de position et en robustesse par rapport aux lois de commande classiques. / Hydraulic systems are widely applied in industry for position or force control. However, due to hydraulic system nonlinearities, it is difficult to achieve a precise model valid over a large range of frequencies and movements. The work in this dissertation focuses on a high performance hydraulic test bench which involves three main hydraulic components, i.e. two high performance servovalves, a double rod actuator, and a specific intermediate block connecting the servovalves and actuator. This rig has been designed for testing aerospace or automotive components in real conditions (e.g. wear and ageing effects). The main objectives of this dissertation are first the development of a virtual prototype based on a precise model which is derived from the physical principles and experimental works, and then second the synthesis of several nonlinear control laws of this actuation system in a large operating range with a good robustness to the perturbations. The proposed model based on Bond Graph shows a very good agreement with experimental results not only at low frequencies, but also at high frequencies. Moreover, its performances are improved at high frequencies by introducing the dynamic effects due to the intermediate block. Besides, multivariable and monovariable control strategies, based on respectively the backstepping and the model-free method, are developed and implemented on the test bench. All the control strategies proposed have been validated by simulations and experiments. Results show they lead to better tracking precision and robustness performance compared to the conventional control techniques.

Les acides gras de la série n-3 et notamment l’acide docosahexaénoïque (DHA) jouent un rôle important dans la prévention des maladies cardiovasculaires. Un de ses métabolites, la protectine DX (PDX), qui est un isomère de la protectine D1 (PD1), inhibe l’agrégation des plaquettes sanguines. D’autres composés similaires appelés "poxytrins", qui possèdent aussi un triène conjugué avec une géométrie E,Z,E, ont également été synthétisés à partir d'autres acides gras polyinsaturés (AGPI) via la lipoxygénase de soja. Ces composés présentent des propriétés anti-agrégantes en inhibant la cyclo-oxygénase plaquettaire et le récepteur du thromboxane A2. Dans cette thèse, nous décrivons de nouveaux composés dihydroxylés synthétisés par la 15-lipoxygénase de soja à partir de l’acide alpha-linolénique (18:3n-3), un acide gras polyinsaturé indispensable consommé au niveau du gramme chez l’Homme adulte. Il est converti en acides gras monohydroxylés et dihydroxylés. Ces composés ont été séparés par HPLC en phase inverse et caractérisés par GC-MS après dérivation adéquate. Un acide gras monohydroxylé, majoritaire, l’acide 13(S)-octadécatriénoïque et quatre acides gras dihydroxylés ont été détectés. Ces derniers présentent tous un spectre UV caractéristique avec une absorption maximale à 270 nm et deux épaulements à 260 et 280 nm. Les spectres UV de deux d'entre eux sont superposables à celui de la PDX, ce qui suggère une géométrie E,Z,E des doubles liaisons de leur triène. La caractérisation complète de ces composés a été réalisée par RMN à haut champ et par GC-MS. Ce sont les acides 9(R),16(S)-dihydroxy-octadéca-10E,12E,14E-triénoïque, 9(S),16(S)-dihydroxy-octadéca-10E,12E,14E-triénoïque, 9(S),16(S)-dihydroxy-octadéca-10E,12Z,14E-triénoïque et 9(R),16(S)-dihydroxy-octadéca-10E,12Z,14E-triénoïque. Ils sont également synthétisés par la 15 lipoxygénase recombinante humaine de type 2. Ces composés dihydroxylés 9,16-diHOTEs ont été testés sur les plaquettes isolées à partir du sang humain. Nous avons observé que seules les molécules ayant la géométrie E,Z,E du triène conjugué inhibent l'agrégation plaquettaire induite par le collagène et inhibent la cyclooxygénase-1 (COX-1) de mouton. Les propriétés anti-inflammatoires de ces produits ont également été étudiés. Tous les isomères 9,16-diHOTEs, possédant un triène conjugué avec une géométrie E,Z,E, inhibent la COX-2 recombinante humaine et seul l’acide 9(R),16(S)-dihydroxy-octadéca-10E,12Z,14E-triénoïques inhibe la 5-lipoxygénase des leucocytes, siège de la synthèse des leucotriènes issus de l’acide arachidonique. En conclusion, les composés dihydroxlés possédant un triène conjugué E,Z,E, issus du 18:3n-3, ainsi que la PDX, inhibent l’activité des COX-1 et 2, et seraient anti-agrégants et anti-inflammatoires. Ces résultats donnent des perspectives pharmacologiques aux recommandations nutritionnelles promouvant la consommation d’acide alpha linolénique. / N-3 fatty acids, especially docosahexaenoic acid (DHA), play an important role in the prevention of cardiovascular diseases. One metabolite of DHA, protectin DX (PDX), an isomer of protectin D1 (PD1) (Chen P et al., 2009),possesses inhibits blood platelet aggregation. Similar compounds called "poxytrins", which have a conjugated triene with a E,Z,E geometry have also been synthesized from other polyunsaturated fatty acids (PUFA) by soybean lipoxygenase. They have anti-aggregating properties by inhibiting platelet cyclooxygenase and thromboxane A2 receptor (Chen P et al., 2011). In