Le maintien de notre poids corporel résulte d'un équilibre entre les dépenses et les apports énergétiques. Cet équilibre appelé « homéostasie énergétique » implique un grand nombre de molécules. Parmi elles, la nesfatine-1, découverte en 2006, est un peptide de 82 acides aminés issu du clivage de la protéine NUCB2. L'intérêt généré par la nesfatine-1 réside dans son action anorexigène exercée indépendamment de la signalisation à la leptine. La nesfatine-1 est exprimée dans plusieurs organes tels que le tissu adipeux, l'estomac, le pancréas, ainsi que le cerveau. Dans le cerveau, son expression se limite principalement à quelques groupes neuronaux localisés dans l'hypothalamus et le complexe vagal dorsal. Au cours de ce travail, nous avons analysé la sensibilité des neurones exprimant NUCB2/nesfatine-1 aux signaux périphériques physiologiques et physiopathologiques affectant la prise alimentaire. Nous montrons que ces neurones sont sensibles à une hypoglycémie et qu'ils pourraient contribuer à la contre-régulation mise en place afin de rétablir la glycémie de base. De plus, nous montrons qu'ils sont activés en réponse à deux stimuli inflammatoires : l'administration de lipopolysaccharide et l'intoxication alimentaire avec une mycotoxine appelée déoxynivalénol. Ainsi, les neurones exprimant NUCB2/nesfatine-1 pourraient contribuer au développement de l'anorexie inflammatoire. Cette étude a constitué la première mise en évidence d'une implication de ce peptide en situation pathologique. L'ensemble de ces résultats suggère qu'en plus de son effet satiétogène, la nesfatine-1 participe à la signalisation centrale impliquée dans la glucodétection et les réponses inflammatoires. / The long term maintenance of body weight results from a balance between energy expenditure and intake. This balance, called “energy homeostasis”, involves a large number of molecules. Among these, nesfatin-1, discovered in 2006, is an 82 amino-acid peptide derived from the cleavage of the protein NUCB2. The interest generated by nesfatin-1 lies in its anorexigenic effect performed independently of leptin signalization. Nesfatin-1 is expressed in several organs such as adipose tissue, stomach, pancreas, and brain. In the brain, its expression is limited to a few neuronal groups located in the hypothalamus and dorsal vagal complex. In this work, we analyzed the sensitivity of NUCB2/nesfatin-1-expressing neurons to physiological and physiopathological peripheral signals affecting food intake. We show that these neurons are sensitive to hypoglycemia and that they could contribute to the counter-regulatory response established in order to restore the basal blood glucose level. Moreover, we show that they are activated in response to two inflammatory stimuli: lipopolysaccharide administration and food intoxication with a mycotoxin named deoxynivalenol. So, NUCB2/nesfatin-1-expressing neurons could contribute to the development of inflammatory anorexia. This study was the first evidence of an involvement of this peptide in a pathological situation. Taken together, these results suggest that in addition to its satiating effect, nesfatin-1 participates in the central signalization involved in glucodetection and inflammatory responses.

