Hipótesis:L'estudi prospectiu, en un grup nombrós i homogeni de pacients, incloent-hi variables que analitzin en detall el receptor i el donant, ens ha de permetre conèixer millor quins són els factors preoperatoris que es relacionen de manera significativa amb la supervivència posttrasplantament hepàtic.Conèixer aquests factors ha d'ajudar a fer una millor selecció dels candidats i dels donants i a saber quin és el moment òptim per indicar el trasplantament hepàtic en un pacient amb hepatopatia en fase terminal i, d'aquesta manera, millorar la supervivència.Objectius:Estudiar de manera prospectiva la influència de les variables preoperatòries del receptor i del donant, incloent-hi l'avaluació detallada de l'estat nutricional i de la funció hepatocel·lular i tenint en compte l'estat de la infecció pel citomegalovirus (CMV), en la supervivència de l'empelt en una cohort de pacients amb cirrosi hepàtica. Analitzar quina correlació hi ha entre les variables pretrasplantament amb valor pronòstic i les complicacions postperatòries que poden condicionar la supervivència de l'empelt.2. Metodología:Estudi prospectiu d'una cohort de 122 pacients amb cirrosi hepática sotmesos a trasplantament hepàtic a la Ciutat Sanitaria i Universitaria de Bellvitge entre el febrer de 1994 i el juny de 1997. Es va analitzar la influència de variables del receptor i del donant en la supervivencia de l'empelt, definida com la mort del pacient o el retrasplantament. El temps de seguiment va ser 33 (19-59) mesos de mediana. Es van dur a terme anàlisis uni i multivariades per determinar quines variables tenien un valor pronòstic independent i es va analitzar la correlació entre la variables amb valor pronòstic i les complicacions postoperatòries que poden provocar pèrdua de l'empelt.3. Conclusions:Els pacients amb cirrosi hepàtica sotmesos a trasplantament hepàtic que reben un empelt provinent d'un donant amb serologia positiva pel CMV tenen un risc augmentat de pèrdua de l'empelt.Aquesta observació suggereix que s'han d'intensificar les mesures profilàctiques per prevenir les complicacions postoperatòries en els receptors de fetges provinents de donants amb serologia CMV positiva.No es va demostrar una correlació directa entre l'estat serològic pel CMV pretrasplantament i les complicacions postoperatòries que poden provocar la pèrdua de l'empelt.Les variables preoperatòries que valoren de manera acurada la funció de síntesi hepàtica, mitjançant test dinamico-quantitatius, i l'estat nutricional del receptor, no tenen valor pronòstic en la supervivència posterior de l'empelt.

A) OBJETIVOSLos principales objetivos de la tesis han sido: 1) analizar el metabolismo hepático del etanol en los alcohólicos crónicos, 2) la producción de acetaldehido, 3) la actividad e isoenzimas de la alcohol deshidrogenasa (ADH) y aldehído deshidrogenasa (ALDH) hepáticas, y 4) la relación de cada uno de estos factores con el alcoholismo y el grado de lesión hepática.B) PACIENTESLa ADH y ALDH hepáticas se han estudiado en 84 pacientes, 60 eran alcohólicos (5 con hígado normal, 9 esteatosis, 9 fibrosis, 11 hepatitis alcohólica, 19 cirrosis alcohólica y 7 cirrosis y hepatitis alcohólica) y 24 eran hepatópatas no alcohólicos (14 hepatitis crónica y 10 cirrosis). Además, en 25 de los alcohólicos (4 hígado normal, 4 esteatosis, 4 fibrosis, 7 hepatitis alcohólica y 7 cirrosis no alcohólica) y en 6 de los cirróticos no alcohólicos se ha estudiado el metabolismo hepático del etanol.C) ESTUDIO DE LA CAPACIDAD OXIDATIVA DEL ETANOLLa capacidad de oxidación del etanol resultó superior en los pacientes alcohólicos que en los no alcohólicos de manera que en los alcohólicos la velocidad de metabolización del etanol (VME) fue de 113+/-16.9 mg/Kg/h y en los no alcohólicos de 90.5+/-18,9 mg/Kg/h (P<0.01).En los pacientes alcohólicos la VME descendió de manera progresiva a medida que aumentó la severidad de la lesión histológica, siendo superior en los alcohólicos con hígado normal, esteatosis o fibrosis que en los pacientes con hepatitis alcohólica ó cirrosis (121.8+/-17.5 vs 104.9+/-12.4 mg/Kg/h, P<0.01).El metabolismo hepático del etanol se relacionó con el estado funcional del hígado. Se observó una relación lineal significativa entre la VME y la prueba de la aminopirina (r:0.70, p<0.001), así como entre la VME y el aclaramiento hepático intrínseco del verde de indocianina (r:0.76, p<0.01).A pesar de que las actividades ADH y ALDH fueron más bajas en los pacientes con una menor capacidad oxidativa del etanol, no se observó ninguna relación entre la VME. y la actividad ADH (r:0.10, p:NS), ALDH