Several recessive diseases present heterozygous phenotype. In Itabaianinha, Brazil, there is a big cohort with the homozygous mutation c.57 +1 G> A in the GHRH receptor (GHRHR) gene, leading to severe short stature. Previous study shows that heterozygous individuals (MUT/N) exhibit similar height, insulin like growth factor type 1 (IGF - I) and percentage of fat mass, but reduced weight, body mass index (BMI) and muscle mass. However, only 10 % of these were 60 or more years old. Moderate reduction in the GH/ IGF-I axis activity may have a greater impact on the aging period, when the activity of this axis naturally decreases. We question whether the study of heterozygosity for the mutation would result in a partial phenotype in the elderly cohort individuals. 843 individuals were analyzed in a cross sectional study by height, weight, systolic and diastolic blood pressure and BMI in two groups (young, 20-40 years of age) and old (60-80 years) of MUT/N individuals, and compared to a large number of individuals of normal genotype (N/N). SDS weight was lower [-0.13 (1.4) and -0.56 (1.8), p=0.03], and BMI had a trend toward reduction [0.08 (1.40) and 0.33 (1.4), p=0.060] in young MUT/N in comparison to young N/N. SDS height was lower in older MUT/N individual vs. N/N [-2.79 (1.1) and -2.37(1.0), p=0.04], corresponding to a reduction of 4.16 cm. We conclude the previous data reduction in weight and BMI in young and show reduced stature in older MUT/N subjects, suggesting different effects of heterozygosis through the ages. The reduction of muscle mass already present at young age, aggravated by aging may contribute to this reduction in height. Heterozygous GHRHR mutations may be a factor contributing to frailty in elderly. / Várias doenças recessivas cursam com fenótipo em heterozigose. Em Itabaianinha, Sergipe, reside uma grande coorte com a mutação homozigótica c.57 +1 G>A no gene do receptor do GHRH (GHRHR) cursando com baixa estatura acentuada. Estudo prévio mostrou que os indivíduos heterozigotos adultos (MUT/N) para esta mutação apresentam altura, fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-I) e percentual de massa gorda similares, mas redução de peso, do índice de massa corpórea (IMC) e da massa muscular (MM). Contudo apenas 10% destes tinham mais de 60 anos. Redução moderada na atividade do eixo GH-IGF-I pode ter um impacto maior no período de envelhecimento, quando a atividade deste eixo naturalmente diminui. Questionamos se a heterozigose para a referida mutação traduziria em um fenótipo parcial nos indivíduos idosos dessa coorte. Realizamos um estudo transversal em 843 indivíduos divididos em dois grupos (jovens, 20-40anos de idade, e idosos, 60-80 anos de idade) de indivíduos heterozigotos (MUT/N) e controles normais (N/N). A altura (cm), peso (Kg), pressão arterial diastólica e sistólica (PAD e PAS mmHg) e o IMC (Kg/m2) foram analizados. Os dados foram expressos em média, desvio padrão e escore desvio padrão (EDP). O EDP do peso foi menor [0,13 (1,40) e -0,56 (1,80), p=0,03], e IMC apresentou uma tendência de redução [0,08 (1,40) e 0,33 (1,40), p=0,060] no grupo MUT/N jovem em comparação N/N jovem. O EDP da altura foi menor nos indivíduos MUT/N idosos em comparação aos N/N idosos [-2,79 (1,10) e -2,37(1,00), p=0,04], correspondendo a uma redução de 4,16 cm. Estes achados reforçam os dados anteriores de redução no peso e IMC em adultos jovens MUT/N e mostram redução na estatura em indivíduos idosos, sugerindo efeitos diferentes da heterozigose nos diferentes grupos etários. A redução da massa muscular já presente em adultos jovens, agravada pelo envelhecimento, pode contribuir para esta redução estatural. A mutação heterozigótica pode ser um fator contribuinte para fragilidade no idoso.

Voice is produced by vibration of the vocal folds, whose number of cycles per second corresponds to the fundamental frequency (f0) of the laryngeal signal. Formants (F) are multipleof (f0), indicatingtheresonance frequency of the vowels in the vocal tract. The first formant (F1), relates to sound amplification in posterior oral cavity and vertical position of the tongue; and the second formant (F2) relates to the anterior oral cavity and to the horizontal position of the tongue. The third formant (F3) is related to the position front and behind of the apex of the tongue, the fourth formant (F4) relates to the shapeof larynx and pharynx at the same height. We identified a cohort of individuals with isolated growth hormone (GH) deficiency (IGHD) caused by the homozygous c.57 +1 G> A mutation in the GH releasing hormone receptor gene, with severe short stature, accentuated reduction of maxillaries, and laryngeal constriction. The voice of IGHD individuals presents high f0, regardless of age and gender. Our objective was to analyze F1, F2, F3 and F4 of the seven oral vowels in Brazilian Portuguese, [a, ε, e, i, o, u]. A cross-sectional study was conducted with 33IGHD individuals, 44.48 (17.60) years, 16 women, and 29 controls, 51.10 (17.65) years, 15 women by a computed acoustics analyze. In addition, it was analyzed a subgroup of 13 men (5 with IGHD) and 20 women (9 IGHD), above 50 years of age. Values were expressed as mean (standard deviation) or median (interquartile range). The comparison between groups was made by Student s t and Mann-Whitney tests and of the vowel in the same formant, by the paired t test. Compared to controls, IGHD men show higher values of F3 [i, e and ε], p=0.006, p=0.022 and, p=0.006, respectively, and F4[i], p=0.001 and lower values of F2 [u] p=0.034. IGHD women, higher values of F1[i and e] p=0.029 and p=0.036; and F2[ ] p = 0.006; F4[ ], p= 0.031; and lower values of F2[i] p=0.004. Men and women IGHD have similar values of formant frequencies, except for F1 [a, ó and ε] p< 0.0001, p=0.004 and p= 0.001, respectively. Men and women IGHD did not present distinction in the pair vowel high and medium high in F1 [u-o]. In both groups were observed the distinction in F2 vowel anterior-posterior. Over 50 years of age, IGHD men have lower values of F1 [i, o] p=0.042, p=0.040; and IGHD women, higher values of F1 [ε] p=0.018. In conclusion, IGHD subjects exhibit higher values of formants frequencies, suggesting shortening of vocal tract. IGHD reduces the effect of aging and gender on the formant structure. / A voz é produzida pela vibração das pregas vocais, cujo número de ciclos por segundo corresponde à frequência fundamental (f0) do sinal laríngeo. Formantes (F) são múltiplos da f0, indicam zonas de ressonância das vogais no trato vocal. O primeiro formante (F1), relaciona-se à amplificação sonora na cavidade oral posterior e à posição da língua no plano vertical; o segundo formante (F2) à cavidade oral anterior e à posição da língua no plano horizontal. O terceiro formante (F3) relaciona-se às cavidades à frente e atrás do ápice da língua; o quarto formante (F4), ao formato da laringe e da faringe na mesma altura. Em Itabaianinha, nordeste do Brasil, uma coorte de indivíduos com deficiência isolada do hormônio de crescimento (DIGH), foi identificada uma mutação homozigótica c.57 +1 G>A no gene do receptor do hormônio liberador do GH, com baixa estatura acentuada, redução acentuada do comprimento da maxila e mandíbula e constrição laríngea. A voz dos