Les effets négatifs des produits pharmaceutiques (PPs) sur les écosystèmes aquatiques est une préoccupation de plus en plus sensible. Nous avons analysé les effets du 17α-éthinylestradiol (EE2), composant des pilules contraceptives, et de la fluoxétine (FLX), l'antidépresseur le plus vendu au monde, sur deux poissons. Le pejerrey (Odontesthes bonariensis) vit dans des lagunes qui sont des réservoirs d'eaux usées, où la présence d'EE2 est détectée. En utilisant l'expression des gènes cyp19a1b (aromatase cérébrale) et cyp19a1a (aromatase gonadique) comment marqueurs biologiques nous avons constaté que l'exposition à EE2 n'affectait pas l'expression du gène cyp19a1b. Cependant, augmente significativement l'expression du cyp19a1a, liée à la différenciation ovarienne, et diminue l'expression de hsd11b2, liée a la différenciation testiculaire, chez les larves et mâles juvéniles. Aussi, produit une déviation des ratios male/femelles en faveur des femelles chez les larves et l'apparition de caractéristiques typique du développement ovarien dans les testicules de mâles juvéniles. Chez le poisson zèbre (Danio rerio) nous avons évalué le rôle de la sérotonine (5-HT) comme modulateur de la prolifération; et l'effet de la FLX, inhibiteur sélectif de sa recapture. Tout d'abord, nous avons montré que les neurones sérotoninergiques de l'hypothalamus sont générés à partir de cellules gliales radiaires présente dans cette région. Ensuite, nous avons constaté une réduction significative du nombre de cellules en prolifération dans le noyau du recessus lateral (NRL) et posterior (NRP) de l'hypothalamus, après de l'inhibition de la synthèse de 5-HT ; et dans le NRL, après d'exposition a FLX. / Over the last 10-15 years risks of pharmaceuticals and personal care products (PPCPs) in the environment have acquired significant relevance. In the present work we studied the effects of 17α-ethinylestradiol (EE2), component of contraceptive pills, and fluoxetine (FLX), the world’s most widely prescribed antidepressant, in fishes. Pejerrey (Odontesthes bonariensis) a south American teleost fish that inhabit aquatic ecosystems where EE2 has been reported. Exposure to EE2 did not alter the expression of cyp19a1b (brain aromatase). In contrast, expression of cyp19a1a (gonadal aromatase), involved in ovarian differentiation, was up-regulated; while expression of hsd11b2, associated with testicular differentiation, was down-regulated in larvae or juvenile males. Also, EE2 was able to shift sex ratios toward the female in larvae and alter the gonadal morphology of testicles of juvenile males. In zebrafish, a model organism considered as a useful tool in EDs screening, we investigated the potential role of serotonin (5-HT) as modulators of brain cell proliferation; in particular, we also analyzed the effects of FLX, a selective 5-HT reuptake inhibitor. We showed that 5-HT neurons of the hypothalamus originate from proliferative radial glial cells presents in this area. Treatment 5-HT synthesis inhibitor and exposure to environmentally relevant concentrations of FLX caused a significant decrease in the number of proliferating cells in the hypothalamus, resulting in a further decline in the number of own 5-HT neurons. These results provide evidence for the detrimental effect in teleost fish induced by the exposure to two pharmaceuticals considered as endocrine disruptors.

L’ocytocine (OT) est un neuropeptide synthétisé au sein de l’hypothalamus. On sait aujourd’hui que l’OT est fortement impliquée dans la modulation de nombreux comportements et émotions. Pourtant, il reste encore difficile d’expliquer comment s’organise le système ocytocinergique, par exemple en sous-ensembles spécifiques. De même, les circuits neuronaux impliqués dans leur recrutement restent obscures, tout comme leur potentielle plasticité. C’est pourquoi, au cours de ma thèse, je me suis attachée à mieux comprendre ces différents points. Les résultats obtenus ont montré que i) un sous-ensemble spécifique de neurones OT est recruté par la peur ; ii) le système OT fait preuve d’une grande plasticité après une exposition à un contexte effrayant ; iii) le neuropeptide S est capable de recruter une sous-population de neurones OT afin d’exercer une action anxiolytique ; iv) les neurotransmetteurs monoaminergiques sont eux-mêmes capables de recruter différents sous-ensembles de neurones OT. En conclusion, mon travail a mis en évidence la plasticité de ce système peptidergique et différentes manières de recruter de manière spécifiques certains sous-ensembles existants de neurones OT. / Oxytocin (OT) is a peptide synthesized within the hypothalamus. We now know that OT is strongly involved in the modulation of many behaviors and emotions. However, it is still difficult to explain how the oxytocinergic system is organized, for example in specific sub-populations. Similarly, the neuronal circuits involved in their recruitment remain obscure, like their potential plasticity. That is why, during my thesis, I tried to better understand these different points. The results obtained showed that i) a specific sub-population of OT neurons is recruited by fear; ii) the OT system exhibits great plasticity after exposure to a scary context; iii) the neuropeptide S is able to recruit an OT neuron sub-population in order to exert an anxiolytic effect; iv) monoaminergic neurotransmitters are themselves able to recruit different sub-populations of OT neurons. In conclusion, my work has highlighted the plasticity of this peptidergic system and different ways to recruit in a specific manner some existing sub-populations of OT neurons.