de alta Km (r:0.21, p:NS) ni ALDH de baja Km (r:0.32, p:NS).D) FACTORES DETERMINANTES DE LOS NIVELES PLASMÁTlCOS DE ACETALDEHIDOTras la infusión del etanol, en 14 de los 25 pacientes alcohó1icos se detectaron niveles de acetaldehido superiores a 0.5 milimicras (límite de sensibilidad), oscilando entre 0.7y 4.7 milimicras. En los 6 pacientes no alcohólicos los niveles de acetaldehido fueron siempre indetectables.Al comparar los pacientes alcohólicos con y sin acetaldehido detectable en plasma tras la infusión del etanol, no se observaron diferencias entre los dos grupos en la edad, duración e intensidad del consumo de etanol, parámetros de función hepática, ni actividades ADH ni ALDH hepáticas. La única diferencia entre estos dos grupos de pacientes alcohólicos fue su capacidad para oxidar el etanol de manera que la VME resultó de 120+/-17.4 mg/Kg/h en los pacientes en los que se detectó acetaldehido y de 104+/-11.7 mg/Kg/h en los que este resultó indetectable. Además existió una correlación lineal directa entre la VME y el pico máximo de acetaldehido (r:0.48, p<0.02). En cambio, los niveles de acetaldehido tras la administración del etanol no se correlacionaron con la actividad ADH (r:0.006, p:NS), ALDH de alta Km (r:0.12, p:NS) ni ALDH de baja Km (r:0.28, p:NS).E) ACTIVIDADES ADH Y ALDH EN EL TEJIDO HEPÁTICOLa actividad ADH hepática resultó significativamente diferente entre los grupos histológicos estudiados (P=4.16, p:0.0007). Al analizar únicamente los distintos subgrupos de pacientes alcohólicos la actividad ADH resultó ser también significativamente diferente entre ellos (F: 4.80, p:0.001) La actividad de la ADH disminuyó de forma progresiva a medida que aumentó la severidad de la lesión hepática. Así los pacientes alcohólicos con hígado normal presentaron una actividad ADH significativamente más elevada que los pacientes con hepatitis alcohólica (p<0.05), cirrosis alcohólica (p<0.01) o bien cirrosis asociada a hepatitis alcohólica (p<0.01). En cambio, en los individuos no alcohólicos la actividad ADH no guardó relación con el grado de lesión histológica. Los pacientes con hepatitis crónica presentaron una actividad muy similar a la de los pacientes con cirrosis de origen no alcohólico. La actividad ADH hepática se correlacionó con los parámetros de función hepática (bilirrubina, protrombina) únicamente en los pacientes alcohólicos.La actividad ALDH de alta Km fue similar entre los distintos grupos histológicos (F=1.89, p:0.08). Al comparar las medias de los distintos subgrupos de pacientes alcohólicos y no alcohólicos no se observaron diferencias significativas. La actividad ALDH de alta Km no se correlacionó con los parámetros de función hepática.Se observaron marcadas diferencias en la actividad ALDH de baja Km entre los distintos grupos histológicos (F=5.27, p<0.0001). La actividad de este enzima disminuyó de forma progresiva al aumentar la gravedad de las lesiones hepáticas tanto en los pacientes alcohólicos como en los no alcohólicos.En los pacientes alcohólicos se observaron también diferencias significativas en la actividad ALDH de baja Km entre los distintos subgrupos (F=3.94, p<0.004). Se observaron además diferencias significativas en la actividad ALDH de baja Km entre los subgrupos de pacientes con hígado normal y los que presentaban cirrosis (p<0.05) o cirrosis asociada a hepatitis alcohólica (p<0.01), y entre los pacientes con esteatosis y los pacientes con cirrosis asociada a hepatitis alcohólica (p<0.05). Entre los individuos no alcohólicos, los pacientes con cirrosis tenían una actividad significativamente inferior a la de los enfermos con hepatitis crónica (p<0.02).La actividad ALDH de baja Km se correlacionó con las pruebas de función hepática tanto en los pacientes alcohólicos como en los no alcohólicos.La relación observada entre la disminución de las actividades ADH y ALDH y el grado de lesión hepática en los pacientes alcohólicos sugiere que los cambios en las actividades enzimáticas no constituyen anomalías primarias que predispongan al alcoholismo ó al desarrollo de lesiones hepáticas sino que son consecuencia de la lesión celular.F) ENZIMAS DE LA ADH Y ALDH HEPÁTICASLos fenotipos del locus ADH2 pudieron determinarse en todos los pacientes. En seis casos de los 84 estudiados (7.1%) se observó el fenotipo "atípico" (banda más catódica que el isoenzima B1B1 y actividad a pH 8.5 > pH 10.5). La prevalencia de la ADH "atípica" fue similar en pacientes alcohólicos (4/60, 6.7%) y no alcohólicos (2/24, 8.31%).No se halló el fenotipo "Indianápolis" en ninguna de las muestras estudiadas. El