Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2016. / Submitted by Camila Duarte (camiladias@bce.unb.br) on 2017-01-16T21:08:19Z No. of bitstreams: 1 2016_JulianoCoelhodeOliveiraZakir.pdf: 2644036 bytes, checksum: 22458c760d745c99929170bb13f921be (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2017-02-27T20:18:45Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_JulianoCoelhodeOliveiraZakir.pdf: 2644036 bytes, checksum: 22458c760d745c99929170bb13f921be (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-27T20:18:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_JulianoCoelhodeOliveiraZakir.pdf: 2644036 bytes, checksum: 22458c760d745c99929170bb13f921be (MD5) / A grande maioria dos tumores hipofisários são benignos, no entanto, alguns adenomas podem apresentar comportamento agressivo. Ainda há controvérsias sobre fatores que possam predizer o comportamento biológico desses tumores específicos. Este estudo avaliou potenciais marcadores de invasão e proliferação em comparação com os sistemas de classificação vigentes e parâmetros epidemiogeográficos. Foram incluídos no presente estudo 50 pacientes submetidos, previamente, a tratamento cirúrgico, por tumores hipofisários maiores que 30 mm, com tempo médio de seguimento pós-operatório de 15,2 ± 4,8 anos. Parâmetros anatômicos, como invasão e extensão para estruturas adjacentes, e recrescimento/recorrência tumoral foram avaliados por meio de ressonância nuclear magnética de sela túrcica. Três biomarcadores teciduais de proliferação foram analisados: p53, Ki-67, e c-erbB2. Os tumores foram classificados de acordo com uma combinação de características histológicas e radiológicas, variando de não-invasivos e não-proliferativos (grau 1A) até invasivo-proliferativos (grau 2B). Os tumores classificados como graus 2A e 2B representaram 42% e 52% da amostra, respectivamente. Ki-67 (p-valor = 0,23) e c-erbB2 (p-valor = 0,71) não mostraram relação significativa com o status de progressão tumoral. O biomarcador p53 (p-valor = 0,003), invasão para-selar (p-valor = 0,03), e a classificação clínico-patológica, grau 2B (p-valor = 0,01), estiveram associados com o desfecho clínico desfavorável. Invasão para-selar prevalece como forte fator preditivo de recorrência tumoral. Extensão supra-selar avançada deve ser considerada como parâmetro adicional de invasão e pode ter impacto no prognóstico. Não houve fatores ambientais ou agrupamentos geográficos associados ao comportamento evolutivo tumoral. / Although some pituitary adenomas may have an aggressive behavior, the vast majority are benign. There are still controversies about predictive factors regarding the biological behavior of these particular tumors. This study evaluated potential markers of invasion and proliferation compared to current classification patterns and epidemiogeographical parameters. The study included 50 patients, operated on for tumors greater than 30 mm, with a mean postoperative follow-up of 15.2 ± 4.8 years. Pituitary magnetic resonance was used to evaluate regrowth/recurrence, invasion, and extension to adjacent tissue. Three tissue proliferation biomarkers were analyzed: p53, Ki-67, and c-erbB2. Tumors were classified according to a combination of histological and radiological features, ranging from noninvasive and nonproliferative (grade 1A) to invasive-proliferative (grade 2B). Tumors grades 2A and 2B represented 42% and 52%, respectively. Ki-67 (p-value = 0.23) and c-erbB2 (p-value = 0.71) had no significant relation to tumor progression status. The biomarker p53 (p-value = 0.003), parasellar invasion (p-value = 0.03), and clinicopathological classification, grade 2B (p-value = 0.01), were associated with worse clinical outcome. Parasellar invasion prevails as strong predictive factor of tumor recurrence. Severe suprasellar extension should be considered as additional invasion parameter and could impact prognosis. No environmental factors or geographical cluster were associated with tumor behavior.