Les maladies métaboliques telles que l’obésité ou le diabète de type 2 sont multifactorielles et multigéniques. Ces dernières décennies, la prévalence de ces pathologies notamment chez les enfants et les jeunes adultes a drastiquement augmenté, désignant ainsi l’environnement comme un élément-clé de ces pathologies. Ainsi, un environnement métabolique et/ou endocrinien déséquilibré pendant les périodes de gestation et/ou lactation prédispose la descendance à certaines pathologies à l’âge adulte. Ces phénotypes sont souvent associés, dans l’hypothalamus, structure impliquée dans la régulation de l’homéostasie énergétique, à des modifications de l’expression d’ARNm ou de protéines. Les microARNs (miARNs), régulateurs post-transcriptionnels majeurs, apparaissent donc comme des candidats intéressants pour l’exploration des mécanismes moléculaires sous-tendant les dysfonctionnements hypothalamiques. Le but du ce travail de thèse a été de caractériser le phénotype ainsi que le profil hypothalamique d’expression des miARNs chez des rats adultes nés et/ou allaités dans deux contextes différents de programmation métabolique. Dans un premier temps, nous avons étudié les conséquences à long-terme du blocage de la leptine postnatale, hormone contrôlant la mise en place du métabolisme et l’établissement de connexions hypothalamiques. Les rats traités avec un antagoniste de la leptine présentent un surpoids quel que soit le régime (normal ou hyperlipidique). Ces animaux présentent des signes de résistance à l’insuline dès le sevrage. Leur profil hypothalamique d’expression des microARNs est modifié notamment en ce qui concerne l’expression de certains miARNs associés à l’insulino-résistance périphérique. Dans un second temps nous avons étudié l’impact d’un régime maternel hyperlipidique. Ce régime maternel induit un moindre poids chez la descendance dès le deuxième jour postnatal. A l’âge adulte, les mâles présentent une sensibilité normale à l’insuline et à la leptine et ne sont pas prédisposés au surpoids lorsqu’ils sont soumis à un régime hyperlipidique. Les femelles présentent le même phénotype associé à une meilleure tolérance au glucose. Nous avons étudié le profil d’expression des miARNs dans les noyaux arqué et paraventriculaire de l’hypothalamus des mâles. L’expression de certains miARNs abondants est modulée chez les animaux nés de mères soumises au régime hyperlipidique. Les travaux de cette thèse ouvrent la voie à une étude systématique des profils hypothalamiques d’expression des miARNs dans un contexte de programmations métaboliques diverses. / Epidemiological studies have demonstrated that the incidence of metabolic diseases in adults such as hypertension, insulin resistance, obesity and the metabolic syndrome is markedly increased when maternal nutrition is altered at critical periods of foetal development. Numerous studies in humans and rodents have demonstrated the importance of the perinatal environment in metabolic programming. Thus, a metabolic or endocrine unbalanced environment predisposes offspring to various metabolic diseases in adulthood. These phenotypes are often associated with changes in mRNA or protein expression in the hypothalamus, a central structure involved in the regulation of energy homeostasis. In this context, microRNAs (miRNAs) appear as attractive candidates for exploration of the molecular mechanisms underlying hypothalamic dysfunction observed during metabolic programming. The aim of my project was to characterize the phenotype and the hypothalamic profile of miRNAs in the adult offspring in two contexts of metabolic programming. First, we studied the long-term consequences of early postnatal leptin blockade, a hormone described to be involved in the establishment of metabolism and hypothalamic connections. Rats treated with a leptin antagonist exhibit overweight (under chow and high-fat diet) and are also subjected to insulin resistance. As signs of insulin resistance appeared as soon as weaning, we analyzed at this age by microarray the hypothalamic miRNAs expression profile which reveals modification of hypothalamic miRNA expression pattern including miRNAs previously linked to peripheral insulin-résistance. In the second part of my thesis, we have demonstrated that a maternal high-fat diet induced a lower weight in the offspring from the second postnatal day. In adulthood, these animals exhibit similar insulin and leptin sensitivities as compared to controls and are not predisposed to overweight when exposed to a high fat diet. This phenotype is associated with changes in the miRNA expression profile in arcuate and paraventricular hypothalamic nuclei. In conclusion, we show for the first time that metabolic programming is associated with altered hypothalamic expression of miRNAs, which could contribute, at least partially, to the establishment of the offspring phenotype.