fenotipo del locus ADH3 pudo ser estudiado en 60 pacientes, 38 alcohólicos y 22 no alcohólicos. El fenotipo T1T1 se observó en 16 pacientes (27%), 39 casos (65%) presentaron el fenotipo T1T2 y 5 casos (81%) el fenotipo T2T2. La frecuencia fenotípica observada fue significativamente distinta a la calculada a partir de la frecuencia génica según la ley de la distribución de equilibrio de los genotipos. Entre los pacientes alcohólicos la frecuencia fenotípica resultó significativamente distinta a la calculada según esta ley. En cambio, entre los individuos no alcohólicos no se hallaron diferencias entre las frecuencias fenotípicas esperadas y las observadas.Este desequilibrio puede venir dado por una mayor predisposición al desarrollo de lesiones hepáticas en los pacientes alcohólicos con fenotipo T1T2 ya que en los alcohólicos con hígado normal o esteatosis la frecuencia fenotípica del locus ADH3 siguió el principio de equilibrio de los genotipos, mientras que en los pacientes con lesiones hepáticas severas como fibrosis, hepatitis alcohólica ó cirrosis la frecuencia fenotípica fue significativamente distinta a la calculada según la ley de Hardy-Weinberg, fundamentalmente por un aumento de la frecuencia observada del fenotipo T1T2 respecto a la esperada.El estudio de los isoenzimas de la ALDH reveló la banda correspondiente a la ALDH1, en todas las muestras estudiadas, tanto de los pacientes alcohólicos como de los no alcohólicos.La banda del isoenzima ALDH2 fue indetectable en 17 alcohólicos (39.51%) y en dos pacientes no alcohólicos (9.5%), existiendo entre ambas proporciones una diferencia estadísticamente significativa (p<0.02). Entre los individuos alcohólicos, la proporción de pacientes con ausencia de la banda de ALDH2 fue mayor a medida que aumentó la severidad de la lesión hepática, lo que sugiere que la falta de detección de la ALDH2 es probablemente una consecuencia de la disminución de actividad de este isoenzima, que resulta más marcada en pacientes alcohólicos con lesiones hepáticas severas como hepatitis alcohólica ó cirrosis. / The influence of liver injury on the hepatic alcohol dehydrogenase (ADH) and aldehyde dehydrogenase (ALDH) activities (total, high-Km and low-Km ALDH) has been investigated in 60 alcoholics -5 normal liver (N), 9 steatosis (S), 9 fibrosis (F), 11 alcoholic hepatitis (AH), 19 cirrhosis (AC) and 7 cirrhosis with alcoholic hepatitis (ACAH)- and 24 non-alcoholics -14 chronic hepatitis (CH) and 10 cirrhosis (NAC)-. ADH and ALDH activities decreased proportionally with the progression of liver disease in alcoholics (ADH: N: 39.9 +/- 9,6; S: 32.6 +/- 6; F: 29.9 +/-4.9; AH: 20.8+/-3.8; AC:15.3+/-2.9; ACAH: 10+/- 2.8. Low-Km ALDH: N: 4.4 +/- 0.9; S: 4.1+/- 0.5; F: 2.3+/- 0.5; AH: 2.4+/- 0.5; AC:1.9 +/- 0.5; ACAH:1.2+/-0.5 mU/mg protein). By contrast, in non-alcoholics, there was a reduction of low-Km ALDH related to the severity of liver injury (CH: 5.3 +/- 0.8: NAC: 2.4 +/- 0.7 mU/mg protein), but not of ADH (CH:36.1+/-14.2; NAC: 36.0 +/- 8.7 mU/mg protein), Atypical ADH was present in 6.6% alcoholics and in 8.3% non-alcoholics. AH patients exhibited the isozyme ALDH II, but isozyme ALDH I was not detected in 39.5% alcoholic patients and in 9.5% of those with non-alcoholic liver disease. These results suggests that the decrease of ADH and ALDH activities in alcoholics are a consequence of liver damage. The diminution of ADH found particularly in alcoholics could be due to the leakage of the enzyme secondary to centrilobular cell necrosis.In 31 of the patients, 25 alcoholics (4 N, 4 S, 4 F, 7 AH, 7 AC) and 6 non-alcoholics (NAC), the blood ethanol and acetaldehyde concentrations after an intravenous infusion of ethanol were analyzed. In the alcoholics the ethanol metabolic rate (EHR) was significantly higher than in non-alcoholics. A significant positive correlation was observed between EMR and liver function estimated by the aminopyrine breath test (r=0.70, P<0.001). In non-alcoholics acetaldehyde levels were below the detection limits (<0.5 milimicres), in contrast, an elevated blood acetaldehyde was found in 14/15 alcoholics. The clinical characteristics and hepatic ADH and ALDH activities were similar in both groups of alcoholics. The only difference between alcoholics with elevated blood acetaldehyde and those without was EMR (120+/-17.4 vs 104+/-11.7 mg/Kg/h). Furthermore, the peak blood acetaldehyde level correlated positively with EMR. These results suggest that the main reason for blood acetaldehyde elevation in chronic alcoholics is their higher capacity to metabolize ethanol.