No capitulo I desta tese estudamos pacientes em remissão cirúrgica da doença de Cushing (DC) e seu comportamento em relação aos níveis de cortisol no período pósoperatório. Níveis baixos de cortisol no período pós-operatório estão claramente relacionados com a remissão cirúrgica da DC. Entretanto, alguns pacientes em remissão apresentam elevado pico de cortisol sérico durante as primeiras 48 horas (h) da avaliação após a cirurgia transesfenoidal e muitas vezes apresentam queda mais tardia do cortisol no período pós-operatório. O objetivo principal deste estudo foi caracterizar este grupo de pacientes para melhor compreensão do comportamento do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal destes casos. Pela possibilidade de pacientes com menor gravidade da DC apresentarem menor supressão dos corticotrofos peritumorais, foram avaliados os critérios clínicos e laboratoriais relacionados ao hipercortisolismo no momento do diagnóstico da doença objetivando confirmar a hipótese de que os pacientes com uma forma mais leve da DC teriam maiores picos de cortisol nas primeiras 48 h da avaliação pós-operatória. Foram avaliados 70 pacientes em remissão cirúrgica da DC, acompanhados em média por 6 anos, procedentes de uma coorte em acompanhamento regular no ambulatório de Neuroendocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Foi observado que menores níveis de cortisol livre urinário de 24 h no período pré-operatório foram associados a maiores picos do cortisol sérico no período pós-operatório. O ponto de corte definido para Cushing leve foi o cortisol livre urinário de 24 h abaixo de três vezes o limite superior da normalidade para o método utilizado (n=39). Outros critérios bioquímicos envolvidos na avaliação do comprometimento do eixo hipotálamo hipófise adrenal no momento do diagnóstico da síndrome de Cushing e da DC foram igualmente avaliados, entre eles: a intensidade de supressão do cortisol sérico após 1 mg de dexametasona overnight ou após 8mg de dexametasona, níveis de cortisol sérico à meia-noite, de ACTH plasmático e de sulfato de dehidroepiandrosterona, entretanto nenhum deles foi capaz de identificar diferentes picos de cortisol sérico durante as primeiras 24-48 h do período pós-operatório. Estes 39 pacientes, também possuíam menor comprometimento da função sexual e menor prevalência de fragilidade capilar no momento da investigação da DC. Em 10-12 dias ou mesmo em 30 dias após a cirurgia transesfenoidal os níveis de cortisol sérico foram semelhantes entre pacientes com ou sem DC leve e foram compatíveis com remissão da DC. No capitulo II foi estudado o comportamento da pressão arterial (PA) sistêmica de pacientes com acromegalia. O método utilizado foi a monitorização ambulatorial de 24h (MAPA). O artigo retrata 37 pacientes que fazem parte da coorte de pacientes com acromegalia em acompanhamento no ambulatório de Neuroendocrinologia do HCPA. O objetivo foi determinar a homeostase pressórica destes pacientes, sua associação com critérios bioquímicos de atividade da acromegalia e parâmetros ecocardiográficos. Os pacientes foram estratificados em doença em remissão, controlada por medicamentos ou ativa. Foi realizada a aferição da PA sistêmica durante as consultas ambulatoriais, a MAPA, e a avaliação de parâmetros metabólicos (perfil lipídico, níveis glicêmicos, aferição do peso e altura corporal e a medida do índice de massa corporal). Devido à elevada prevalência de síndrome de apneia do sono ou hipopneia em pacientes com acromegalia e sua possibilidade de interferência nos níveis pressóricos, esta alteração também foi investigada. Foi observado que a medida da PA sistêmica de consultório superestimou a prevalência de hipertensão nesta coorte. A PA aferida pela MAPA classificou 23% dos indivíduos analisados como hipertensos, enquanto a pressão de consultório classificou 32% deles como portadores de hipertensão. Além disto, as medidas de pressão realizadas pela MAPA foram associadas com os parâmetros de atividade da acromegalia, seja com os níveis de fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF1, do inglês Insulin-like growth factor type 1) seja com os níveis de hormônio de crescimento humano (GH, do inglês Growth hormone). Os níveis pressóricos aferidos pela MAPA, especialmente PA sistólica noturna, foram associados a parâmetros ecocardiográficos de cardiomiopatia. Além disto, a ausência de descenso noturno da PA sistólica foi associada positivamente a maiores níveis de GH e à presença de hipertrofia ventricular esquerda. Conclusões: Os dados destes dois estudos acrescentam importantes contribuições para o entendimento destas patologias. No estudo 1, pacientes com níveis de cortisolúria de 24 h < 3 x acima do limite superior da normalidade do método utilizado para esta medida, apresentaram maior pico de cortisol nas primeiras 24 h de pós-operatório, demonstrando maior resposta ao estresse cirúrgico dos corticotrofos peri-tumorais. Estes pacientes com cortisolúria de 24 h < 3 x o limite superior da normalidade foram classificados como portadores de DC leve. Estes pacientes podem necessitar aguardar entre 10 dias a 1 mês para a completa definição da remissão da DC após o procedimento cirúrgico. No estudo 2, demonstrou-se que a utilização da MAPA em pacientes com acromegalia é uma ferramenta útil para o entendimento da homeostase pressórica, e ainda observou-se associação de hipertrofia relativa do ventrículo esquerdo a níveis de PA sistólica noturna, mesmo após o ajuste para fatores de risco classicamente associados com hipertrofia ventricular esquerda.