indivíduos DIGH apresenta f0 elevada, independentemente da idade e gênero. OBJETIVO: Analisar os formantes F1, F2, F3, F4 das sete vogais orais do português brasileiro [a, ó, é, ô, ê, u, i]. CASUÍSTICA E MÉTODOS: Estudo transversal com 33 indivíduos com DIGH, 44,48 (17,60) anos de idade, 16 mulheres; e 29 controles, 51,10 (17,65) anos, 15 mulheres. Adicionalmente, foi analisado um subgrupo de 13 homens (cinco DIGH) e 20 mulheres (nove DIGH) acima de 50 anos de idade. Foi utilizada a análise acústica computadorizada para extração das medidas dos formantes (Hertz); os valores foram expressos em média (desvio padrão) ou em mediana (distância interquartílica). A comparação entre grupos foi realizada pelos testes t de Student e Mann-Whitney, teste t pareadopara a comparação de vogais no mesmo formante. RESULTADOS: Comparados aos controles, homens com DIGH apresentaram valores maiores de F3[i, ê, é], p=0,006; p=0,022; p=0,006, respectivamente; F4[i] p=0,001; valor menor de F2 [u], p= 0,034. Mulheres com DIGH apresentaram valores maiores de F1[i, ê], p=0,029; p=0,036; F2[ó] p=0,006; F4[ó] p=0,031; valor menor de F2[i] p=0,004. A DIGH apresentou valores dos formantes similares em ambos os gêneros, exceto F1[a, é, ó] p<0,0001 p=0004; p<0,0001, respectivamente, menor em homens que em mulheres com DIGH; ambos também não apresentaram distinção do par das vogais alta e média alta em F1[u-ô]. Em controles e DIGH, de ambos os gêneros, observou-se a distinção em F2 de vogais anteriores e posteriores. Em comparação aos controles, homens DIGH acima de 50 anos apresentam valores menores de F1[i, ô] p=0,042; p=0,040; e as mulheres DIGH na mesma faixa etária têm valores maiores de F1[é] p=0,018. CONCLUSÃO: Indivíduos com DIGH apresentaram um estrutura de formantes elevada, sugerindo encurtamento do trato vocal. A DIGH reduz o efeito da idade e do gênero sobre a estrutura de formantes.

A kisspeptina, codificada pelo gene KISS1, é um neuropeptídeo crucial na regulação do início da puberdade. A kisspeptina estimula a secreção hipotalâmica do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) após se ligar ao seu receptor GPR54. Mutações inativadoras do GPR54 são atualmente consideradas como uma causa rara de hipogonadismo hipogonadotrófico isolado (HHI) normósmico. Recentemente, uma mutação ativadora no receptor GPR54 foi implicada na patogênese da puberdade precoce dependente de gonadotrofinas (PPDG). Com base nesses achados, levantamos a hipótese de que alterações no gene KISS1 poderiam contribuir para a patogênese de distúrbios puberais centrais. O objetivo do presente estudo foi investigar a presença de variantes no gene KISS1 em pacientes com PPDG e HHI. Sessenta e sete crianças brasileiras com PPDG (63 meninas e 4 meninos) e 61 pacientes com HHI (40 homens e 21 mulheres) foram selecionados, incluindo casos esporádicos e familiares em ambos os grupos. A população controle consistiu de 200 indivíduos com história de desenvolvimento puberal normal. A região promotora e os 3 exons do gene KISS1 foram amplificados e submetidos a sequenciamento automático. Duas novas variantes no gene KISS1, p.P74S e p.H90D, foram identificadas em duas crianças não relacionadas, portadoras de PPDG idiopática. Ambas as variantes estão localizadas na região amino-terminal da kisspeptina-54 e estavam ausentes em 400 alelos controles. A variante p.P74S foi identificada em heterozigose em um menino que desenvolveu puberdade com um ano de idade. Sua mãe e avó materna, que apresentavam história de desenvolvimento puberal normal, eram portadoras da mesma variante em heterozigose, sugerindo penetrância incompleta e/ou herança sexo-dependente. A variante p.H90D foi identificada em homozigose em uma menina com PPDG, que desenvolveu puberdade aos seis anos de idade. Sua mãe, com história de menarca aos dez anos de idade, era portadora da mesma variante em heterozigose. Células transfectadas estavelmente com GPR54 foram estimuladas com concentrações crescentes de kisspeptina-54 (kp-54) humana selvagem ou contendo as mutações (kp-54 H90D e kp-54 P74S) e o acúmulo de fosfato de inositol (IP) foi medido. Nos estudos in vitro, a kp-54 P74S apresentou uma capacidade de ativação do receptor GPR54 semelhante à kp-54 selvagem. A kp-54 p.H90D mostrou uma ativação da sinalização do receptor significativamente mais potente que a kp-54 selvagem, sugerindo que essa é uma mutação ativadora. No grupo de HHI, uma nova variante (c.588-589insT) foi identificada em heterozigose na região 3 não traduzida do gene KISS1 em um paciente do sexo masculino. O papel dessa variante no fenótipo de HHI permanece indeterminado. Em conclusão, duas mutações no gene KiSS1 foram descritas pela primeira vez em associação com PPDG. / Kisspeptin, encoded by the KISS1 gene, is an important regulator of puberty onset. After binding to its receptor GPR54, kisspeptin stimulates gonadotropin-releasing hormone secretion by the hypothalamic neurons. Inactivating GPR54 mutations are a rare cause of normosmic isolated hypogonadotropic hypogonadism (IHH). Recently, a unique GPR54 activating mutation was implicated in the pathogenesis of gonadotropin dependent precocious puberty (GDPP). Based on these observations, we hypothesized that mutations in the KISS1 gene might be associated with central pubertal disorders. The aim of this study was to investigate KISS1 mutations in idiopathic GDPP and normosmic IHH. Sixty-seven Brazilian children (63 girls and 4 boys) with idiopathic GDPP and 61 patients with normosmic IHH (40 men and 21 women) were selected. Familial and sporadic cases were included in both groups. The control population consisted of 200 individuals who had normal timing of puberty. The promoter region and the 3 exons of the KISS1 gene were amplified and automatically sequenced. Two novel KISS1 missense mutations, p.P74S and p.H90D, were identified in two unrelated children with idiopathic GDPP. Both mutations were absent in 400 control alleles and are located in the amino-terminal region of kisspeptin-54. The p.P74S mutation was identified in the heterozygous state in a boy who developed puberty at 1 yr of age. His mother and maternal grandmother, who had normal pubertal development, were also heterozygous for the p.P74S mutation, suggesting incomplete penetrance and/or sex-dependent inheritance. The p.H90D mutation was identified in the homozygous state in a girl with GDPP, who developed puberty at 6 yr of age. Her mother, who had menarche at 10 yr of age, carried the p.H90D mutation in the heterozygous state. CHO cells stably transfected with GPR54 were stimulated with different concentrations of synthetic human wild type or mutant kisspeptin-54 (KP54) and inositol phosphate (IP) accumulation was measured. In vitro studies revealed that the capacity of the p.P74S mutant KP54 to stimulate IP production was similar to the wild type. The p.H90D kisspeptin-54 showed a significantly more potent activation of GPR54 signaling in comparison to the wild type in vitro, suggesting a gain-of-function mutation. In the IHH group, a heterozygous variant in the 3 UTR of the KISS1 gene (c.588-589insT) was identified. The role of this variant in the IHH phenotype remains to be determined. In conclusion, two KiSS1 mutations were described for the first time in association with GDPP.