Orientador: Clementino Zeni Neto / Co-orientador: João Carlos Domingues Repka / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde / Resumo: 0 objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito da obstrução biliar extrahepática sobre a ocorrência de translocação bacteriana, endotoxemia e Fator de Necrose Tumoral a em ratos. Foram utilizados 60 ratos da linhagem Wistar, machos, divididos em seis grupos, com 10 ratos cada, a saber: grupo Controle, grupo Simulação, grupo 1D, grupo 2D, grupo 7D e grupo 14D. Os ratos do grupo Controle foram submetidos diretamente ao sacrifício, com coleta de sangue e órgãos, sem nenhum procedimento cirúrgico prévio. Os ratos do grupo Simulação foram submetidos a laparotomia com manipulação e simulação de ligadura do dueto biliar comum, 24 horas ante do sacrifício. Os ratos dos grupos 1D, 2D, 7D e 14D foram submetidos a ligadura do dueto biliar comum, com sacrifício após 1, 2, 7 e 14 dias respectivamente. Durante o sacrifício, foi coletado sangue por punção intracardíaca, para dosagens de bilirrubinas, endotoxinas, TNFa e para hemocultura. Em seguida, foram coletados swab de esfregaço de retroperitônio, rins, baço, fígado, pulmões e linfonodos mesentéricos para cultura, e fragmento de intestino delgado para contagem de bactérias. Cinco ratos morreram durante o experimento: 1 rato do grupo 2D, 1 rato do grupo 7D e 3 ratos do grupo Simulação Com relação às dosagens de endotoxinas e TNFa, todos os grupos com obstrução biliar extrahepática apresentaram níveis detectáveis., com aumento proporcional ao tempo de obstrução biliar extra-hepática. Ocorreu translocação bacteriana em 30% dos ratos do grupo 1D, 66,66% dos ratos do grupo 2D, 100% dos ratos dos grupos 7 e 14D e 28,57% dos ratos do grupo Simulação. Em relação ao número de bactérias translocadas, observou-se maior quantidade de bactérias nos grupos com maior tempo de obstrução biliar, sendo mais evidente no grupo 14D. Concluiu-se que obstrução biliar extra-hepática causa translocação bacteriana, endotoxemia e aumento dos níveis de TNFa circulantes. O aumento do tempo de obstrução biliar, cursa com aumento dos índices de translocação bacteriana, endotoxemia e TNFa circulantes. / Abstract: The aim of this study was to evaluate the effects of obstructive jaundice over the occurrence of bacterial translocation, endotoxemie and TNFa in a rat model. Sixty male Wistar rats were used, divided in 6 groups of 10 rats each, as follows: Control group, Sham ligated group, ID group, 2D group, 7D group and 14D group. Rats in the Control group were sacrificed for blood and tissue sampling only. In the Sham ligated group, a laparotomy was performed, with manipulation and sham ligation of the common bile ducts 24 hours prior to sacrifice. In groups ID, 2D, 7D and 14D, common bile ducts were ligated and the animals were sacrificed in 1 day, 2 days, 7 days and 14 days, respectively. During the sacrifice, blood was collected by intra-cardiac punch for bilirubins, endotoxins, TNFa measuring, and culture. After this, swabs of the retroperitoneal fluids, kidneys, spleen, liver, lungs and mesenteric limph node complex, were collected for culture, and fragment of small bowel was sent to bacterial count. Five rats died during the experiment. All rats with common bile ducts ligated had detectable levels of the endotoxins and TNFa, with proportional increase acquainted with obstruction time. Bacterial translocation occurred in 30% of the rats in the ID group, 66,66% of the rats in the 2D group, 100% of the rats in the 7D and 14D groups, and 28,57% of the rats in the sham operated group. The number of translocated bacterial was higher in the groups with higher time of the biliar obstruction. This was more evident in the 14D group. In conclusion, the extra-hepatic biliar obstruction causes bacterial translocation, endotoxemie and increase of seric levels of TNF. The increased time of biliar obstruction, leads to an even higher bacterial translocation rate, endotoxemie and seric levels of TNFa.

Submitted by Suzana Dias (suzana.dias@famerp.br) on 2018-11-05T17:34:59Z No. of bitstreams: 1 RenataAlmeida_dissert.pdf: 630010 bytes, checksum: bb2d40cdec2c3f3c54ca453ee7b1e73c (MD5) / Made available in DSpace on 2018-11-05T17:34:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 RenataAlmeida_dissert.pdf: 630010 bytes, checksum: bb2d40cdec2c3f3c54ca453ee7b1e73c (MD5) Previous issue date: 2017-08-11 / Introduction: Hepatitis C is one of the leading causes of chronic liver disease, reaching 170 million people. The joint treatment of Alfapeginterferone and Ribavirin associated with Telaprevir can eradicate the virus in more than 50% of patients. Objective: This study aims to investigate psychological symptoms, quality of life, fatigue and confronting strategies or style in patients treated with alfapeginterferone, ribavirin and telaprevir: before, during and after treatment; Methods: Ten patients (6 men and 4 women) started the treatment and for four of them (3 men and 1 woman) it was suspended due to the effects. Results: According to data relating to the quality of life, the participants presented reduction in all domains, especially emotional, physical, social and vitality aspects. The main confronting strategy used was religious practice/fanciful thinking and the symptoms of fatigue, depression, and anxiety throughout the treatment increased with subsequent decline. Discussion: Data from this study in relation to gender and age are compatible with the literature. However, regarding fatigue symptoms, the levels do not corroborate with the manufacturer's information, which considers tiredness as an unusual reaction. Conclusion: the results indicate a decline in quality of life, a need for weekly psychological and psychiatric support, psychiatric medication aid and greater assistance from the team. / Introdução: A hepatite C é uma das principais causas de doenças hepáticas crônicas, atingindo 170 milhões de pessoas. O tratamento conjunto de Alfapeginterferona e Ribavirina associado ao Telaprevir pode erradicar o vírus em mais de 50% dos pacientes. Objetivo: investigar sintomas psicológicos, qualidade de vida, fadiga e estilo/estratégias de enfrentamento em pacientes tratados com alfapeginterferona, ribavirina e telaprevir: antes, durante e pós-tratamento; Método: dez pacientes (6 homens e 4 mulheres) iniciaram o tratamento e, para quatro deles (3 homens e 1 mulher), foi suspenso em função dos efeitos. Resultados: nos dados relativos à qualidade de vida os participantes apresentaram redução em todos os domínios, especialmente aspectos emocionais, físicos, sociais e vitalidade. A principal estratégia de enfrentamento utilizada foi prática religiosa/pensamento fantasioso e os sintomas de fadiga, depressão e ansiedade ao longo do tratamento aumentaram com posterior declínio. Discussão: os dados deste estudo em relação a sexo e idade são compatíveis com a literatura. Entretanto, em relação aos sintomas de fadiga, os níveis não corroboram com a informação do fabricante, que enquadra cansaço como uma reação incomum. Conclusão: os resultados apontam declínio na qualidade de vida, necessidade de acompanhamento psicológico semanal, psiquiátrico, auxílio de medicação psiquiátrica e maior assistência da equipe.