Sela túrcica vazia (SV) é um achado radiológico caracterizado por uma sela túrcica preenchida parcial ou totalmente por liquor. Essa anormalidade anatômica é freqüentemente observada em pacientes com nanismo hipofisàrio idiopãtico. Sua prevalência nesse grupo de pacientes varia de 24 a 58%. De 125 pacientes acompanhados no Hospital de Clinicas de Porto Alegre (HCPA), 29 (23%) apresentaram o achado de SV ao exame tomogrãfico computadorizado. A redução siguificativa do tecido hipofisárío observada na SV sugere que esse grupo de pacientes tenha maior freqüência de alterações hormooais do que os pacientes sem esse achado anatôn<iCO. Com o objetivo de avaliar as reservas hipoftsãrias de tireotrofina (TSH) e prolactina (PRL) nesses indivíduos, foi realizado teste de estimulação com TRH em 22 pacientes com nanismo hipofisário e SV (19 homens e 3 mulheres) e em 31 pacientes com nanismo hipofisãrio sem este achado (24 homens e 7 mulheres). Todos os pacientes, exceto um, tiveram diagnóstico de deficiência de GH na inlãncia ou na adolescência. A avaliação anatômica da região hipotálamo-hipofisãria foi realizada através de 10mografia computadorizada no mesmo período. A deficiência de GH foi diagnosticada através de critérios auxológicos e pela ausência de resposta a dois testes de estimulação farmacológica (resposta máxima de GH < I O ng/dl). O diagnóstico de hipotireoidismo baseou-se no achado de níveis séricos diminuídos de hormônios tireoideanos (T4 total e T4 livre). Anticorpos anti-microssomais (AAM) foram medidos nos pacientes que apresentaram níveis aumentados de TSH O' (basal). Foram excluídos todos os pacientes cuja insuficiência hipotálamo-hipofisária estivesse relacionada a algum fator causal bem definido. O teste de estimulação com TRH consistiu na injeção endovenosa de 200 ~LS de TRH. Foram retiradas 3 amostras de sangue: aos O, 30 e 60 minutos após a injeção de TRH. Os pacientes em uso de hormônio ti.reóideo suspenderam a medicação por seis semanas. As dosagens de TSH., PRL, T4 e T4 livre utilizarllm método imunoenzimático por quimioluminescênia (l.MMUL!TE ®) e as dosagens de AAM utilizaram método de aglutinação indireta (SERODAI- AMC ®). Não houve diferença significativa nos niveis de TSH e PRL, nos três tempos do teste, entre os dois grupos de pacientes. Foram utilizados dois critérios de resposta do TSH ao estímulo com TRH (critério!: incremento absoluto ;, 6 piJI/ml, critério2: incremento absoluto ;, que o dobro do TSH O') Considerando o critério 1 de resposta do TSR, 18,2% dos indivíduos SV e 16,1% dos indivíduos SC não responderam ao estímulo com TRH. De acordo com o critério 2 de resposta do TSH, 9,1% dos indivíduos SV e 6,5% dos indivíduos SC não apresentaram resposta ao TRH. Quanto à I'RL, 36,4% dos indivíduos SV e 29% dos indivíduos SC não apresentaram resposta ao TRH (incremento < que o dobro do valor PRL O').