A puberdade é um processo biológico complexo do desenvolvimento sexual que tem início no final da infância e se caracteriza pela maturação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, pelo desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, aceleração do crescimento e finalmente pela capacidade reprodutiva. Nos últimos anos, o peptídeo kisspeptina e seu receptor KISS1R têm sido fortemente envolvidos na regulação da secreção pulsátil do GnRH hipotalâmico e, portanto, com o início da puberdade humana. Mutações nos genes KISS1R e KISS1 foram identificadas em crianças brasileiras com puberdade precoce central (PPC). Estudos em famílias e em irmãs gêmeas estimaram que 50-70% da variação na idade de menarca pode ser hereditária, porém, até pouco tempo atrás, não se tinha conhecimento de variantes genéticas comuns que influenciassem no tempo de puberdade. Recentemente, quatro estudos independentes de associação ampla do genoma estabeleceram que marcadores genéticos próximos ou dentro do gene LIN28B estavam relacionados com a idade da menarca em mulheres normais. Além disso, mutações recessivas no gene lin28 levaram ao desenvolvimento precoce no C. elegans. Camundongos que superexpressam Lin28a apresentaram um retardo no desenvolvimento sexual. Com base nesses achados, investigamos a presença de variantes conhecidas ou novas nos genes KISS1, KISS1R e LIN28B em um grupo de crianças portadoras de PPC idiopática com o intuito de estabelecermos a prevalência dessas mutações na etiologia do desenvolvimento sexual prematuro em humanos. Cento e sete crianças com PPC (101 meninas e 6 meninos) foram selecionados, incluindo casos esporádicos e familiares. A população controle consistiu de 200 indivíduos adultos com história de desenvolvimento puberal normal em idade apropriada. A região promotora e os três exons do gene KISS1, os cinco exons do gene K1SS1R e os quatro exons do gene LIN28B foram amplificados e submetidos à sequenciamento automático. Uma variante em homozigose no gene KISS1, descrita anteriormente por pesquisadores do nosso laboratório, p.H90D, foi identificada em mais três crianças não relacionadas, portadoras de PPC idiopática. Essa variante está localizada no exon 3 do KISS1, levando a substituição de uma histidina por um ácido aspártico na posição 90 da kisspeptina-1 (p.H90D), correspondendo à região amino-terminal da kisspeptina-54 e estava ausente em 200 controles brasileiros. Estudos prévios in vitro com a variante p.H90D não revelaram alterações na capacidade de ligação ou ativação do KISS1R e na resistência a degradação. As mutações ativadoras p.R386P do KISS1R e p.P74S da kisspeptina, previamente descritas em puberdade precoce central, não foram identificadas no estudo atual. Uma nova e rara variante em heterozigose no gene LIN28B, p.H199R, foi identificada em uma menina brasileira com PPC idiopática. Essa variante está localizada no exon 4 do LIN28B, levando a substituição de uma histidina conservada por uma arginina na posição 199 da proteína (p.H199R) e estava ausente em 200 controles brasileiros. O pai da paciente, que apresentou desenvolvimento puberal normal, era portador da mesma variante em heterozigose. Estudos in vitro revelaram que a variante p.H199R não afeta a função de LIN28B na regulação da expressão do miRNA let-7. Outra variante alélica no gene LIN28B foi identificada numa menina com PPC. Essa variante estava localizada no íntron 2 do gene e uma análise computacional demonstrou que ela não altera o sítio de splicing no RNA maduro. Em conclusão, observamos que mutações nos genes KISS1 e KISS1R têm uma baixa prevalência em crianças com puberdade precoce central idiopática. Descrevemos uma nova e rara variante no gene LIN28B (p.H199R) numa menina com puberdade precoce central e os estudos funcionais do LIN28B selvagem ou contendo a variante p.H199R sugeriram que essa variante não está relacionada ao fenótipo de puberdade precoce / Puberty is a complex biological process of sexual development that begins in the late childhood and it is characterized by the maturation of the hipothalamic-pituitary-gonadal axis, secondary sexual characteristics development, growth acceleration and acquisition of the reproductive capacity. Over the last years, the kisspeptin peptide and its receptor KISS1R have been envolved in the regulation of the pulsatile hipothalamic GnRH secretion and consequently with the beginning of the puberty human. Researchers from our laboratory identified mutations in the KISS1R and KISS1 genes in Brazilian children with central precocious puberty (CPP). Studies performed in families and twins estimated that 50%-70% of the variation in the menarce age can be hereditary, however, until last years, we did not have knowledgment of the influence of commun genetic variants in the puberty time. Recently, four independent Genome-Wide Association Studies established that genetic markers near or inside of LIN28B gene were related with the menarce age in normal women. Furthermore, recessive mutations in the LIN28B gene caused a precocious develpment in C. elegans. Interestingly, mouse that overexpress Lin28a exhibited a sexual development delay. Accordingly with these datas investigated the presence of known or new variants in the KISS1, KISS1R and LIN28B genes in a larger cohort of children with CPP to establish the prevalence of these mutations in the etiology of premature sexual development in humans. 107 children with CPP (101 girls and 6 boys) were selected, including sporadic and familial cases. The control population consisted of 200 adults with normal pubertal development. The promoter region and the three exons of KISS1 gene, five exons of KISS1R and four exons of LIN28B were amplified and automatically sequenced. A homozygous variant previously described by researchers from our laboratory in the KISS1 gene, p.H90D, was identified in more 3 no related children with CPP idiophatic. This variant is located in exon 3 of KISS1, resulting in substitution of a histidine to an aspartic acid at position 90 of kisspeptin-1 (p.H90D), in the amino-terminal region of the protein-54 and was absent in 200 Brazilian controls. Previous studies in vitro with the p.H90D variant did not show alterations in the binding or activation capacity and in the resistance to degradation. The activating mutations p.R386P of the KISS1R and p.P74S of the kisspeptin, previously described in central precocious puberty, were not identified in the present study. A new and rare heterozygous variant in the LIN28B gene, p.H199R, was identified in a Brazilian girl with CPP idiophatic. This variant is located in exon 4 of the LIN28B, resulting in substitution of a histidine to an arginine at position 199 of protein (p.H199R) and was absent in 200 Brazilian controls. Her father, which had normal pubertal development, carried the same heterozygous variant. Studies in vitro revealed p.H199R did not affect the function of Lin28B in the regulation of let-7 miRNA expression. Another allelic variant in the LIN28B gene was identified in a girl with CPP. This variant was located in intron 2 of the gene and an in silico analysis showed that it does not change the splicing site in mature RNA. In conclusion, we observed that mutations in the KISS1 and KISS1R genes have a low prevalence in children with idiopathic central precocious puberty. We described a new and rare variant in LIN28B gene (p.H199R) in a girl with central precocious puberty and functional studies of the wild LIN28B or containing p.H199R variant suggested that p.H199R variant of the LIN28B is not related to the precocious puberty phenotype