DE LA TESIS:Se trata de un estudio prospectivo aleatorizado desarrollado en un único centro sobre la aplicación del material hemostático Tissucol® en la superficie de sección hepática tras la hepatectomía. Su objetivo es analizar el papel hemostático, bilistático, así como su influencia en la formación de abscesos en el lecho de resección a partir de un estudio sobre 300 pacientes, 150 sobre los que se aplicó el material sellante y 150 control tras una resección hepática. No se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la hemorragia del lecho de resección, complicaciones biliares ni abscesos en el lecho quirúrgico. Como factores relacionados con la morbilidad postoperatoria derivada de la hepatectomía destaca la realización de hepaticoyeyunostomía y la hemorragia intraoperatoria > 701 mL, obtenidos en el análisis de regresión logística.

En la presente tesis se ha analizado la actividad hepática de una enzima (prolilhidroxilasa) que interviene en la síntesis del colágeno y la concentración sérica de un péptido (péptido aminoterminal del procolágeno tipo III) que se origina durante el proceso de síntesis del mismo en un grupo de pacientes con una hepatopatía alcohólica de diversa severidad diagnosticados por biopsia hepática y se ha observado una relación entre los niveles de actividad hepática de la prolil-hidroxilasa y la concentración sérica del péptido aminoterminal del procolágeno tipo III con la intensidad de la fibrosis hepática. También se ha hallado una relación lineal directa entre ambos parámetros lo que sugiere que ambos marcadores son índices de fibrosis y fibrogénesis hepatica en la hepatopatía alcohólica y podrían ser de utilidad en el control evolutivo de estos pacientes.

The hypothesis of this doctoral thesis is two-fold: 1. Excessive portal vein flow is present immediately after portal reperfusion in the recipient and is the instigating factors in a series of events that ultimately lead to the development of “small-for-size” syndrome (SFSS). 2. A calibrated portocaval shunt prevents postreperfusion portal hyperperfusion and, thereby, the development of SFSS in partial liver grafts. The objectives of this doctoral thesis are as follows: 1. To produce a porcine model of acute SFS injury that does not use venovenous bypass, in order to study the presentation of SFSS and characterize the cellular lesion in relation to altered hepatic hemodynamics. 2. To study the effects of modifying portal vein flow through the creation of portocaval shunts of different sizes, each calibrated to achieve a distinct decrease in the amount of flow ultimately reaching the SFS liver graft. 3. To determine the optimal decrease in the amount of portal vein flow that is capable of preventing the deleterious consequences of portal hyperperfusion and improving postoperative graft function and survival in SFS liver grafts. / El trasplante hepático es el único tratamiento para pacientes que presentan enfermedad hepática en estado terminal pero la demanda de injertos hepáticos para trasplante excede enormemente el número de órganos disponibles. Debido a que un hígado sano posee una importante reserva funcional y capacidad regenerativa, el uso de injertos parciales representa una alternativa al trasplante con injertos de hígado completo. Sin embargo, el trasplante de injertos parciales requiere un estudio preoperatorio extenso para asegurar la obtención de un injerto adecuado funcionalmente para el receptor, así como una adecuada masa hepática remanente para el donante, y de este modo evitar el desarrollo del síndrome de “small-for-size” (SFS). Dicho síndrome se diagnostica clínicamente cuando aparece colestasis prolongada, coagulopatía, encefalopatía, ascitis intratable, hemorragia gastrointestinal y/o fallo renal en un paciente con una masa hepática <0.8% del peso del receptor o <30-40% del volumen hepático estándar, una vez se han excluido otras causas. Cuando el síndrome SFS aparece, provoca el fracaso del injerto hasta en el 50% de los receptores. La patogénesis del síndrome SFS es multifactorial y se ha asociado no sólo al hecho de trasplantar una masa hepática reducida, también a la presencia de un excesivo flujo portal, a una dificultad en el drenaje venoso a través de las venas hepáticas, a las condiciones físicas y metabólicas del receptor, a la esteatosis hepática y a una funcionalidad insuficiente del propio injerto en general. El flujo portal en particular es considerado como un factor esencial involucrado en la aparición de la disfunción y el fallo de un injerto hepático parcial. Aparte de una cuidadosa evaluación preoperatoria para evitar el trasplante de un injerto pequeño, se han utilizado varias estrategias adicionales en el ámbito clínico para evitar la aparición del síndrome SFS. La mayoría de dichas estrategias son quirúrgicas y consisten en procedimientos para favorecer el flujo de salida del injerto mediante la reconstrucción de las venas tributarias de la vena hepática media y/o la realización de venoplastias en las venas hepáticas, o en la reducción del flujo de entrada portal al injerto a través de la ligadura de la arteria esplénica, la realización de una esplenectomía y/o la creación de un shunt portocaval parcial. Las estrategias farmacológicas para la prevención de síndrome SFS han sido extensamente aplicadas en el contexto experimental, pero la experiencia clínica es muy limitada. El estudio del síndrome SFS en humanos es complicado ya que su aparición no es frecuente y cuando se sospecha se utilizan todos los mecanismos para intentar evitarlo. Por tanto, para obtener un mejor conocimiento de la patogénesis del síndrome de SFS en el contexto del trasplante hepático parcial, es importante desarrollar un modelo animal apropiado. Para conseguir este objetivo, varios grupos de investigadores han establecido diferentes modelos animales; algunos con animales pequeños como rata y ratón. Sin embargo, los modelos con animales grandes presentan características anatómicas y de tamaño que son directamente aplicables al ámbito clínico.