Sela túrcica vazia (SV) é um achado radiológico caracterizado por uma sela túrcica preenchida parcial ou totalmente por liquor. Essa anormalidade anatômica é freqüentemente observada em pacientes com nanismo hipofisàrio idiopãtico. Sua prevalência nesse grupo de pacientes varia de 24 a 58%. De 125 pacientes acompanhados no Hospital de Clinicas de Porto Alegre (HCPA), 29 (23%) apresentaram o achado de SV ao exame tomogrãfico computadorizado. A redução siguificativa do tecido hipofisárío observada na SV sugere que esse grupo de pacientes tenha maior freqüência de alterações hormooais do que os pacientes sem esse achado anatôn<iCO. Com o objetivo de avaliar as reservas hipoftsãrias de tireotrofina (TSH) e prolactina (PRL) nesses indivíduos, foi realizado teste de estimulação com TRH em 22 pacientes com nanismo hipofisário e SV (19 homens e 3 mulheres) e em 31 pacientes com nanismo hipofisãrio sem este achado (24 homens e 7 mulheres). Todos os pacientes, exceto um, tiveram diagnóstico de deficiência de GH na inlãncia ou na adolescência. A avaliação anatômica da região hipotálamo-hipofisãria foi realizada através de 10mografia computadorizada no mesmo período. A deficiência de GH foi diagnosticada através de critérios auxológicos e pela ausência de resposta a dois testes de estimulação farmacológica (resposta máxima de GH < I O ng/dl). O diagnóstico de hipotireoidismo baseou-se no achado de níveis séricos diminuídos de hormônios tireoideanos (T4 total e T4 livre). Anticorpos anti-microssomais (AAM) foram medidos nos pacientes que apresentaram níveis aumentados de TSH O' (basal). Foram excluídos todos os pacientes cuja insuficiência hipotálamo-hipofisária estivesse relacionada a algum fator causal bem definido. O teste de estimulação com TRH consistiu na injeção endovenosa de 200 ~LS de TRH. Foram retiradas 3 amostras de sangue: aos O, 30 e 60 minutos após a injeção de TRH. Os pacientes em uso de hormônio ti.reóideo suspenderam a medicação por seis semanas. As dosagens de TSH., PRL, T4 e T4 livre utilizarllm método imunoenzimático por quimioluminescênia (l.MMUL!TE ®) e as dosagens de AAM utilizaram método de aglutinação indireta (SERODAI- AMC ®). Não houve diferença significativa nos niveis de TSH e PRL, nos três tempos do teste, entre os dois grupos de pacientes. Foram utilizados dois critérios de resposta do TSH ao estímulo com TRH (critério!: incremento absoluto ;, 6 piJI/ml, critério2: incremento absoluto ;, que o dobro do TSH O') Considerando o critério 1 de resposta do TSR, 18,2% dos indivíduos SV e 16,1% dos indivíduos SC não responderam ao estímulo com TRH. De acordo com o critério 2 de resposta do TSH, 9,1% dos indivíduos SV e 6,5% dos indivíduos SC não apresentaram resposta ao TRH. Quanto à I'RL, 36,4% dos indivíduos SV e 29% dos indivíduos SC não apresentaram resposta ao TRH (incremento < que o dobro do valor PRL O').

No capitulo I desta tese estudamos pacientes em remissão cirúrgica da doença de Cushing (DC) e seu comportamento em relação aos níveis de cortisol no período pósoperatório. Níveis baixos de cortisol no período pós-operatório estão claramente relacionados com a remissão cirúrgica da DC. Entretanto, alguns pacientes em remissão apresentam elevado pico de cortisol sérico durante as primeiras 48 horas (h) da avaliação após a cirurgia transesfenoidal e muitas vezes apresentam queda mais tardia do cortisol no período pós-operatório. O objetivo principal deste estudo foi caracterizar este grupo de pacientes para melhor compreensão do comportamento do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal destes casos. Pela possibilidade de pacientes com menor gravidade da DC apresentarem menor supressão dos corticotrofos peritumorais, foram avaliados os critérios clínicos e laboratoriais relacionados ao hipercortisolismo no momento do diagnóstico da doença objetivando confirmar a hipótese de que os pacientes com uma forma mais leve da DC teriam maiores picos de cortisol nas primeiras 48 h da avaliação pós-operatória. Foram avaliados 70 pacientes em remissão cirúrgica da DC, acompanhados em média por 6 anos, procedentes de uma coorte em acompanhamento regular no ambulatório de Neuroendocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Foi