La voie de signalisation mTORC1 hypothalamique (mammalian target of rapamycincomplexe 1) intègre les signaux hormonaux et nutritionnels. La disponibilité des nutrimentsmodule les espèces réactives derivées de l’oxygène (ROS) qui régulent l’activité des neuronesà propiomélanocortine (POMC). La modulation de la prise alimentaire induite par les ROSpourrait impliquer mTORC1.Des souris C57Bl6J et wild-type (WT) ou invalidées pour S6K1 (S6K1-KO), principaleprotéine cible de mTORC1, ou invalidées pour raptor, protéine clé de mTORC1,sélectivement au niveau des neurones anorexigènes POMC (POMC-raptor-KO) ont ététraitées par injections intracérébroventriculaires (ICV) d’H2O2 ou d’honokiol (piégeur deROS), uniques ou combinées avec un inhibiteur de mTOR (rapamycine) ou un activateur demTOR (leptine).L’H2O2 ICV induit une augmentation de l’activité hypothalamique mTORC1, de l’activationneuronale du noyau arqué, de l’expression des ROS dans les neurones POMC, associée à unediminution de la prise alimentaire et du poids. Cet effet anorexigène est diminué chez lessouris S6K1-KO, chez les C57Bl6J après administration de rapamycine, et chez les POMCraptor-KO.L’honokiol ICV bloque l’effet anorexigène de la leptine, suggérant que cet effet soitdépendant des ROS. La leptine ICV entraine une augmentation des ROS dans les neuronesPOMC des souris C57Bl6J et POMC-raptor-WT, mais pas chez les POMC-raptor-KO.Nos résultats montrent que la régulation de la prise alimentaire induite par les ROS nécessiteune voie mTORC1 fonctionnelle et que l’effet anorexigène de la leptine nécessite uneaugmentation de ROS, mTORC1 dépendante, au niveau des neurones POMC. / The mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) pathway is an importanthypothalamic integrator of nutrients and hormones. Nutrient availability also affects thereactive oxygen species (ROS) in propiomelanocortin (POMC) neurons and regulatesneuronal activity. We hypothesize that modulation of mTORC1 activity mediates ROS effectson food intake.To this purpose, C57Bl6J mice or WT mice and their KO littermates either deficient for themTORC1 downstream target S6K1 or for the mTORC1 component raptor specifically inPOMC neurons (POMC-raptor-KO) were treated with an intracerebroventricular (ICV)injection of the ROS producer H2O2 or the ROS scavenger honokiol, alone or in combinationwith the mTOR inhibitor rapamycin or the mTOR activator leptin.ICV H2O2 induced phosphorylation of S6K1 within the hypothalamus, increased expressionof c-fos, a marker of neuronal activity, in the arcuate nucleus and increased ROS in POMCneurons. These effects were associated with a significant decrease in food intake. Theanorexigenic effect of ICV H2O2 was not seen in S6K1-KO mice, in C57Bl6J mice cotreatedwith rapamycin (an mTOR inhibitor) and in POMC-raptor-KO mice.Similarly, ICV honokiol administration combined with a leptin injection blunted theanorexigenic effect of leptin, suggesting that leptin requires ROS formation to reduce FI. ICVadministration of leptin increased ROS in POMC neurons in C57Bl6J and POMC-raptor-WTmice, but not in POMC-raptor-KO mice.Our results demonstrate that ROS modulators require a functional mTORC1 pathway toregulate food intake and that leptin needs an mTORC1-dependent increase in ROS levels inPOMC neurons to decrease food intake.