Exames pós-operatórios de cirurgias intracranianas são difíceis de serem interpretados por apresentarem alterações morfológicas que simulam situações patológicas, como edema e tumores residuais. Com o advento de métodos de ressonância intraoperatória essa interpretação ganhou maior importância, pelo risco de re-intervenções desnecessárias. O presente estudo objetivou estabelecer as características de exames pós-operatórios normais após remoção de tumores hipofisários pela via transesfenoidal endonasal, bem como estabelecer parâmetros de remoção tumoral radical para otimização de exames intraoperatórios. Foram estudados 40 pacientes (22 microadenomas e 18 macroadenomas) operados consecutivamente no Instituto de Neurologia de Curitiba, portadores de adenomas hipofisários, pela via transesfenoidal endonasal, e que realizaram exame de ressonância magnética (RM) dinâmica no pré-operatório, pós-operatório imediato (primeiras 24horas após o término da cirurgia) e após três meses.Foram utilizadas sequências ponderadas em T1, com cortes coronais de 3mm antes da injeção de contraste (gadopentetato dimeglumina Gd-DTPA) e a cada 90 segundos após a injeção rápida do mesmo. Os achados de RM dinâmica no pós-operatório imediato foram analisados quanto ao deslocamento da haste hipofisária, presença de material hiperintenso intrasselar, deslocamento do diafragma selar superiormente (caracterizado pela classificação de Hardy para extensões suprasselares) e quanto ao padrão de captação de contraste na RM dinâmica. Os padrões de captação foram classificados como: 1. ausência de captação de contraste, 2. realce anelar periférico, 3. captação nodular e 4. padrão misto (periférico e nodular coexistentes). No exame pós-operatório tardio, ênfase foi dada na presença de tumor residual, confirmada por alteração hormonal ou re-operação com histopatologia.As alterações de imagem foram descritas em termos de prevalência de ocorrência (porcentagem), e correlacionadas com a existência ou não de tumores residuais no pós-operatório tardio. Observouse deslocamento da haste hipofisária em 95% dos casos (90,9% dos microadenomas e 100% dos macroadenomas). Material hiperintenso intrasselar ocorreu em 77,3% dos microadenomas e 100% dos macroadenomas (87,5% do total). O deslocamento cranial do diafragma selar manteve inalterado em 16 dos 18 casos (88,9%). A padrão de captação de contraste foi o tipo 1 em 90,9% dos microadenomas, com apenas 2 casos (9,1%) com captação periférica (tipo 2) neste grupo. Nos macroadenomas, 66,7% foram tipo 1, 5,5% tipo 2, 16,7% tipo 3 e 11,1% tipo 4. No pós-operatório tardio, o material hiperintenso desapareceu em todos os casos, com a haste hipofisária retornando à posição habitual em 81,8% dos casos. Cinco pacientes apresentavam tumores residuais, confirmados por alteração hormonal em dois casos e reoperação em três. Destes, três apresentavam padrão tipo 4 de captação de contraste, e dois do tipo 3. A correlação entre o padrão de captação nodular, isolado ou combinado, com a presença de tumor residual foi de 100%. Todos os outros achados devem ser considerados normais no pós-operatório / Imaging after intracranial surgeries is difficult to evaluate because usual changes often simulates pathological findings, such as edema and residual tumors. Emerging technologies of intraoperative magnetic resonances lead to a greater interest on understanding usual findings, in order to avoid unnecessary revisions. The objective of this study was to establish normal postoperative findings on dynamic magnetic resonance imaging (dMRI) after resection of pituitary tumors through endonasal transsphenoidal approach, as well as determine parameters of radical resection, thus optimizing intraoperative images. Forty patients (22 microadenomas and 18 macroadenomas) operated on the Instituto de Neurologia de Curitiba for pituitary adenomas through endonasal transsphenoidal approach were evaluated by dMNRI before, within the first 24 hours and after three months of the surgery. T1-weighted images on coronal plane, 3mm slices were performed before and on every 90 seconds after rapid injection of the paramagnetic contrast (gadopentetate dimeglumine GdDTPA). Findings analyzed at early postoperative dMRI were: lateral displacement of the pituitary stalk, hyperintense intraselar material, position of the diafragma selae (as classified by Hardy, for supraselar extensions) and the pattern of contrast enhancement: 1. no enhancement, 2. peripheral ring, 3. nodular enhancement and 4. combined peripheral and nodular. At late postoperative MRI, the regression of early findings was noted, as well as the presence of a residual tumor. This late was confirmed by hormonal essay or hystopathological examination (reoperation). Findings were first described as prevalence (%), and then related to the presence or not of a residual tumor at late postoperative MRI. Displacement of the pituitary stalk was noted in 95% of cases (90,9% in microadenomas, and 100% in macroadenomas). Hyperintense intraselar material was found in 77,3% of microadenomas and 100% of macroadenomas (87,5% of all cases). Supraselar extension remained unaltered in 16 of 18 cases (88,9%). Pattern of enhancement was type 1 in 90,9% of the microadenomas, with only two cases (9,1%) with peripheral ring. Of the macroadenomas, 66,7% had type 1 pattern, 5,5% type 2, 16,7% type 3 and 11,1% type 4. At late postoperative MRI, the hyperintense material disappeared in all cases, with the pituitary stalk returning to the midline in 81,8% of the cases. Five patients had residual tumors, confirmed by hormonal essay in two cases, and re-operated (with hystopathological confirmation) in three. Of these, three had type 4 pattern of enhancement, and two had type 3. When the nodular enhancement, alone or combined, was correlated with the presence of a residual tumor, the association was of 100%. The other findings described should be considered normal findings

INTRODUÇÃO: O hipopituitarismo está associado, em cerca de 40% dos casos, à ectopia da neuro-hipófise observada em imagem por ressonância magnética (RM). Nestes pacientes a visualização da haste ocorre predominantemente nos que têm deficiência isolada de GH (DIGH), enquanto a não visualização da mesma está mais associada à deficiência hipofisária múltipla (DHM). A etiologia deste quadro, no entanto, permanece indeterminada na maioria dos pacientes. A elevada freqüência de parto pélvico e de complicações neonatais sugere uma causa traumática, enquanto que relatos de casos familiares, associação com outras patologias do SNC e descrição de mutações nos genes HESX1, LHX4 e SOX3 apontam para uma causa genética. O LHX4 é um fator de transcrição envolvido na embriogênese hipofisária fundamental para a formação da bolsa de Rathke definitiva. O LHX4 está localizado no cromossomo 1q 25, possui 6 éxons e estende-se por mais de 45 kb de DNA genômico. A única mutação publicada neste gene em humanos é a IVS4-1G>C, associada a um fenótipo caracterizado por baixa estatura, deficiências de GH, TSH e ACTH, neuro-hipófise