observado que menores níveis de cortisol livre urinário de 24 h no período pré-operatório foram associados a maiores picos do cortisol sérico no período pós-operatório. O ponto de corte definido para Cushing leve foi o cortisol livre urinário de 24 h abaixo de três vezes o limite superior da normalidade para o método utilizado (n=39). Outros critérios bioquímicos envolvidos na avaliação do comprometimento do eixo hipotálamo hipófise adrenal no momento do diagnóstico da síndrome de Cushing e da DC foram igualmente avaliados, entre eles: a intensidade de supressão do cortisol sérico após 1 mg de dexametasona overnight ou após 8mg de dexametasona, níveis de cortisol sérico à meia-noite, de ACTH plasmático e de sulfato de dehidroepiandrosterona, entretanto nenhum deles foi capaz de identificar diferentes picos de cortisol sérico durante as primeiras 24-48 h do período pós-operatório. Estes 39 pacientes, também possuíam menor comprometimento da função sexual e menor prevalência de fragilidade capilar no momento da investigação da DC. Em 10-12 dias ou mesmo em 30 dias após a cirurgia transesfenoidal os níveis de cortisol sérico foram semelhantes entre pacientes com ou sem DC leve e foram compatíveis com remissão da DC. No capitulo II foi estudado o comportamento da pressão arterial (PA) sistêmica de pacientes com acromegalia. O método utilizado foi a monitorização ambulatorial de 24h (MAPA). O artigo retrata 37 pacientes que fazem parte da coorte de pacientes com acromegalia em acompanhamento no ambulatório de Neuroendocrinologia do HCPA. O objetivo foi determinar a homeostase pressórica destes pacientes, sua associação com critérios bioquímicos de atividade da acromegalia e parâmetros ecocardiográficos. Os pacientes foram estratificados em doença em remissão, controlada por medicamentos ou ativa. Foi realizada a aferição da PA sistêmica durante as consultas ambulatoriais, a MAPA, e a avaliação de parâmetros metabólicos (perfil lipídico, níveis glicêmicos, aferição do peso e altura corporal e a medida do índice de massa corporal). Devido à elevada prevalência de síndrome de apneia do sono ou hipopneia em pacientes com acromegalia e sua possibilidade de interferência nos níveis pressóricos, esta alteração também foi investigada. Foi observado que a medida da PA sistêmica de consultório superestimou a prevalência de hipertensão nesta coorte. A PA aferida pela MAPA classificou 23% dos indivíduos analisados como hipertensos, enquanto a pressão de consultório classificou 32% deles como portadores de hipertensão. Além disto, as medidas de pressão realizadas pela MAPA foram associadas com os parâmetros de atividade da acromegalia, seja com os níveis de fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF1, do inglês Insulin-like growth factor type 1) seja com os níveis de hormônio de crescimento humano (GH, do inglês Growth hormone). Os níveis pressóricos aferidos pela MAPA, especialmente PA sistólica noturna, foram associados a parâmetros ecocardiográficos de cardiomiopatia. Além disto, a ausência de descenso noturno da PA sistólica foi associada positivamente a maiores níveis de GH e à presença de hipertrofia ventricular esquerda. Conclusões: Os dados destes dois estudos acrescentam importantes contribuições para o entendimento destas patologias. No estudo 1, pacientes com níveis de cortisolúria de 24 h < 3 x acima do limite superior da normalidade do método utilizado para esta medida, apresentaram maior pico de cortisol nas primeiras 24 h de pós-operatório, demonstrando maior resposta ao estresse cirúrgico dos corticotrofos peri-tumorais. Estes pacientes com cortisolúria de 24 h < 3 x o limite superior da normalidade foram classificados como portadores de DC leve. Estes pacientes podem necessitar aguardar entre 10 dias a 1 mês para a completa definição da remissão da DC após o procedimento cirúrgico. No estudo 2, demonstrou-se que a utilização da MAPA em pacientes com acromegalia é uma ferramenta útil para o entendimento da homeostase pressórica, e ainda observou-se associação de hipertrofia relativa do ventrículo esquerdo a níveis de PA sistólica noturna, mesmo após o ajuste para fatores de risco classicamente associados com hipertrofia ventricular esquerda.