Die hohe Dichte und breite Verteilung von P2Y-Rezeptoren im Hirn von Säugetieren lässt für diese Rezeptoren eine wichtige Rolle in den Prozessen des zentralen Nervensystems vermuten. Um die Beteiligung von P2Y-Rezeptoren bei der Verarbeitung von Angst zu untersuchen, wurde in dieser Arbeit das P2Y1,11,12,13 -rezeptorspezifische ADP-Analogon Adenosin-5\'-O-2-thiodiphosphat (ADPßS), der P2X1,3-Rezeptoragonist a,b-methylen-ATP (a,bmeATP), der unspezifische P2-Rezeptorantagonist Pyridoxalphosphat-6-azophenyl-2’,4’-disulfonat (PPADS) und der spezifische P2Y1-Rezeptorantagonist N6-methyl-2’-deoxyadenosin-3’:5’bisphosphat (MRS 2179) Ratten intracerebroventrikulär injiziert und die Wirkung in einem Verhaltensversuch im standardisierten Angstmodell des elevated plus-maze untersucht. Die Substanzen wurden zu 0,5 μl verabreicht. ADPßS (50 fmol und 500 fmol) zeigte dabei anxiolytische Wirkung mit vermehrten Eintritten und gesteigerter Aufenthaltszeit der Tiere auf den offenen Armen. Eine Prämedikation mit PPADS (5 pmol) oder MRS 2179 (5 pmol) konnte diesen Effekt vollständig antagonisieren. Auch eine Vorbehandlung durch den unspezifischen NO-Synthase-Inhibitor Nw-nitro-L-arginin-methyl-ester (L-NAME) konnte die ADPβS-Wirkung verhindern. Bei alleiniger Gabe zeigten diese drei Substanzen anxiogene Wirkung mit einer verminderten Aufenthaltszeit und einer geringeren Zahl von Eintritten in die offenen Armen. Der anxiogene Effekt konnte wiederum durch eine Gabe von L-Arginin (500 pmol), einem Substrat der NO-Synthase (NOS), verhindert werden, nicht aber durch das Enantiomer D-Arginin (500 pmol), das kein Substrat der NOS darstellt. Die doppelte Immunfluoreszenz konnte die Präsenz der P2Y1-Rezeptoren an Neuronen in dorsomedialen Hypothalamus, Amygdala, Hippokampus und zentralen Höhlengrau wie auch die Kolokalisation von P2Y1-Rezeptoren und nNOS nachweisen. Die höchste Dichte an Immunoreaktivität fand sich im dorsomedialen Hypothalamus. Durch die lokale bilaterale Mikroinjektion von ADPßS und MRS 2179 konnten die in den vorausgegangen Versuchen erreichten Ergebnisse reproduziert und bestätigt werden. Zusammenfassend lässt sich postulieren, dass P2Y1-Rezeptoren maßgeblich an der Verarbeitung von Angst bei männlichen Wistar-Ratten beteiligt sind, die Wirkung eng mit der Veränderung der NO-Konzentration verbunden ist und dass diese im dorsomedialen Hypothalamus vermittelt wird. Inwieweit diese Mechanismen auch in Amygdala und Hippokampus eine Rolle spielen kann mit den vorliegenden Daten nicht abschließend beantwortet werden.

