Research documented the effectiveness of obesity surgery (OS) for long-term weight loss and improvements in medical and psychosocial sequelae, and general cognitive functioning. However, there is only preliminary evidence for changes in attentional processing of food cues after OS. This study longitudinally investigated visual attention towards food cues from pre- to 1-year post-surgery. Using eye tracking (ET) and a Visual Search Task (VST), attentional processing of food versus non-food cues was assessed in n = 32 patients with OS and n = 31 matched controls without weight-loss treatment at baseline and 1-year follow-up. Associations with experimentally assessed impulsivity and eating disorder psychopathology and the predictive value of changes in visual attention towards food cues for weight loss and eating behaviors were determined. During ET, both groups showed significant gaze duration biases to non-food cues without differences and changes over time. No attentional biases over group and time were found by the VST. Correlations between attentional data and clinical variables were sparse and not robust over time. Changes in visual attention did not predict weight loss and eating disorder psychopathology after OS. The present study provides support for a top-down regulation of visual attention to non-food cues in individuals with severe obesity. No changes in attentional processing of food cues were detected 1-year post-surgery. Further studies are needed with comparable methodology and longer follow-ups to clarify the role of biased visual attention towards food cues for long-term weight outcomes and eating behaviors after OS.

Die Adoleszenz beschreibt die entwicklungspsychologische Phase zwischen der Kindheit und des Erwachsenenalters, die durch rapide Veränderungen in der Physiologie, im Hormonhaushalt und Verhalten charakterisiert ist. Typische jugendliche Verhaltenstendenzen wie risikohaftes Verhalten und Impulsivität werden einer erheblichen biologischen Umstrukturierung des jugendlichen Gehirns attribuiert. Unklar ist jedoch, wie sich diese massiven biologischen Veränderungen auf spezifische Prozesse auswirken, welche in ein erhöhtes risikohaftes und impulsives Entscheidungsverhalten in der Adoleszenz resultieren. Die vorliegende Dissertation setzt sich zum Ziel, die kognitiven, affektiven und neuronalen Mechanismen der jugendlichen Impulsivität zu untersuchen. Hier wird der Pubertät eine besondere Rolle zugeschrieben und unterschiedliche Analyseebenen wie kognitive und affektive Maße mit biologischen Maßen wie Hormonen kombiniert, sowie Methoden der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) und kognitiven Modellierung angewandt. Die vorliegende Dissertation ist publikationsorientiert und besteht aus vier Projekten. Zum Zeitpunkt der Abgabe der Dissertation sind Kapitel I und Kapitel II erschienen, und Kapitel III und IV sind als vollständige Manuskripte bei unterschiedlichen peer-reviewed Journals eingereicht. Kapitel I gibt eine generelle Übersicht zum aktuellen Forschungsstand über den Zusammenhang zwischen Hormonen in der Pubertät, affektiver Verarbeitung und erhöhter Impulsivität und Risikobereitschaft in der Adoleszenz. Es werden Befunde von empirischen Studien mit Menschen und Tieren diskutiert, welche sich mit jugendlichen Verhalten, sowie Gehirnentwicklung während der Pubertät befassen, sowie zukünftige neue Forschungsschwerpunkte formuliert. Die folgenden drei weiteren Kapitel sind empirische Studien, welche sich mit den offenen Punkten aus dem ersten Kapitel befassen. Alle drei Studien untersuchen Ungeduld, da diese als eine spezifische Subkomponente von dem eher allgemein gefassten psychologischen Konstrukt der Impulsivität definiert ist (Romer, 2010). Während sich alle drei Studien auf die ungeduldige Entscheidungsfindung fokussieren, entscheiden sie sich dennoch in den untersuchten Mechanismen: Kapitel II fokussiert sich auf die Pubertät, speziell auf Testosteron und seinen Zusammenhang mit ungeduldiger Entscheidungsfindung. Konsistent mit früheren Studien ist das chronologische Alter (und nicht Testosteron) assoziiert mit einer generellen Abnahme der Diskontierung in der frühen Adoleszenz, während hingegen Testosteron (und nicht das Alter) mit einer erhöhten Sensitivität für sofortige Belohnungen einhergeht. Kapitel III untersucht die neuronalen Mechanismen, die der Beziehung zwischen Testosteron in der Pubertät und ungeduldigem Entscheidungsverhalten (dargestellt im vorherigen zweiten Kapitel) unterliegen. Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass Testosteron in der Pubertät speziell das dorsale, nicht jedoch das ventrale Striatum beeinflusst, welches mit der Entscheidung für kleinere, aber zeitlich früherer Belohnungen einhergeht. Die letzte Studie in Kapitel IV befasst sich mit der Frage, wie der affektive Inhalt einer Belohnung ungeduldige Entscheidungsfindung beeinflusst. Zwei unabhängige Studien haben gezeigt, dass erhöhte Levels an positiven Affekt mit einer Zunahme an ungeduldigen Entscheidungen assoziiert waren. Ein möglicher Mechanismus, der dieses Ergebnis erklären kann, ist eine Veränderung der Zeitwahrnehmung. Zusammenfassend untersucht die vorliegende Dissertation in sehr umfangreicher Art und Weise die zugrundeliegenden Mechanismen von ungeduldiger Entscheidungsfindung und kombiniert in einem multi Modell Ansatz Maße von Affekt und Hormonen mit Methoden, wie der fMRT und kognitiver Modellierung von aufgabenbezogenen Verhalten. Ergebnisse früherer Studien über jugendliches Verhalten und Gehirnentwicklung werden durch die vorliegende Doktorarbeit erweitert, indem Hormone in der Pubertät eine besondere Hervorhebung genießen und in diesem Zusammenhang spezifische Prozesse, die der impulsiven Entscheidungsfindung unterliegen, auf neuronaler und verhaltensbasierter Ebene umfangreich und sorgfältig analysiert werden. Schließlich wird die Rolle von Testosteron in der Pubertät neu definiert und es wird ein neues Framework vorgeschlagen, welches den Einfluss von Testosteron auf die kognitive Kontrolle in der Pubertät besonders hervorhebt und somit neuartige, spannende Ideen für die zukünftige Forschung darbietet / Adolescence describes the developmental phase between childhood and adulthood and is characterized by rapid changes in physiology, hormones and behavior. Typical adolescent behavioral tendencies such as risk taking and impulsivity are thought to evolve from a major biological reorganization of the adolescent brain. However, it remains unclear how these large scale biological changes impact specific processes that result in increases in risky and impulsive decision-making in adolescence. The current dissertation aims at elucidating the cognitive, affective and neural mechanisms of adolescent impulsivity by 1) highlighting the role of puberty and 2) combining different levels of analyses, including cognitive or affective measures, with biological measures such as pubertal hormones and functional magnetic resonance imaging (fMRI), in combination with cognitive modeling techniques. The dissertation is publication-oriented and consists of four pieces of work. At the time of submitting this dissertation, Paper I and Paper II have been published, and Paper III and Paper IV exist as complete drafts that have been submitted for publication. Paper I gives a general overview of the current state of the art on the relationship between pubertal hormones, affective processing and increased impulsive and risky decision-making in adolescence. It discusses findings of empirical studies focusing on both adolescent behavior and the brain in the light of pubertal maturation in humans and animals and formulates new research directions. The following three papers are empirical studies that tackle the questions made in Paper I, examining specifically impatience, which is defined as one subcomponent of the more broader construct of impulsivity (Romer, 2010). While each paper focuses on impatient decision-making, they differ in terms of the mechanism being investigated: Paper II focuses on puberty, in particular testosterone and its relationship to impatient decision making. Consistent with previous studies, age, but not testosterone is associated with an overall decline in discounting in early adolescence, while testosterone but not age is associated with increased sensitivity to immediate rewards. Paper III investigates the neural mechanisms underlying the relationship between pubertal testosterone and impatient decision making previously described in Paper II. Here, results indicated that testosterone specifically impacts the dorsal, but not the ventral striatum, which in turn lead to behavior that was biased towards choosing smaller sooner rewards. Finally, Paper IV focuses on affective processing, specifically on how the affective content of a reward impacts impatient decision-making. In two independent studies, increased levels of positive affect were consistently associated with an increase in impatient decisions. The underlying mechanism that may explain this increased impatient behavior is a shift in time judgment. In summary, this dissertation thoroughly investigated the underlying mechanisms of impatient decision-making by using a multimodal approach with measures of affect, fMRI, and hormonal assessment combined with cognitive modeling of task-related behavior. It extends previous findings on adolescent behavior and brain development by elucidating the role of pubertal hormones with regard to specific processes underlying impatient decision making, both on a behavioral and neural level. Finally, it redefines the role of pubertal testosterone by proposing a novel framework that highlights its impact on executive control, thus offering novel, exciting directions for future research.