this thesis, we describe new dihydroxy compounds synthesized by the soybean 15-lipoxygenase from alpha-linolenic acid (18:3n-3), an essential PUFA that is consumed in the gram range in human adults . It is converted into monohydroxylated and dihydroxylated derivatives. These compounds were separated by reverse phase high performance liquid chromatography (HPLC) and characterized by gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS) after appropriate derivatization. A main monohydroxylated fatty acid, 13(S)-octadecatrienoic acid (13(S)-OH-18:3) and four dihydroxylated fatty acids were detected. The last ones have all a characteristic UV spectrum with a maximum absorbance at 270 nm with two shoulder peaks at 260 and 280 nm. The UV spectra from two of them are superimposable to that of PDX, suggesting a E,Z,E geometry for their conjugated triene. The complete characterization of these compounds was performed by high field nuclear magnetic resonance (NMR) and by GC-MS. These are the 9(R),16(S)-dihydroxy-octadeca-10E,12E,14E-trienoic, 9(S),16(S)-dihydroxy-octadeca-10E,12E,14E-trienoic, 9(S),16(S)-dihydroxy-octadeca-10E,12Z,14E-trienoic and 9(R),16(S)-dihydroxy-octadeca-10E,12Z,14E-trienoic acids. They can also be synthesized by the (type 2) 15 human recombinant lipoxygenase. These dihydroxylated compounds (9,16-diHOTEs)were tested on isolated human blood platelets. We observed that only molecules containing a conjugated triene with a E,Z,E geometry are able to inhibit platelet aggregation induced by collagen, and inhibit sheep cyclooxygenase-1 (COX-1). The anti-inflammatory properties of these products were also studied. All 9,16-diHOTEs isomers having a conjugated triene with a E,Z,E geometry, inhibit human recombinant cyclooxygenase-2 (COX-2) and only 9(R),16(S)-dihydroxy-octadeca-10E,12Z,14E-trienoic acid inhibits polymorphonuclear leukocytes (PMN) 5-lipoxygenase which is involved in the leukotriene synthesis from arachidonic acid. In conclusion, the E,Z,E dihydroxlated compounds from 18:3n-3, as well as PDX, inhibiting the COX-1 and 2 activities appear to be anti-aggregatory and anti-inflammatory agents. These results provide pharmacological perspectives to nutritional recommendations promoting the intake of alpha-linolenic acid.

Cette thèse étudie les méthodes de décomposition de domaine généralement classées soit comme des méthodes de Schwarz avec recouvrement ou des méthodes par sous-structuration s'appuyant sur des sous-domaines sans recouvrement. Nous nous focalisons principalement sur la méthode des éléments finis joints, aussi appelée la méthode mortar, une approche non conforme des méthodes par sous-structuration impliquant des contraintes de continuité faible sur l'espace d'approximation. Nous introduisons un framework élément fini pour la conception et l'analyse des préconditionneurs par sous-structuration pour une résolution efficace du système linéaire provenant d'une telle méthode de discrétisation. Une attention particulière est accordée à la construction du préconditionneur grille grossière, notamment la principale variante proposée dans ce travailutilisant la méthode de Galerkin Discontinue avec pénalisation intérieure comme problème grossier. D'autres méthodes de décomposition de domaine, telles que les méthodes de Schwarz et la méthode dite three-field sont étudiées dans l'objectif d'établir un environnement de programmation générique d'enseignement et de recherche pour une large gamme de ces méthodes. Nous développons un framework de calcul avancé et dédié à la mise en oeuvre parallèle des méthodesnumériques et des préconditionneurs introduits dans cette thèse. L'efficacité et la scalabilité des préconditionneurs, ainsi que la performance des algorithmes parallèles sont illustrées par des expériences numériques effectuées sur des architectures parallèles à très grande échelle. / This thesis investigates domain decomposition methods, commonly classified as either overlapping Schwarz methods or iterative substructuring methods relying on nonoverlapping subdomains. We mainly focus on the mortar finite element method, a nonconforming approach of substructuring method involving weak continuity constraints on the approximation space. We introduce a finiteelement framework for the design and the analysis of the substructuring preconditioners for an efficient solution of the linear system arising from such a discretization method. Particular consideration is given to the construction of the coarse grid preconditioner, specifically the main variantproposed in this work, using a Discontinuous Galerkin interior penalty method as coarse problem. Other domain decomposition methods, such as Schwarz methods and the so-called three-field method are surveyed with the purpose of establishing a generic teaching and research programming environment for a wide range of these methods. We develop an advanced computational framework dedicated to the parallel implementation of numerical methods and preconditioners introduced in this thesis. The efficiency and the scalability of the preconditioners, and the performance of parallel algorithms are illustrated by numerical experiments performed on large scale parallel architectures.