Sela túrcica vazia (SV) é um achado radiológico caracterizado por uma sela túrcica preenchida parcial ou totalmente por liquor. Essa anormalidade anatômica é freqüentemente observada em pacientes com nanismo hipofisàrio idiopãtico. Sua prevalência nesse grupo de pacientes varia de 24 a 58%. De 125 pacientes acompanhados no Hospital de Clinicas de Porto Alegre (HCPA), 29 (23%) apresentaram o achado de SV ao exame tomogrãfico computadorizado. A redução siguificativa do tecido hipofisárío observada na SV sugere que esse grupo de pacientes tenha maior freqüência de alterações hormooais do que os pacientes sem esse achado anatôn<iCO. Com o objetivo de avaliar as reservas hipoftsãrias de tireotrofina (TSH) e prolactina (PRL) nesses indivíduos, foi realizado teste de estimulação com TRH em 22 pacientes com nanismo hipofisário e SV (19 homens e 3 mulheres) e em 31 pacientes com nanismo hipofisãrio sem este achado (24 homens e 7 mulheres). Todos os pacientes, exceto um, tiveram diagnóstico de deficiência de GH na inlãncia ou na adolescência. A avaliação anatômica da região hipotálamo-hipofisãria foi realizada através de 10mografia computadorizada no mesmo período. A deficiência de GH foi diagnosticada através de critérios auxológicos e pela ausência de resposta a dois testes de estimulação farmacológica (resposta máxima de GH < I O ng/dl). O diagnóstico de hipotireoidismo baseou-se no achado de níveis séricos diminuídos de hormônios tireoideanos (T4 total e T4 livre). Anticorpos anti-microssomais (AAM) foram medidos nos pacientes que apresentaram níveis aumentados de TSH O' (basal). Foram excluídos todos os pacientes cuja insuficiência hipotálamo-hipofisária estivesse relacionada a algum fator causal bem definido. O teste de estimulação com TRH consistiu na injeção endovenosa de 200 ~LS de TRH. Foram retiradas 3 amostras de sangue: aos O, 30 e 60 minutos após a injeção de TRH. Os pacientes em uso de hormônio ti.reóideo suspenderam a medicação por seis semanas. As dosagens de TSH., PRL, T4 e T4 livre utilizarllm método imunoenzimático por quimioluminescênia (l.MMUL!TE ®) e as dosagens de AAM utilizaram método de aglutinação indireta (SERODAI- AMC ®). Não houve diferença significativa nos niveis de TSH e PRL, nos três tempos do teste, entre os dois grupos de pacientes. Foram utilizados dois critérios de resposta do TSH ao estímulo com TRH (critério!: incremento absoluto ;, 6 piJI/ml, critério2: incremento absoluto ;, que o dobro do TSH O') Considerando o critério 1 de resposta do TSR, 18,2% dos indivíduos SV e 16,1% dos indivíduos SC não responderam ao estímulo com TRH. De acordo com o critério 2 de resposta do TSH, 9,1% dos indivíduos SV e 6,5% dos indivíduos SC não apresentaram resposta ao TRH. Quanto à I'RL, 36,4% dos indivíduos SV e 29% dos indivíduos SC não apresentaram resposta ao TRH (incremento < que o dobro do valor PRL O').

No capitulo I desta tese estudamos pacientes em remissão cirúrgica da doença de Cushing (DC) e seu comportamento em relação aos níveis de cortisol no período pósoperatório. Níveis baixos de cortisol no período pós-operatório estão claramente relacionados com a remissão cirúrgica da DC. Entretanto, alguns pacientes em remissão apresentam elevado pico de cortisol sérico durante as primeiras 48 horas (h) da avaliação após a cirurgia transesfenoidal e muitas vezes apresentam queda mais tardia do cortisol no período pós-operatório. O objetivo principal deste estudo foi caracterizar este grupo de pacientes para melhor compreensão do comportamento do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal destes casos. Pela possibilidade de pacientes com menor gravidade da DC apresentarem menor supressão dos corticotrofos peritumorais, foram avaliados os critérios clínicos e laboratoriais relacionados ao hipercortisolismo no momento do diagnóstico da doença objetivando confirmar a hipótese de que os pacientes com uma forma mais leve da DC teriam maiores picos de cortisol nas primeiras 48 h da avaliação pós-operatória. Foram avaliados 70 pacientes em remissão cirúrgica da DC, acompanhados em média por 6 anos, procedentes de uma coorte em acompanhamento regular no ambulatório de Neuroendocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Foi observado que menores níveis de cortisol livre urinário de 24 h no período pré-operatório foram associados a maiores picos do cortisol sérico no período pós-operatório. O ponto de corte definido para Cushing leve foi o cortisol livre urinário de 24 h abaixo de três vezes o limite superior da normalidade para o