Täglich treffen Menschen zahlreiche Entscheidungen. Häufig stellt sich dabei die Frage, ob man einer direkt verfügbaren Versuchung nachgibt oder versucht, ein in der Zukunft liegendes Ziel zu erreichen. Impulsivität und Selbstkontrolle können dabei als konfligierende Persönlichkeitseigenschaften im Entscheidungsprozess gesehen werden. In der Entscheidungsforschung wird postuliert, dass zwei getrennte Systeme existieren, die bei jeder Wahl berücksichtigt werden: ein eher impulsives und ein reflektives System. Je nach Stärke der Anteile der beiden Systeme werde eine Entscheidung getroffen. Neben behavioralen Theorien haben die Befunde der kognitiven Neurowissenschaften dazu beigetragen, den beschriebenen Systemen relevante Hirnregionen zuzuschreiben: limbische Regionen, vor allem das ventrale Striatum, werden dabei vor allem mit dem impulsiven System in Verbindung gebracht, während kortikale Strukturen, im Besonderen dorsolateraler präfrontaler (DLPFC) und anteriorer cingulärer Kortex (ACC), mit Selbstkontrolle assoziiert werden. Das Belohnungssystem ist eng mit dopaminergen Signalübertragungswegen verbunden, die unter anderem durch Gene für Dopamin- Rezeptor, -Transporter und -Abbau beeinflusst werden. Studien zur Erforschung der behavioralen Grundlagen und neuronalen Zusammenhänge menschlicher Entscheidungen haben bislang vor allem Forced-Choice-Paradigmen verwendet, bei denen sich die Probanden zwischen einer sofort verfügbaren, kleineren Belohnung und einer späteren, größeren Belohnung entscheiden müssen. Bei dieser Operationalisierung erfolgt bei jeder Entscheidung eine eindeutige Zuordnung zum impulsiven oder selbstkontrollierten System, alltägliche Entscheidungen hingegen sind meist deutlich weniger eindeutig und transparent. Aus diesem Grund wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit ein fMRT-Paradigma entwickelt, das menschliche Entscheidungen abbildet, ohne auf diese dichotome Einteilung zurückzugreifen. So sollten mithilfe des Versuchsresistenz-Paradigmas (VR-Paradigma) sowohl Belohnungsareale aktiviert, als auch schwierige Entscheidungen abgebildet werden. Dabei wurden den Probanden in neun Blöcken jeweils zwanzig kleine Geldbeträge (zwischen einem und 99 Cent) angeboten, von denen pro Block nur fünf gutgeschrieben werden konnten. Es wurden zwei aufeinander aufbauende Studien an unterschiedlichen Stichproben durchgeführt: Im Rahmen der ersten Studie wurden 53 männliche Studenten untersucht. Neben dem VR-Paradigma wurden psychologische Fragebögen erhoben, bei 30 Probanden erfolgte außerdem eine genetische Analyse hinsichtlich dreier Dopamin-assoziierter Polymorphismen (COMT Val158Met, DAT1 und DRD2/ANKK1 Taq 1A). In einer zweiten Studie wurden die Daten 16 männlicher alkoholabhängiger Patienten sieben bis 14 Tage nach Beginn eines Entzugs und 16 männlicher Kontrollprobanden analysiert. Diese wurden ebenfalls dem VR-Paradigma unterzogen und begleitend mithilfe psychologischer Fragebögen untersucht. Bei der Auswertung wurden die Entscheidungen im Sinne eines 2x2-Designs nach Antwort (Ja oder Nein) und Höhe (Hoch (≥ individuellem Median der gutgeschriebenen Beträge) oder Niedrig (< individuellem Median) eingeteilt. Dabei sollten Belohnungsreaktionen vor allem bei höheren Beträgen auftreten, während schwierige Entscheidungen und Versuchungsresistenz über die Ablehnung hoher Beträge und die Annahme niedriger Beträge abgebildet werden. Die Auswertung der ersten Studie erbrachte einen signifikanten Unterschied der Reaktionszeiten im VR-Paradigma bezogen auf die Höhe der angebotenen Beträge und die Interaktion von Antwort und