ectópica e malformação Arnold-Chiari tipo I. O objetivo do estudo é analisar as regiões exônicas e éxon-íntron do LHX4 e caracterizar o perfil hormonal, correlacionando com os achados de RM, em 63 pacientes com hipopituitarismo associado a neurohipófise ectópica. MÉTODOS: Os pacientes foram submetidos à avaliação hormonal e por imagem através de ressonância magnética. A análise molecular incluiu amplificação do gene por PCR, seqüenciamento automático e uso de enzima de restrição. RESULTADOS: A visualização da haste ocorreu em 21 pacientes; destes, 10 (48%) apresentaram DIGH. A não visualização da haste foi mais associada a DHM, o que ocorreu em 40 (95%) dos 42 pacientes. Não encontramos diferença significativa quando comparamos pacientes com haste visualizada e não visualizada quanto à freqüência de partos vaginais em apresentação pélvica, à freqüência de malformações do SNC e à posição precisa da neuro-hipófise ectópica. Identificamos 6 variações alélicas no gene LHX4 em nossos pacientes: GGT>GGC, no códon 21; GAC>GAT, no códon 128; AAC>AAT, no códon 150; AGC>AGT, no códon 230; GGA>GGT, no códon 283 e AAT>AGT no códon 329 (N329S), esta já descrita como polimorfismo no GenBank. Nenhuma das outras variações determina troca de aminoácidos, altera o sítio de \"splice\" ou se correlaciona com um padrão de deficiência hormonal característico. As variações alélicas nos códons 21, 128 e 150 foram caracterizadas como polimorfismos. Não foi possível estabelecer uma relação entre as variações alélicas e o fenótipo dos pacientes. CONCLUSÃO: Mutações no LHX4 são causas raras de hipopituitarismo / INTRODUCTION: Ectopic posterior pituitary lobe (EPL) is observed using magnetic resonance imaging (MRI) scans in about 40% of patients with hypopituitarism. In these patients, the pituitary stalk is visualized mainly in patients with isolated GH deficiency (IGHD), whilst it is not visualized predominantly in patients with combined pituitary hormone deficiency (CPHD). Nevertheless, the etiology of EPL remains undetermined in most of the patients. A traumatic etiology is proposed for this figure, which presents a high frequency of breech delivery and perinatal damages. On the other hand, a genetic cause is suggested by associations to other CNS abnormalities and reports of gene mutations in HESX1, LHX4 and SOX3, as well as familial cases. LHX4 is a transcription factor implicated in pituitary embryogenesis which is essential to definitive Rathke\'s pouch development. It is located in chromosome 1q25, has 6 exons and is stretched out for more than 45 kb of genomic DNA. The only documented human mutation in this gene, IVS4-1G>C, is associated to a phenotype characterized by short stature, GH, TSH and ACTH deficiencies, EPL and Arnold-Chiari type I malformation. The aim of this study is to analyze exonic and exon-intron regions of LHX4 gene and characterize the hormonal deficiency profiles, establishing relationships to MRI findings in 63 patients with hypopituitarism associated to EPL. METHODS: All patients were submitted to hormonal evaluation and MRI scans. The molecular analysis included amplification of the gene using PCR, direct automatic sequencer and digestion with restriction enzymes. RESULTS: The pituitary stalk was visualized in 21 patients; of these, 10 (48%) exhibited IGHD. The stalk was not visualized in 42 patients, most of them with CPHD (95%). We did not find a statistical difference, when patients with and without visualized pituitary stalk were compared, regarding breech deliveries, CNS malformations and exact position of EPL. We identified 6 allelic variations in LHX4 gene: GGT>GGC in codon 21, GAC>GAT in codon 128, AAC>AAT in codon 150, AGC>AGT in codon 230, GGA>GGT in codon 283 and AAT>AGT in codon 329 (N329S), this already related as a polymorphism in GenBank. None of the former variations determine amino acid changes, nor splicing site changes, not even are related to a typical profile of hormonal deficiency. The allelic variations in codons 21, 128 and 150 were described as polymorphisms. It was not possible to establish a relationship between the allelic variations and the phenotype. CONCLUSION: LHX4 gene mutations are rare causes of hypopituitarism

Submitted by Rosivalda Pereira (mrs.pereira@ufma.br) on 2017-05-17T22:00:57Z No. of bitstreams: 1 SabrinaDamianse.pdf: 871013 bytes, checksum: 1d5fef56ed73d762fa195bbdb1500bab (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-17T22:00:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 SabrinaDamianse.pdf: 871013 bytes, checksum: 1d5fef56ed73d762fa195bbdb1500bab (MD5) Previous issue date: 2016-07-15 / The multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) is a genetic syndrome with autosomal dominant transmission, characterized by tumors of the parathyroid, anterior pituitary and pancreas. Primary hyperparathyroidism is the most common clinical presentation in MEN1 and evaluation of patients with pituitary adenomas for the presence of hyperparathyroidism could identify patients with this syndrome. The aim of this study was to identify the frequency of MEN1 by serum calcium and parathyroid hormone measurement in patients with pituitary adenomas followed at the Endocrinology Service of the Hospital Universitário da Universidade Federal do Maranhão (HUUFMA). This is a descriptive study with data collected from the patients' medical charts in june 2015 to may 2016. We evaluated 300 patients with pituitary adenoma subtypes (128 prolactinomas, 67 acromegaly, 22 corticotropinomas, 3 gonadotropinomas and 80 adenomas clinically nonfunctioning) finding a frequency of 1.3% of MEN1 patients among patients with adenomas pituitary. Patients with MEN1 were mostly female and the average age at diagnosis of pituitary adenoma was 42.7 years, ranging between 24 and 57 years old. Pituitary tumors of these patients were more often macroadenoma and the predominant subtype was somatotropinoma. At initial diagnosis, our patients had apparently sporadic pituitary lesions, however, or were confirmed with MEN1 early because they already have signs and/or symptoms of hyperparathyroidism, or have been diagnosed very late caused mild symptoms of parathyroid disease. Therefore, screening measures serum calcium and PTH in patients with pituitary adenomas are recommended, primarily, because these tests are necessary to identify the most common disease in MEN1, primary hyperparathyroidism. The study contributed to the identification of new patients with MEN 1 in those patients with pituitary adenomas with the benefit of early diagnosis, appropriate therapeutic approach and genetic counseling in family forms. / A neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM1) é uma síndrome genética, com transmissão autossômica dominante, caracterizada por tumores da paratireóide, da hipófise anterior e do pâncreas. O hiperparatireoidismo primário é apresentação clínica mais frequente na NEM1 e a avaliação dos pacientes com diagnóstico de adenomas hipofisários quanto à presença de hiperparatireoidismo poderia identificar pacientes com esta síndrome. O objetivo deste estudo foi identificar a frequência de NEM1 a partir das dosagens séricas de cálcio e paratormônio em pacientes portadores de adenomas hipofisários acompanhados no Serviço de Endocrinologia do Hospital Universitário da Universidade