Allergic manifestations are increasingly common in infants and children. Accumulating evidence suggests that the ‘epidemic’ increase of childhood allergy may be associated with environmental factors such as stress. Although the impact of stress on the manifestation and exacerbation of allergy has been demonstrated, the underlying mechanisms of stress-induced exacerbation are still obscure. A growing number of studies have suggested an altered hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis function to stress in allergic children. It is speculated that a dysfunctional HPA axis in response to stress may facilitate and/or consolidate immunological aberrations and thus, may increase the risk for allergic sensitization and exacerbation especially under stressful conditions. In the present review the potential impact of a hyporesponsive as well as a hyperresponsive HPA axis on the onset and chronification of childhood allergy is summarized. Moreover, potential factors that may contribute to the development of an aberrant HPA axis responsiveness in allergy are discussed. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

L’hypothalamus est une aire cérébrale clé pour le contrôle de la prise alimentaire et des dépenses énergétiques ; en intégrant des signaux périphériques (hormones, nutriments). Une inflammation dans l’hypothalamus pourrait perturber le fonctionnement de ce dernier, dérégulant l’homéostasie énergétique et induire une perte de poids ou l’obésité. Nous avons cherché à identifier les relais moléculaires entre l’inflammation et les systèmes neuropeptidergiques hypothalamiques régulant l’homéostasie énergétique, en nous concentrant sur les chimiokines. D’une part, nous avons montré que le récepteur CCR2 participe à la perte de poids liée à une inflammation aigue induite chez la souris par l’injection centrale de lipopolysaccharide bactérien, possiblement en induisant l’inhibition de l’activité des neurones hypothalamiques à MCH, peptide aux effets orexigènes. D’autre part, nous avons étudié les liens entre inflammation hypothalamique, gain de poids et/ou la consommation de régimes hyperlipidiques pouvant induire à terme une obésité. Nous avons trouvé, chez la souris, que 1) la chimiokine CCL5 favoriserait la prise de poids, possiblement en activant les neurones hypothalamiques à MCH ; 2) la nature des lipides d’un régime hyperlipidique impacterait la cinétique de développement de l’obésité, avec des changements du profil inflammatoire et 3) la consommation excessive de lipides induirait une gliose très précoce dans l’hypothalamus. L’ensemble de nos résultats souligne l’intérêt de cibler l’inflammation hypothalamique dans ces pathologies et identifient les chimiokines comme cibles thérapeutiques potentielles dans le traitement des dérégulations de la balance énergétique. / The hypothalamus is a key brain region in the regulation of energy homeostasis, in particular by controlling food intake and energy storage and expenditure by integration of peripheral humoral and nutrient-related signals. Hypothalamic inflammation could alter hypothalamic function, thus deregulate energy homeostasis and induce weight-loss or obesity. We sought to identify mediators that could act as intermediaries between inflammation and neuropeptidergic systems of the hypothalamus that are involved in the regulation of energy homeostasis, focusing on chemokines. First, we studied the effect of a central injection of bacterial lipopolysaccharide, mimicking a acute and strong inflammation state in mice. We identified the receptor CCR2 as a central actor in the weight-loss induced by this treatment, possibly by direct inhibitory effects on hypothalamic neurons expressing MCH, a peptide known to have orexigenic and energy conservative effects. Second, we studied links between hypothalamic inflammation, weight-gain and/or high-fat diets consumption that can induce, eventually, obesity. We found in mice that: 1) the chemokine CCL5 would promote weight-gain, possibly by enhancing the activity of hypothalamic MCH neurons; 2) altering the lipid composition of a high-fat diet changes the kinetics of the development of diet-induced obesity, together with changes in the inflammatory profile and 3) an excessive dietary lipid intake can induce very early gliosis in the hypothalamus. Taken together, our results underline the interest of reducing hypothalamic inflammation to fight feeding behavior deregulations and identify chemokines as putative therapeutic targets.