método utilizado (n=39). Outros critérios bioquímicos envolvidos na avaliação do comprometimento do eixo hipotálamo hipófise adrenal no momento do diagnóstico da síndrome de Cushing e da DC foram igualmente avaliados, entre eles: a intensidade de supressão do cortisol sérico após 1 mg de dexametasona overnight ou após 8mg de dexametasona, níveis de cortisol sérico à meia-noite, de ACTH plasmático e de sulfato de dehidroepiandrosterona, entretanto nenhum deles foi capaz de identificar diferentes picos de cortisol sérico durante as primeiras 24-48 h do período pós-operatório. Estes 39 pacientes, também possuíam menor comprometimento da função sexual e menor prevalência de fragilidade capilar no momento da investigação da DC. Em 10-12 dias ou mesmo em 30 dias após a cirurgia transesfenoidal os níveis de cortisol sérico foram semelhantes entre pacientes com ou sem DC leve e foram compatíveis com remissão da DC. No capitulo II foi estudado o comportamento da pressão arterial (PA) sistêmica de pacientes com acromegalia. O método utilizado foi a monitorização ambulatorial de 24h (MAPA). O artigo retrata 37 pacientes que fazem parte da coorte de pacientes com acromegalia em acompanhamento no ambulatório de Neuroendocrinologia do HCPA. O objetivo foi determinar a homeostase pressórica destes pacientes, sua associação com critérios bioquímicos de atividade da acromegalia e parâmetros ecocardiográficos. Os pacientes foram estratificados em doença em remissão, controlada por medicamentos ou ativa. Foi realizada a aferição da PA sistêmica durante as consultas ambulatoriais, a MAPA, e a avaliação de parâmetros metabólicos (perfil lipídico, níveis glicêmicos, aferição do peso e altura corporal e a medida do índice de massa corporal). Devido à elevada prevalência de síndrome de apneia do sono ou hipopneia em pacientes com acromegalia e sua possibilidade de interferência nos níveis pressóricos, esta alteração também foi investigada. Foi observado que a medida da PA sistêmica de consultório superestimou a prevalência de hipertensão nesta coorte. A PA aferida pela MAPA classificou 23% dos indivíduos analisados como hipertensos, enquanto a pressão de consultório classificou 32% deles como portadores de hipertensão. Além disto, as medidas de pressão realizadas pela MAPA foram associadas com os parâmetros de atividade da acromegalia, seja com os níveis de fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF1, do inglês Insulin-like growth factor type 1) seja com os níveis de hormônio de crescimento humano (GH, do inglês Growth hormone). Os níveis pressóricos aferidos pela MAPA, especialmente PA sistólica noturna, foram associados a parâmetros ecocardiográficos de cardiomiopatia. Além disto, a ausência de descenso noturno da PA sistólica foi associada positivamente a maiores níveis de GH e à presença de hipertrofia ventricular esquerda. Conclusões: Os dados destes dois estudos acrescentam importantes contribuições para o entendimento destas patologias. No estudo 1, pacientes com níveis de cortisolúria de 24 h < 3 x acima do limite superior da normalidade do método utilizado para esta medida, apresentaram maior pico de cortisol nas primeiras 24 h de pós-operatório, demonstrando maior resposta ao estresse cirúrgico dos corticotrofos peri-tumorais. Estes pacientes com cortisolúria de 24 h < 3 x o limite superior da normalidade foram classificados como portadores de DC leve. Estes pacientes podem necessitar aguardar entre 10 dias a 1 mês para a completa definição da remissão da DC após o procedimento cirúrgico. No estudo 2, demonstrou-se que a utilização da MAPA em pacientes com acromegalia é uma ferramenta útil para o entendimento da homeostase pressórica, e ainda observou-se associação de hipertrofia relativa do ventrículo esquerdo a níveis de PA sistólica noturna, mesmo após o ajuste para fatores de risco classicamente associados com hipertrofia ventricular esquerda.