Federal do Maranhão (HUUFMA). Trata-se de um estudo descritivo com dados coletados a partir dos prontuários de atendimento dos pacientes no período de junho de 2015 a maio de 2016. Foram avaliados 300 pacientes com diagnóstico de adenoma hipofisário de diferentes subtipos (128 prolactinomas, 67 acromegálicos, 22 corticotropinomas, 3 gonadotropinomas e 80 adenomas clinicamente não-funcionantes) encontrando-se uma frequência de 1,3% de pacientes NEM1 dentre os portadores de adenomas hipofisários. Os pacientes com NEM1 eram, em sua maioria, do sexo feminino e a média de idade ao diagnóstico da lesão hipofisária foi de 42,7 anos, variando entre 24 e 57 anos de idade. Os tumores hipofisários desses pacientes eram mais frequentemente macroadenomas e o subtipo predominante foi somatotropinoma. Ao diagnóstico inicial, dos pacientes eram, aparentemente, portadores de lesões pituitárias esporádicas, no entanto, ou foram confirmados precocemente com NEM1, pois já possuíam sinais e/ou sintomas relacionados ao hiperparatireoidismo, ou foram diagnosticados muito tardiamente devidos sintomas leves da doença paratireoidiana. Portanto, o rastreio com dosagens de cálcio e PTH séricos em pacientes portadores de adenomas hipofisários é recomendado, principalmente, por serem exames necessários para identificar a doença mais frequente na NEM1, o hiperparatireoidismo primário. O estudo contribuiu para identificação de novos pacientes com NEM 1, naqueles portadores de adenomas hipofisários com o benefício do diagnóstico precoce, abordagem terapêutica adequada e aconselhamento genético nas formas familiares.

Contexto: As oscilações hormonais ao longo da vida estão associadas às variações de humor em mulheres normais. O estrógeno (E) parece estar associado aos níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) em voluntárias saudáveis. No entanto, essa associação não foi investigada em pacientes com transtorno bipolar (TB). Sabe-se que os episódios de humor do TB estão associados a alterações dos níveis de BDNF; entretanto, não está claro o papel dos hormônios femininos. Objetivo: investigar a existência de uma possível associação entre os níveis de BDNF e os níveis de hormônios do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal em mulheres com TB, incluindo pacientes durante o período reprodutivo e também na pós-menopausa. Métodos: Mulheres eutímicas (HAM-D e YMRS com escores menores que 8) com transtorno bipolar I(TB I), II (TB II) ou transtorno bipolar sem outra especificação (TB SOE) foram incluídas. As pacientes em idade reprodutiva tinham ciclos menstruais regulares (CMR) e não faziam uso de nenhum tipo de contracepção hormonal (CH); e as na pós-menopausa não estavam em uso de terapia de reposição hormonal (TRH). Condições endócrinas instáveis foram consideradas um fator de exclusão. Todas as pacientes estavam em tratamento farmacológico, associado ou não a intervenções psicossociais. Amostras de sangue foram retiradas para as medidas de BDNF, estrogênio (E), progesterona (P), LH e FSH, sendo coletadas nas fases folicular (FF) e lútea (FL) do ciclo menstrual, e uma única vez nas mulheres na pós-menopausa. Os diagnósticos foram confirmados através de entrevista clínica estruturada para o DSM-IV Transtornos do Eixo I (SCID-I), administrado por investigadores treinados. Resultados: Foram avaliadas 96 pacientes com TB. Destas, 64 não preenchiam critérios de inclusão ou apresentavam fatores de exclusão. Foram estudadas 32 mulheres com idades entre 22 e 69 anos (média = 52,78 anos). Considerando toda a amostra, o BDNF apresentou uma correlação positiva com os níveis de estradiol (r = 0,36, p = 0,043). Nas pacientes em período reprodutivo, na fase lútea(FL), houve uma correlação negativa entre o BDNF e o FSH (r = 0,831, p = 0,040). Um resultado semelhante foi encontrado com os níveis de LH (r = 0,908, p= 0,012) nessa mesma fase do ciclo menstrual. Conclusão: Os resultados encontrados na amostra de mulheres com TB foram semelhantes aos descritos na literatura em indivíduos saudáveis, que também apresentam correlação entre E e BDNF (Begliuomini et al., 2007). Estes achados indicam que o estímulo estrogênico pode ser importante na manutenção de s níveis fisiológicos de BDNF. A partir desses resultados novas vias devem ser incluídas na investigação na fisiopatologia das alterações de humor relacionadas a variações hormonais, bem como ao tratamento do TB. Além disso, ressalta a importância de incluir as variações hormonais femininas na equação diagnóstica e prognóstica do TB. / Background: Background: Hormonal oscilations across lifetime have been associated with mood variations in healthy women. Oestrogen (E) seems to be associated with Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) levels in healthy volunteers. This assictaion was not studied in women with Bipolar Disorder (BD). Mood episodes of BD are associated with reductions in BDNF levels, although the role of feminine hormones in pathophysiology of BD hás not been completely studied. Objective: To investigate the association between BDNF levels and hormones involved in hypothalamus-pituitary-gonadal axis in women with BD, comparing a group during reproductive years with a menopausal group. In addition, differences across the two phases of menstrual cycle were also evaluated in the group during reproductive years. Methods: Women euthymic (HAM-D and YMRS scoring less than 8) with bipolar I, II or bipolar disorder not otherwise specified were included. Patients of reproductive age had regular menstrual cycles (RMC) and did not use any type of hormonal contraception (CH) and postmenopausal were not using hormone replacement therapy (HRT). Endocrine instable conditions were considered an exclusion factor. All patients were on pharmacotherapy, associed or not with psychosocial interventions. Blood samples withdrawn for measures of BDNF, oestrogen (E), progesterone (P), LH and FSH levels, being collected in the follicular phase (FP) and luteal (FL) of the menstrual cycle, menopausal women were held only one blood sample. Diagnoses were assessed using structured clinical interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID-I), administered by certified investigators. Results: Ninety six patients with BD were evaluated, of these, 64 did not meet inclusion criteria or met exclusion factors. The sample was constituted by 32 women with BD aged 22 to 69 years (mean = 52.78 years). Considering the whole sample, the BDNF was significantly correlated with estradiol levels (r = 0.36, p = 0.043). In patients in reproductive period, in the luteal phase, there was a negative correlation with FSH (r = 0.831, p = 0.040). A similar result was found with levels o LH (r = 0.908, p = 0.012) in the same menstrual cycle phase. Conclusion: The results found in the sample of women with TB were similar to those previously reported in healthy subjects, which also show a correlation between E and BDNF (Begliuomini et al., 2007). These findings indicate that estrogenic stimulation may be important in maintaining physiological BDNF levels. From these results, new avenues should be included in research on the pathophysiology of mood swings related to hormonal changes as well as the treatment of TB. Furthermore, the importance of including female hormonal changes in the equation of TB diagnostic and.