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The necropsy reports of 4899 dogs necropsied at the Veterinary Pathology Laboratory of the Universidade Federal de Santa Maria from 1964 to 2003 were reviewed in search of chronic hepatic lesions. Three hundred and six lesions (6,2%) were found and were classified as inflammatory (4,2%), degenerative (26,8%), circulatory (23,2%) and neoplastic (45,8%). Neoplasms were constituted the most common pathology and among them primary tumors were the most prevalent (43,8%). Colangiocarcinoma was the most common primary tumor (50,0%), lymphoma was the most common among multicentric tumors (75,0%) and leukemia and mammary carcinoma were the most prevalent among metastatic tumors (20%). Nodular hyperplasia was found in 44 (31,4%) dogs. Excluding tumors, hepatic cirrhosis was the most important disease of the dogs (26,1%). The clinical signs reported were ascites (48,7%) and icterus (23,7%). In all dogs with cirrhosis when ALT was evaluated, it was elevated. When the ascitic fluid was evaluated in the cirrhotic dogs, it was always pure transudate. In 14 cirrhotic dogs histological changes were reviewed and the intensity of fibrosis was categorized as marked (group 1), moderate (group 2) and mild (group 3). Most of the dogs (57,2%) had mild fibrosis. It was not found a correlation between the extension of fibrosis and the intensity of the clinical signs. Other histological changes in decreasing order of frequency were fatty change (71,4%), inflammation (71,4%), hemosiderosis (64,3%), bile duct proliferation (50,0%), cholestasis (42,8%), and coagulative necrosis (35,7%). Nutmeg liver due to congestive heart failure was found in 69 (22,5%) dogs. When the ascitic fluid of some of the latter dogs was evaluated, it consisted of a modified transudate / Os protocolos de necropsias de cães realizadas no Laboratório de Patologia Veterinária da Universidade Federal de Santa Maria entre 1964 e 2003 foram revisados à procura de lesões hepáticas crônicas. Do total de 4.899 cães necropsiados foram encontradas 306 (6,2%) dessas lesões, que foram classificadas como lesões inflamatórias (4,2%), lesões degenerativas (26,8%), distúrbios circulatórios (23,2%) e tumores (45,8%). Os tumores foram a condição mais comum encontrada nesses cães, e dentre esses, os tumores primários foram os mais freqüentes (43,8%). Colangiocarcinoma foi o tumor primário mais observado (50,0%). Dentre os tumores multicêntricos, o linfoma foi o mais comumente descrito nesses cães (75,0%). Dentre os tumores metastáticos, leucemia e carcinoma mamário foram os mais prevalentes (20,0%). Hiperplasia nodular foi encontrada em 44 (31,4%) cães. Excluindo-se os tumores, a cirrose hepática (26,1%) foi a doença mais importante encontrada nesses cães. Ascite (48,7%) e icterícia (23,7%) foram os sinais clínicos associados à cirrose observados com maior freqüencia. Nos casos em que a enzima alanina aminotransferase foi avaliada, estava elevada em todos os cães com cirrose. Transudato puro foi encontrado em todos os cães com cirrose em que o líquido ascítico foi avaliado. Em 14 cães com cirrose as alterações histológicas foram revistas e a intensidade da fibrose foi dividida em três categorias: fibrose acentuada (grupo 1), fibrose moderada (grupo 2) e fibrose leve (grupo 3). A maioria desses cães (57,2%) apresentou fibrose leve. Outras alterações histológicas observadas nesses casos, em ordem decrescente de freqüência, foram degeneração gordurosa (71,4%), inflamação (71,4%), hemossiderose (64,3%), proliferação de ductos (50,0%), bilestase (42,8%) e necrose de coagulação (35,7%). Fígado com aspecto semelhante à, secundário à insuficiência cardíaca congestiva, foi encontrado em 69 (22,5%) cães. Nos casos em que o líquido abdominal foi avaliado, transudato modificado foi encontrado em todos os cães com insuficiência cardíaca congestiva que apresentaram fígado com aspecto semelhante à noz-moscada

Submitted by Biblioteca da Faculdade de Farmácia (bff@ndc.uff.br) on 2018-01-12T16:10:14Z No. of bitstreams: 1 Maria Emília Lopes.pdf: 20093800 bytes, checksum: 9bb89700f8b88159431e067064afe7dd (MD5) / Made available in DSpace on 2018-01-12T16:10:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Maria Emília Lopes.pdf: 20093800 bytes, checksum: 9bb89700f8b88159431e067064afe7dd (MD5) / Há algumas décadas, dietas cetogênicas como a preconizada pelo Dr. Atkins, composta por 0% a 20% da oferta energética fornecida por carboidratos, 55% a 65% por proteínas e 25% a 35% por lipídeos são usadas visando ao emagrecimento. Mais recentemente, a indicação foi ampliada para algumas doenças neurológicas. A hipótese deste estudo é que, como o fígado recebe diretamente macronutrientes da absorção intestinal, as modificações na composição desses componentes da dieta possam levar à lesão dos hepatócitos. O objetivo geral do estudo é verificar o efeito de uma dieta com