Höhe, wobei die Ablehnung eines hohen Betrags die längsten Reaktionszeiten hervorrief. Bei hohen im Vergleich zu niedrigen Beträgen konnten Aktivierungen im bilateralen ventralen Striatum, rechten DLPFC, ACC, in der bilateralen Insula und im inferioren parietalen Lobus (IPL) nachgewiesen werden. Bei der Ausübung von Versuchungsresistenz (Interaktion der Haupteffekte) wurde dagegen der linke DLPFC aktiviert. Im Rahmen einer Konnektivitätsanalyse (psychophysiologische Interaktionen) konnte eine Korrelation der Aktivierung des linken DLPFC mit dem ventralen Striatum nur bei hohen abgelehnten Beträgen, nicht aber bei niedrigen zurückgewiesenen Beträgen gefunden werden. Bezüglich der Verbindung zwischen neuronaler Aktivierung und Persönlichkeit konnten Zusammenhänge der Belohnungsreaktion mit hohen Werten auf Impulsivitätsskalen und für Risikoverhalten sowie niedrigen Werten für Selbstkontrolle nachgewiesen werden. Für die Aktivierung in Kontrollarealen bei Versuchungsresistenz konnte ein entgegengesetzter Effekt beobachtet werden. Die Auswertung der genetischen Daten ergab eine signifikante stärkere Aktivierung des ventralen Striatums bei 10R- Homozygoten. Bei 10R-Homozygoten liegt eine erhöhte Zahl von Dopamin-Transportern an der Synapse vor, was am ehesten zu einer verringerten Verfügbarkeit von Dopamin im synaptischen Spalt führt. Die Auswertung von Studie 2 erbrachte signifikante Unterschiede der Reaktionszeiten nur bezüglich der Höhe der angebotenen Belohnung, die Gruppenzugehörigkeit (Patient- Kontrolle) und die Interaktion der Haupteffekte hatten keinen Einfluss. Die Patienten behielten signifikant häufiger eine Kaufoption bis zum Ende eines Blocks übrig. Bei der neuronalen Aktivierung konnte eine stärkere Aktivierung des linken DLPFC und linken IPL bei Patienten nachgewiesen werden. Außerdem fanden sich signifikant höhere Werte auf impulsivitätsassoziierten Persönlichkeitsskalen für Patienten im Vergleich zu Kontrollen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnten mit dem neu entwickelten VR-Paradigma neuronale Aktivierungen in Belohnungs- (v.a. ventrales Striatum) und Kontrollarealen (v.a. linker DLPFC und ACC) nachgewiesen werden. Außerdem scheint eine Konnektivität zwischen DLPFC und ventralem Striatum abhängig von der Notwendigkeit zur Ausübung kognitiver Kontrolle zu bestehen. Das Ausmaß neuronaler Aktivierung war mit Persönlichkeitsmaßen von Impulsivität und Selbstkontrolle korreliert, hier haben also interindividuelle Unterschiede in neuronaler Aktivierung Auswirkungen auf die Persönlichkeit. Der gefundene Einfluss des DAT1-Gens steht im Gegensatz zu bisherigen Befunden, dies kann mit der unterschiedlichen Operationalisierung zusammenhängen. Unterschiede zwischen alkoholabhängigen Patienten und Kontrollen hinsichtlich einer stärkeren Aktivierung in Kontrollarealen bei Patienten lassen vermuten, dass Patienten einen höheren kognitiven Aufwand zur Kontrollausübung aufwenden müssen. Mithilfe des neuartigen Versuchungsresistenz-fMRT-Paradigmas zur Versuchungsresistenz werden bekannte Hirnregionen im Entscheidungsprozess angesprochen und es bietet darüber hinaus neue Einblicke in Interaktionseffekte. Weiterführende Studien können über eine Anwendung des Paradigmas an einer größeren klinischen Stichprobe in Verbindung mit genetischer Analytik neue Einblicke in Suchtmechanismen und deren Aufrechterhaltung ermöglichen.

Dysfunktionale Lernvorgänge (wie z.B. Pawlowsche Konditionierung) können bei Patienten mit Alkoholabhängigkeit das Rückfallrisiko erhöhen, was innerhalb der vorliegenden Arbeit mittels drei Studien untersucht wurde.