Contexto: As oscilações hormonais ao longo da vida estão associadas às variações de humor em mulheres normais. O estrógeno (E) parece estar associado aos níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) em voluntárias saudáveis. No entanto, essa associação não foi investigada em pacientes com transtorno bipolar (TB). Sabe-se que os episódios de humor do TB estão associados a alterações dos níveis de BDNF; entretanto, não está claro o papel dos hormônios femininos. Objetivo: investigar a existência de uma possível associação entre os níveis de BDNF e os níveis de hormônios do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal em mulheres com TB, incluindo pacientes durante o período reprodutivo e também na pós-menopausa. Métodos: Mulheres eutímicas (HAM-D e YMRS com escores menores que 8) com transtorno bipolar I(TB I), II (TB II) ou transtorno bipolar sem outra especificação (TB SOE) foram incluídas. As pacientes em idade reprodutiva tinham ciclos menstruais regulares (CMR) e não faziam uso de nenhum tipo de contracepção hormonal (CH); e as na pós-menopausa não estavam em uso de terapia de reposição hormonal (TRH). Condições endócrinas instáveis foram consideradas um fator de exclusão. Todas as pacientes estavam em tratamento farmacológico, associado ou não a intervenções psicossociais. Amostras de sangue foram retiradas para as medidas de BDNF, estrogênio (E), progesterona (P), LH e FSH, sendo coletadas nas fases folicular (FF) e lútea (FL) do ciclo menstrual, e uma única vez nas mulheres na pós-menopausa. Os diagnósticos foram confirmados através de entrevista clínica estruturada para o DSM-IV Transtornos do Eixo I (SCID-I), administrado por investigadores treinados. Resultados: Foram avaliadas 96 pacientes com TB. Destas, 64 não preenchiam critérios de inclusão ou apresentavam fatores de exclusão. Foram estudadas 32 mulheres com idades entre 22 e 69 anos (média = 52,78 anos). Considerando toda a amostra, o BDNF apresentou uma correlação positiva com os níveis de estradiol (r = 0,36, p = 0,043). Nas pacientes em período reprodutivo, na fase lútea(FL), houve uma correlação negativa entre o BDNF e o FSH (r = 0,831, p = 0,040). Um resultado semelhante foi encontrado com os níveis de LH (r = 0,908, p= 0,012) nessa mesma fase do ciclo menstrual. Conclusão: Os resultados encontrados na amostra de mulheres com TB foram semelhantes aos descritos na literatura em indivíduos saudáveis, que também apresentam correlação entre E e BDNF (Begliuomini et al., 2007). Estes achados indicam que o estímulo estrogênico pode ser importante na manutenção de s níveis fisiológicos de BDNF. A partir desses resultados novas vias devem ser incluídas na investigação na fisiopatologia das alterações de humor relacionadas a variações hormonais, bem como ao tratamento do TB. Além disso, ressalta a importância de incluir as variações hormonais femininas na equação diagnóstica e prognóstica do TB. / Background: Background: Hormonal oscilations across lifetime have been associated with mood variations in healthy women. Oestrogen (E) seems to be associated with Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) levels in healthy volunteers. This assictaion was not studied in women with Bipolar Disorder (BD). Mood episodes of BD are associated with reductions in BDNF levels, although the role of feminine hormones in pathophysiology of BD hás not been completely studied. Objective: To investigate the association between BDNF levels and hormones involved in hypothalamus-pituitary-gonadal axis in women with BD, comparing a group during reproductive years with a menopausal group. In addition, differences across the two phases of menstrual cycle were also evaluated in the group during reproductive years. Methods: Women euthymic (HAM-D and YMRS scoring less than 8) with bipolar I, II or bipolar disorder not otherwise specified were included. Patients of reproductive age had regular menstrual cycles (RMC) and did not use any type of hormonal contraception (CH) and postmenopausal were not using hormone replacement therapy (HRT). Endocrine instable conditions were considered an exclusion factor. All patients were on pharmacotherapy, associed or not with psychosocial interventions. Blood samples withdrawn for measures of BDNF, oestrogen (E), progesterone (P), LH and FSH levels, being collected in the follicular phase (FP) and luteal (FL) of the menstrual cycle, menopausal women were held only one blood sample. Diagnoses were assessed using structured clinical interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID-I), administered by certified investigators. Results: Ninety six patients with BD were evaluated, of these, 64 did not meet inclusion criteria or met exclusion factors. The sample was constituted by 32 women with BD aged 22 to 69 years (mean = 52.78 years). Considering the whole sample, the BDNF was significantly correlated with estradiol levels (r = 0.36, p = 0.043). In patients in reproductive period, in the luteal phase, there was a negative correlation with FSH (r = 0.831, p = 0.040). A similar result was found with levels o LH (r = 0.908, p = 0.012) in the same menstrual cycle phase. Conclusion: The results found in the sample of women with TB were similar to those previously reported in healthy subjects, which also show a correlation between E and BDNF (Begliuomini et al., 2007). These findings indicate that estrogenic stimulation may be important in maintaining physiological BDNF levels. From these results, new avenues should be included in research on the pathophysiology of mood swings related to hormonal changes as well as the treatment of TB. Furthermore, the importance of including female hormonal changes in the equation of TB diagnostic and.