teores baixo de carboidratos e elevado de proteínas e lipídeos no fígado de ratas por análise bioquímica plasmática, histologia e citometria de fluxo do fígado. Vinte ratas, divididas em dois grupos, receberam dieta controle e dieta experimental. Os animais controles receberam dieta AIN-93M e os experimentais, dieta baseada na do Dr. Atkins, com carboidrato (8,44%), proteínas (57,19%), lipídeos (34,36%) e água, ad libitum, por oito semanas. As ratas no estro em jejum foram anestesiadas e pesadas, a glicemia capilar foi dosada e a coleta de sangue foi realizada para avaliar transaminases, ureia, creatinina, triacilglicerol, colesterol, lipoproteína de alta densidade, lipoproteína de baixa densidade, β-hidroxibutirato, malondialdeído, glucagon, insulina, interleucina-6 e fator de necrose tumoral. Seis fragmentos do fígado foram retirados e colocados em solução fisiológica a 0,9% para citometria de fluxo, e o restante do órgão colocado em solução de formalina neutra tamponada a 10% para microscopia óptica. O tecido adiposo branco periovariano bilateral foi retirado e pesado. Os resultados foram apresentados, como média e desvio padrão para a comparação, o teste t de Student, não pareado, e o teste ANOVA, seguido do teste de Tukey. Utilizou-se o teste de Pearson para estudos de correlação, sendo p<0,05 com significância. As médias de peso dos dois grupos aumentaram, sem diferença estatística no início e ao final. A média da ingestão de água foi 1,6 vezes maior no experimental. A média do consumo de dieta sempre foi significativamente menor no experimental, exceto na segunda semana. O peso do tecido adiposo foi menor no grupo experimental. Houve diferença estatística nas seguintes dosagens: transaminases, ureia, triacilglicerol, malondialdeído, e β- hidroxibutirato. Com exceção do triacilglicerol, todos foram maiores no grupo experimental. O peso do tecido adiposo periovariano foi menor no grupo de dieta experimental. A média do peso do fígado foi maior no grupo experimental. O aspecto macroscópico do fígado foi normal em ambos os grupos, e o estudo histológico do grupo experimental demonstrou sinusoides hepáticos alargados, hepatócitos de tamanho diminuído e glicogênio hepático diminuído. Não foi identificada autofagia dependende de Blimp-1 no estudo. A citometria de fluxo demonstrou que, o grupo experimental apresentou 30,85 ± 2,20% de células inviáveis; e no controle 13,22 ± 1,43%, com p<0,05. Houve correlação positiva entre o percentual de células inviáveis e malondialdeído plasmático, e negativa com triacilglicerol plasmático, o que pode sugerir serem estes possíveis indicadores plasmáticos de lesão hepática, associados à dieta experimental. Conclui-se que a dieta experimental levou à lesão hepática (apoptose) no estudo. / For many decades, ketogenic diets as Atkins diet, composed of 0% - 20% calories from carbohydrate, 55% - 65% protein and 25% - 35% lipids have been used to weight loss. More recently, the indication was expanded to some neurological diseases. The overall objective of the study is to assess the effect of a lowcarbohydrate, high-protein and lipids diet on the liver of rats by plasma biochemical analysis, histology and cytometric liver flow study.The hypothesis is that as the liver gets directly absorption of macronutrients, low- carbohydrates, high-protein and lipids diets can injure hepatocytes. Twenty female rats were divided into control diet group and experimental diet group. The control group received an AIN-93M diet and the experimental one a diet based on the Atkins's diet with carbohydrates (8.44%), protein (57.19%), lipids (34.36%) and water, ad libitum, for eight weeks. The rats in estrous cycle were anesthetized, weighted, capillary glucose was dosed and blood was collected for measurement of transaminases, urea, creatinine, triglycerides, cholesterol, high-density lipoprotein, low-density lipoprotein, β-hydroxybutyrate, malonaldehyde, glucagon, insulin, interleukin-6 and tumor necrosis factor. Six liver fragments were removed and placed in physiological solution at 0.9% for flow cytometry and the rest of the organ was put in a neutral buffered formalin 10% solution for optical microscopy. The white adipose tissue bilateral periovarian was pulled out and weighted. The results were presented as a mean and standard deviation, and the comparison between the average with Student's t-test unpaired, and ANOVA followed by Tukey test. Pearson's test was used for correlation studies. It was considered a statistically significant difference at p <0.05. The average weight of the two groups increased during the study. At the beginning and in the end of the study, there was no statistical difference in mean weight. The average water intake was 1.6 times higher in the experimental group. The average dietary intake was significantly lower in the experimental group, except in the second week. There was a statistical difference between the groups in only the following dosages: transaminases, urea, triglycerides, malondialdehyde, and β-hydroxybutyrate. Adipose tissue weight was smaller in the experimental group. The mean weight of liver was greater in the experimental. The macroscopic appearance of the liver was normal in both groups and the histological study demonstrated that the experimental group had an extended hepatic sinusoid, decreased the size of hepatocytes and decreased liver glycogen. Autophagy has not been identified. Flow cytometry showed statistical significance, in the experimental group 30.85% ± 2.20% were inviable cells while in the control group 13.22 ± 1.43% were, with p <0.05. There was a positive correlation between the percentage of non-viable cells and plasma malondialdehyde and a negative with plasma triglycerides suggesting that they are possible plasma indicators of hepatic injury associated with the experimental diet. Based on these results, it can be concluded that a low-carbohydrate and high-protein and lipids diet leads to liver damage, and apoptosis is the main cell injury process