Der Persönlichkeitsfaktor Impulsivität und eine verminderte Inhibitionsfähigkeit werden als Risikofaktoren für Suchterkrankungen diskutiert. Impulsivität ist ein multidimensionales Konstrukt und lässt sich durch Fragebögen wie die Barratt Impulsiveness Scale (BIS-11) quantifizieren. Inhibitionsfähigkeit kann mit Hilfe eines Stop-Signal Task operationalisiert werden und wird von einigen Autoren als Subdomäne von Impulsivität angesehen (Response Inhibition). Welche Domänen des Persönlichkeitsmerkmals Impulsivität die behavioralen und neuronalen Korrelate von Inhibitionsfähigkeit abbilden, ist allerdings bis jetzt nicht eindeutig geklärt. Auch Veränderungen der Belohnungswahrnehmung tragen zur Pathogenese von Suchterkrankungen bei, und belohnungsassoziierte Aktivierungen im ventralen Striatum weisen bei Gesunden eine positive Beziehung zu Impulsivität auf. Die impulsivitätsabhängigen Auswirkungen von Belohnungsverarbeitung auf die Inhibitionsfähigkeit sind jedoch unzureichend verstanden. Zur weiteren Untersuchung der Beziehung von Impulsivität und Inhibitionsfähigkeit sowie ihrer Interaktion mit Belohnungsverarbeitung selektierten wir aus einer Gruppe von 452 Probanden je 26 hoch und niedrig impulsive Probanden, deren durchschnittliche BIS-11 Werte den Kriterien für hohe bzw. niedrige Impulsivität entsprachen. Alle 52 Probanden absolvierten einen Stop-Signal Task mit integrierter Belohnungskomponente während einer simultanen funktionellen MRT Messung (fMRT). Neben einer neuropsychologischen Testung erhielten die Probanden eine umfassende Charakterisierung ihrer Persönlichkeits- und Impulsivitätsdomänen durch die Fragebögen UPPS (Urgency, Lack of Premeditation, Lack of Perseverance, Sensation Seeking), Sensation Seeking Scale und NEO-Fünf-Faktoren-Inventar. Die Auswertung der Verhaltensdaten erfolgte mit SPSS, die Analyse der fMRT-Daten nach einer Vorverarbeitung mit SPM getreu des General Linear Model. Für die Extremgruppen des BIS-11 fanden wir, entgegen unserer anfänglichen Vermutung, keinen signifikanten Gruppenunterschied, weder hinsichtlich der behavioral gemessenen Inhibitionsfähigkeit (SSRT), noch im neuronalen Aktivierungsmuster des Inhibitionsnetzwerks. Eine feinere Untersuchung unter Einbezug der Impulsivitätsubdomänen zeigte, dass die Subdimension Urgency die individuelle Inhibitionsfähigkeit der Probanden am besten vorhersagte und eine positive Korrelation mit dem Inhibitionsmaß SSRT aufwies. Interessanterweise zeigten Urgency-Werte zusätzlich auch eine negative Korrelation mit den neuronalen Aktivierungen im rechten inferior-frontalen Gyrus, einer Schlüsselregion des Inhibitionsnetzwerks. Belohnte erfolgreiche Stop-Trials wiesen gegenüber nicht erfolgreichen belohnten Stop-Trials auf neuronaler Ebene eine verstärkte Aktivierung des ventralen Striatums auf. Diese Aktivierung zeigte Ähnlichkeit mit einem Prädiktionsfehlersignal und könnte möglicherweise ein selbst generiertes Feedbacksignal darstellen. Nur Probanden mit niedrigen Urgency-Werten konnten dieses potentielle Feedbacksignal für eine verbesserte Inhibition (kürzere SSRT) nutzen, während sich dieser Zusammenhang nicht für Probanden mit höheren Urgency-Werten zeigte. Die Ergebnisse verdeutlichen, dass die Beziehung zwischen Impulsivität und behavioraler Inhibitionsfähigkeit vorsichtig und gezielt multidimensional betrachtet werden sollte. Während der Gesamtscore des BIS-11 Response Inhibition nicht ausreichend abzubilden scheint, zeigte die Subdimension Urgency sowohl behavioral als auch neuronal eine Assoziation mit einer verminderten Inhibitionsfähigkeit. Interessanterweise weist Urgency auch eine Verbindung zur Belohnungsverarbeitung im Stop-Signal Task auf und scheint mit dem Nutzen von potentiellen individuellen Feedbacksignalen verknüpft zu sein. Da Urgency-Werte sich bei verschiedenen psychischen Störungen, wie Abhängigkeitserkrankungen, erhöht zeigen, stellt Urgency möglicherweise ein Bindeglied zwischen Response Inhibition und Belohnungsverarbeitung dar. Aus diesen Gründen sollte Urgency in zukünftigen Studien zu den Entstehungsmechanismen von Suchterkrankungen als Moderator von behavioraler Handlungsadaption miteinbezogen werden.