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2008. / Submitted by Ruthléa Nascimento (ruthlea@bce.unb.br) on 2008-10-30T16:19:55Z No. of bitstreams: 1 2008_AndreMeirelesBorba.pdf: 1660538 bytes, checksum: c73def3316ce4ede5a9909386f574365 (MD5) / Approved for entry into archive by Luanna Maia(luanna@bce.unb.br) on 2009-02-26T14:28:54Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_AndreMeirelesBorba.pdf: 1660538 bytes, checksum: c73def3316ce4ede5a9909386f574365 (MD5) / Made available in DSpace on 2009-02-26T14:28:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_AndreMeirelesBorba.pdf: 1660538 bytes, checksum: c73def3316ce4ede5a9909386f574365 (MD5) / Introdução: O sistema porta-hipofisário transporta fatores liberadores e faz o aporte sangüíneo da hipófise. Estudos sobre PIM têm registrado valores altos e relação com a presença de hipopituitarismo. A Síndrome de Compressão da Haste Hipofisária elevaria a prolactina sérica, associada a melhor prognóstico funcional, já que indicaria tecido hipofisário ainda viável. De grande importância devido à alta prevalência é o estudo da relação entre a síndrome metabólica (SM) e as alterações da PIM, pouco exploradas na literatura, mas possivelmente relacionadas a distúrbios hipotalâmicos. Desenho do estudo: Coorte mista analítica. Objetivos: Avaliar a relação entre a pressão intra-selar média (PIM) e a ocorrência de SM e hipopituitarismo no pré-operatório e em reavaliação tardia Métodos: A PIM foi medida com cateter de fibra óptica e definida pela média dos valores a cada 20 segundos por 10 minutos em portadores de adenoma hipofisário submetidos à cirurgia trans-esfenoidal via sub-labial. Exames físicos e laboratoriais definiram o status endócrino e os critérios para SM no pré-operatório e em seguimento tardio. Resultados: Vinte e cinco pacientes foram estudados com 48 ±11,6 meses de intervalo entre a primeira e a segunda reavaliação. A PIM foi de 33,3 ±12,1 mmHg e esteve acima de 30 mmHg em 56% dos casos. A SM esteve presente em 67% das vezes no pré-operatório e em 61% ao seguimento. A medida da circunferência abdominal pré-operatória em mulheres apresentou forte correlação com a PIM (rs = 0,829; ρ = 0,04). Exceto pelo nível de tiroxina livre (T4L) pré-operatório, com relação inversa e moderada (rs = -0,552; ρ = 0,03) com a PIM, os demais hormônios não apresentaram correlação significativa. A presença ou a gravidade do hipopituitarismo não se relacionou à PIM em nenhum momento avaliado. A prolactina préoperatória foi maior, porém não significativa, no grupo com hipertensão intra-selar, o que não ocorreu no seguimento. Conclusões: A circunferência abdominal em mulheres e o T4L pré-operatório correlacionaram-se com a PIM. ________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Introduction: The venous hypophiseal portal system is responsible for the blood supply to the pituitary and for the transport of hypothalamic and systemic releasing factors. The gland is located inside the well-defined limits of the sella turca. Reports on the pressure inside the sella have found high values, directly related to hypopituitarism. The pituitary stalk may be compressed and thus the serum prolactina would be raised because of interruption on hypothalamic inhibitory tonus. That may be associated to better functional outcome, considering it as an indication of still viable pituitary tissue. Other metabolical consequence of hypophiseal changes may be the occurrence of the metabolic syndrome (SM), a highly prevalent disease. Its association to intrasellar pressure is rarely discussed in literature, but probably related to hypothalamic disturbances. Study design: Analytical mixed cohort. Objectives: To analyze the relationship between mean intrasellar pressure (PIM) and the presence of metabolic syndrome and hypopituitarism at pre-operative and long term evaluations. Methods: Patients with pituitary adenomas were operated via transsphenoidal sublabial approach. Physical and laboratorial exams defined pre-operative and late follow-up endocrine status and criteria for SM. The PIM was measured right after a small opening of the sellar dura-mater with fiberoptical catheter and defined as the mean of 30 values taken during 10 minutes with 20 second intermeasure interval. Results: Twenty five patients were studied with a mean 48 ±11,6 months interval between pre-op and follow-up assessment. PIM was 33,3 ±12,1 mmHg, higher than 30 mmHg in 56% of cases. SM was seen in 67% and 61% of times in pre-operative and long term evaluations, respectively. Female pre-op waist was strongly related to PIM (rs = 0,829; = 0,04). Except for pre-op free tiroxine levels (T4L), with inverse and moderate relationship (rs = -0,552; = 0,03) to PIM, no other hormones presented any significant correlation. Neither the presence nor severity of hypopituitarism correlated to PIM in any moment. In the intrasellar hypertensive group, mean pre-op prolactina levels were higher than the group with normal PIM, although not significantly. Conclusions: Pre-op female waist and T4L correlated significantly to PIM.

Resumo não disponível.

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