Although the level of HBsAg is determined only qualitatively in routine clinical practice, recent data suggest that its quantification can assist or replace the viral load of HBV DNA in monitoring of HBV replication, which would be an easier and more economical alternative. Thus, the aim of this study was to correlate the levels of HBsAg with viral load of HBV DNA and other laboratory (HBeAg, ALT and AST) and histological (activity and fibrosis) findings in patients with chronic hepatitis B. A prospective, observational, cross-sectional study was performed on 128 patients with chronic hepatitis B, aged over 18 years, from the Hepatology Service of the University Hospital of Sergipe. Categorical variables were presented as frequencies and percentages with range of 95% where applicable. For the correlation analysis we used the Spearman test. It was considered that the correlations had statistical significance when ρ≤ 0.05. The overall correlation between HBV viral load and quantitative HBsAg was weak (ρ= 0.197, ρ= 0.026), and this same correlation was also weak and not statistically significant in HBeAg-positive patients (ρ= 0.233, ρ= 0.263). However, a strong correlation between HBsAg and HBV DNA >20,000 in HBeAgpositive patients was found. A regular correlation between HBsAg and HBV DNA in patients who were not on treatment (*ρ= 0394; ρ<0.001) was found and there was no significant correlation in patients receiving treatment (*ρ= -0.061; ρ= 0.673). No statistically significant association was observed between the levels of HBsAg and HBeAg, even when considering only the positive HBeAg (ρ: 0.121; ρ=0.565) and even not only the negative HBeAg (ρ =-0.067; ρ=0.501). The correlation between HBV DNA and HBeAg positive was fair (ρ =0.444; ρ=0.026). There was no statistical correlation between the levels of HBsAg and aminotransferases (ALT and AST). The distribution of HBsAg values did not differ between the degree of activity (ρ= 0.17) and fibrosis (ρ= 0.20). Conclusion: Our results show that, in general, the correlation between levels of HBsAg and HBV DNA exists, but it proved to be weak. Also, they suggest that HBsAg better reflects HBV DNA in the initial replicative phase of chronic hepatitis B, when patients present HBV reagent and high titers of HBeAg viral load. They also show that there is no association of HBsAg with aminotransferases or with the degree of activity and liver fibrosis. / Embora o nível de HBsAg seja determinado apenas qualitativamente na prática clínica rotineira, dados recentes sugerem que a sua quantificação pode auxiliar ou substituir a carga viral do VHB DNA no monitoramento da replicação do VHB, o que seria uma alternativa mais fácil e econômica. Desta forma, objetivou-se com este estudo, correlacionar os níveis de HBsAg com a carga viral do VHB DNA e com outros achados laboratoriais (HBeAg, ALT e AST) e histológicos (atividade e fibrose) em pacientes com hepatite B Crônica. Foi realizado um estudo observacional, prospectivo, transversal, com 128 pacientes portadores de hepatite B crônica, com idade igual ou superior a 18 anos, oriundos do Serviço de Hepatologia do Hospital Universitário de Sergipe. As variáveis categóricas foram apresentadas através de frequências e percentuais com intervalo de 95% quando pertinente. Para a análise das correlações utilizou-se o teste de Spearman. Considerou-se que as correlações possuíam significância estatística quando p ≤ 0,05. A correlação global entre a carga viral do VHB e o HBsAg quantitativo foi fraca (ρ=0,197; p=0,026); esta mesma correlação também foi fraca e sem significância estatística nos pacientes HBeAg positivos (ρ =0.233; p=0,263). Porém, foi encontrada uma forte correlação entre o HBsAg e o VHB DNA > 20.000, nos pacientes HBeAg positivos. Foi observada uma correlação regular entre o HBsAg e o VHB DNA nos pacientes que não estavam em tratamento (*ρ= 0394; p <0,001) e não existiu correlação significante nos pacientes em tratamento (*ρ= -0,061; p= 0,673). Não se observou associação estatisticamente significante entre os níveis de HBsAg e HBeAg, nem quando se considerou apenas os HBeAg positivos (ρ: 0,121; p=0,565) e nem apenas os HBeAg negativos (ρ =-0,067; p=0,501). A correlação entre o VHB DNA e o HBeAg positivo foi regular (ρ =0,444; p=0,026). Não foi verificada correlação estatística entre os níveis de HBsAg e as aminotransferases (ALT e AST). A distribuição dos valores de HBsAg não diferiu entre os graus de atividade (p=0,17) e fibrose (p=0,20). Conclusão: Os nossos resultados mostram que, de uma forma geral, a correlação entre os níveis de HBsAg e VHB DNA existe, mas é fraca. E sugerem que o HBsAg reflete melhor o VHB DNA na fase replicativa inicial da hepatite B crônica, quando os pacientes possuem HBeAg reagente e altos títulos de carga viral do VHB. Demonstram também que não existe associação do HBsAg com aminotransferases nem com o grau de atividade e fibrose hepática.