L’ocytocine est un petit peptide synthétisé par des neurones de l’hypothalamus. Il est connu pour ses rôles dans la reproduction et les interactions sociales, en particulier dans les interactions mère-enfants, mais possède également un effet analgésique endogène. Au cours de cette thèse, j’ai cherché à comprendre plus en détail les circuits qui sous-tendent son effet analgésique. Dans un second temps j’ai cherché à déterminer si une séparation maternelle précoce, qui affecte les interactions mère-enfants, perturbe les réponses à la douleur et l’analgésie ocytocinergique chez la descendance. Ces travaux ont permis d’identifier un groupe de neurones ocytocinergiques dans l’hypothalamus, capables de diminuer la douleur par une double action. D’une part ils inhibent directement la transmission de l’information nociceptive dans la moelle épinière, et d’autre part contrôlent l’activité de neurones à ocytocine libérant la molécule dans la circulation sanguine. Notre étude sur la séparation maternelle démontre qu’elle induit une hypersensibilité à la douleur à l’âge adulte et un dysfonctionnement de l’analgésie endogène ocytocinergique. / Oxytocin is a small peptide synthesized in hypothalamic neurons. She is well known for its roles in reproduction and social interactions, especially in mother-infant interactions, but also displays analgesic effects. During this thesis, I tried to get a better understanding of the circuits underlying OT analgesia. Then, I tried to determine if neonatal maternal separation, affecting mother-infant interactions, alters adult pain responses and oxytocin analgesia. This work allowed to identify a subgroup of oxytocinergic neurons in the hypothalamus, able to decrease pain through a dual action. They directly inhibit nociceptive transmission in the spinal cord and control the activity of another population of oxytocinergic neurons releasing the peptide in the bloodstream. Our work on maternal separation shows that it induces nociceptive hypersensitivity at adulthood, and a dysfunction in oxytocin analgesia.

La douleur est un phénomène complexe régi par le système nerveux. De nombreuses molécules modulent la douleur par des mécanismes complexes et variés. L’une d’elle, l’ocytocine, est plus connue pour ses rôles dans la reproduction et les interactions sociales, mais est pourtant un puissant agent analgésique endogène. Au cours de cette thèse, j’ai cherché à comprendre comment l’ocytocine régulait la douleur dans deux différentes régions du cerveau, l’hypothalamus et l’amygdale. Ces travaux ont permis de mettre à jour un petit groupe de neurones ocytocinergiques de l’hypothalamus, qui contrôle la douleur par une action double, à la fois en inhibant la transmission du message douloureux dans la moelle épinière et en contrôlant en même temps l’activité d’autres neurones ocytocinergiques qui sécrètent alors de l’ocytocine dans la circulation sanguine. Dans l’amygdale, nous avons pu montrer que l’effet analgésique de l’ocytocine nécessitait le bon fonctionnement d’un type de cellule non neuronal, l’astrocyte, qui répond à la présence d’ocytocine et, ce faisant, permet l’activation de circuits de neurones contrôlant la douleur. / Pain is a complex phenomenon arising from the nervous system. Numerous molecules modulate pain through complex and various mechanisms. One of those, oxytocin, is more famous for its roles in reproduction and social interactions, but is also a potent endogenous analgesic. During this thesis, I tried to understand how oxytocin modulates pain in two brain regions, the hypothalamus and the amygdala. This work unveiled a small group of oxytocinergic neurons in the hypothalamus which control pain through a dual action, firstly by inhibiting the pain signals in the spinal cord and secondly by activating at the same time another population of oxytocinergic neurons, which then secrete oxytocin in the bloodstream. In the amygdala, we showed that the analgesic effect of oxytocin required the proper functioning of a non-neuronal cell type, the astrocyte, which responds to oxytocin and, doing so, allows the activation of neural circuits which modulate pain.