A puberdade é um processo biológico complexo do desenvolvimento sexual que tem início no final da infância e se caracteriza pela maturação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, pelo desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, aceleração do crescimento e finalmente pela capacidade reprodutiva. Nos últimos anos, o peptídeo kisspeptina e seu receptor KISS1R têm sido fortemente envolvidos na regulação da secreção pulsátil do GnRH hipotalâmico e, portanto, com o início da puberdade humana. Mutações nos genes KISS1R e KISS1 foram identificadas em crianças brasileiras com puberdade precoce central (PPC). Estudos em famílias e em irmãs gêmeas estimaram que 50-70% da variação na idade de menarca pode ser hereditária, porém, até pouco tempo atrás, não se tinha conhecimento de variantes genéticas comuns que influenciassem no tempo de puberdade. Recentemente, quatro estudos independentes de associação ampla do genoma estabeleceram que marcadores genéticos próximos ou dentro do gene LIN28B estavam relacionados com a idade da menarca em mulheres normais. Além disso, mutações recessivas no gene lin28 levaram ao desenvolvimento precoce no C. elegans. Camundongos que superexpressam Lin28a apresentaram um retardo no desenvolvimento sexual. Com base nesses achados, investigamos a presença de variantes conhecidas ou novas nos genes KISS1, KISS1R e LIN28B em um grupo de crianças portadoras de PPC idiopática com o intuito de estabelecermos a prevalência dessas mutações na etiologia do desenvolvimento sexual prematuro em humanos. Cento e sete crianças com PPC (101 meninas e 6 meninos) foram selecionados, incluindo casos esporádicos e familiares. A população controle consistiu de 200 indivíduos adultos com história de desenvolvimento puberal normal em idade apropriada. A região promotora e os três exons do gene KISS1, os cinco exons do gene K1SS1R e os quatro exons do gene LIN28B foram amplificados e submetidos à sequenciamento automático. Uma variante em homozigose no gene KISS1, descrita anteriormente por pesquisadores do nosso laboratório, p.H90D, foi identificada em mais três crianças não relacionadas, portadoras de PPC idiopática. Essa variante está localizada no exon 3 do KISS1, levando a substituição de uma histidina por um ácido aspártico na posição 90 da kisspeptina-1 (p.H90D), correspondendo à região amino-terminal da kisspeptina-54 e estava ausente em 200 controles brasileiros. Estudos prévios in vitro com a variante p.H90D não revelaram alterações na capacidade de ligação ou ativação do KISS1R e na resistência a degradação. As mutações ativadoras p.R386P do KISS1R e p.P74S da kisspeptina, previamente descritas em puberdade precoce central, não foram identificadas no estudo atual. Uma nova e rara variante em heterozigose no gene LIN28B, p.H199R, foi identificada em uma menina brasileira com PPC idiopática. Essa variante está localizada no exon 4 do LIN28B, levando a substituição de uma histidina conservada por uma arginina na posição 199 da proteína (p.H199R) e estava ausente em 200 controles brasileiros. O pai da paciente, que apresentou desenvolvimento puberal normal, era portador da mesma variante em heterozigose. Estudos in vitro revelaram que a variante p.H199R não afeta a função de LIN28B na regulação da expressão do miRNA let-7. Outra variante alélica no gene LIN28B foi identificada numa menina com PPC. Essa variante estava localizada no íntron 2 do gene e uma análise computacional demonstrou que ela não altera o sítio de splicing no RNA maduro. Em conclusão, observamos que mutações nos genes KISS1 e KISS1R têm uma baixa prevalência em crianças com puberdade precoce central idiopática. Descrevemos uma nova e rara variante no gene LIN28B (p.H199R) numa menina com puberdade precoce central e os estudos funcionais do LIN28B selvagem ou contendo a variante p.H199R sugeriram que essa variante não está relacionada ao fenótipo de puberdade precoce / Puberty is a complex biological process of sexual development that begins in the late childhood and it is characterized by the maturation of the hipothalamic-pituitary-gonadal axis, secondary sexual characteristics development, growth acceleration and acquisition of the reproductive capacity. Over the last years, the kisspeptin peptide and its receptor KISS1R have been envolved in the regulation of the pulsatile hipothalamic GnRH secretion and consequently with the beginning of the puberty human. Researchers from our laboratory identified mutations in the KISS1R and KISS1 genes in Brazilian children with central precocious puberty (CPP). Studies performed in families and twins estimated that 50%-70% of the variation in the menarce age can be hereditary, however, until last years, we did not have knowledgment of the influence of commun genetic variants in the puberty time. Recently, four independent Genome-Wide Association Studies established that genetic markers near or inside of LIN28B gene were related with the menarce age in normal women. Furthermore, recessive mutations in the LIN28B gene caused a precocious develpment in C. elegans. Interestingly, mouse that overexpress Lin28a exhibited a sexual development delay. Accordingly with these datas investigated the presence of known or new variants in the KISS1, KISS1R and LIN28B genes in a larger cohort of children with CPP to establish the prevalence of these mutations in the etiology of premature sexual development in humans. 107 children with CPP (101 girls and 6 boys) were selected, including sporadic and familial cases. The control population consisted of 200 adults with normal pubertal development. The promoter region and the three exons of KISS1 gene, five exons of KISS1R and four exons of LIN28B were amplified and automatically sequenced. A homozygous variant previously described by researchers from our laboratory in the KISS1 gene, p.H90D, was identified in more 3 no related children with CPP idiophatic. This variant is located in exon 3 of KISS1, resulting in substitution of a histidine to an aspartic acid at position 90 of kisspeptin-1 (p.H90D), in the amino-terminal region of the protein-54 and was absent in 200 Brazilian controls. Previous studies in vitro with the p.H90D variant did not show alterations in the binding or activation capacity and in the resistance to degradation. The activating mutations p.R386P of the KISS1R and p.P74S of the kisspeptin, previously described in central precocious puberty, were not identified in the present study. A new and rare heterozygous variant in the LIN28B gene, p.H199R, was identified in a Brazilian girl with CPP idiophatic. This variant is located in exon 4 of the LIN28B, resulting in substitution of a histidine to an arginine at position 199 of protein (p.H199R) and was absent in 200 Brazilian controls. Her father, which had normal pubertal development, carried the same heterozygous variant. Studies in vitro revealed p.H199R did not affect the function of Lin28B in the regulation of let-7 miRNA expression. Another allelic variant in the LIN28B gene was identified in a girl with CPP. This variant was located in intron 2 of the gene and an in silico analysis showed that it does not change the splicing site in mature RNA. In conclusion, we observed that mutations in the KISS1 and KISS1R genes have a low prevalence in children with idiopathic central precocious puberty. We described a new and rare variant in LIN28B gene (p.H199R) in a girl with central precocious puberty and functional studies of the wild LIN28B or containing p.H199R variant suggested that p.H199R variant of the LIN28B is not related to the precocious puberty phenotype