Human decision making is closely related to reward processing because many decisions rely to a certain degree on the evaluation of different outcome values. Reward-based decisions can be health-related, for example if someone has to compare the outcome value of the instant reward of smoking a cigarette to that of the long term goal of keeping well and fit. Such comparisons do not only rely on the nominal value of the alternatives but also on devaluation of rewards over time. The value of being healthy at older age might outweigh the value of smoking a cigarette but since the payoff of the health-outcome will be delayed, humans tend to decrease the value of this option. Therefore in this example one might choose the immediate reward of smoking a cigarette. The proclivity to devaluate the value of rewards over time has been widely investigated with experimental intertemporal choice tasks, in which subjects have to choose between smaller sooner rewards and larger later rewards. A stronger individual devaluation proclivity (i.e. discounting rate) has been reported to be related to addiction. Research in neuroeconomics has suggested the competing neurobehavioural decision systems (CNDS) theory, proposing that an imbalance between an executive (cortical prefrontal brain areas) and an impulsive (i.e. subcortical areas, such as ventral striatum (VS), amygdala) system in the brain leads to steeper discounting and a higher risk for addiction. Additionally, temporal discounting has been proposed as a transdisease process, i.e., “a process that occurs across a range of disorders, making findings from one disorder relevant to other disorders” (Bickel, Jarmolowicz, Mueller, Koffarnus, & Gatchalian, 2012, Abstract). Thus, the CNDS theory and temporal discounting might also have implications for other health-related behaviour than substance use. So far many factors have been shown to be associated with higher discount rates: for instance, adolescent age, lower intelligence and nicotine dependence. Further, it has been shown that adolescents are at highest risk to start smoking. On the other hand a higher education level has been shown to be associated to lower rates of smoking. Thus, it seems likely that a higher discount rate might be one reason why adolescents experiment with smoking, why lower education is associated to nicotine addiction and why dependent smokers are not successful in smoking cessation. But relatively little is known about the neural processes behind these variables, which could be also seen as exemplary risk- and protective factors regarding addiction. The 3 studies of the thesis at hand were conducted to extend the knowledge about neural processes associated to age, intelligence and smoking in their relation to intertemporal choice. The task was chosen because of its relevance for addiction and a variety of health-related behaviour. The first study was conducted to explore the neural correlates of age related differences between adolescents at age 14 and young adults during intertemporal choices. Additionally, the roles of discounting and choice consistency were investigated. Although adoles-cents discounted delayed rewards more steeply than adults, neural processing of reward value did not differ between groups, when controlling reward values for the individual discount rates. However, a higher discount rate was related to a lower responsivity in the ventral striatum to delayed rewards, independent of age. Concerning decision making, adolescents exhib-ited a lower consistency of choices and less brain activity in a parietal network than adults (i.e. posterior and inferior parietal regions). Thus, reward value processing might be more sensitive to the discount rate than to chronological age. Lower consistency of intertemporal choices might indicate ongoing maturation of parietal brain areas from adolescence to young adulthood. The second study was conducted to reveal the associations between neural processes of decision making and intelligence in adolescents. The results of study 2 revealed networks in the adolescent brain where brain activity was related to crystallised intelligence as well as to intertemporal choice behaviour. Specifically, during decision processing higher crystallised intelligence as well as more consistent decisions were associated with higher brain activity in the posterior parietal cortex. Processing of delayed rewards was also related to crystallised intelligence, i.e. more intelligent adolescents showed higher brain activation in the anterior cingulate cortex (ACC) and the inferior frontal gyrus (IFG), which was in turn related to a lower discount rate. Additionally, associations between the parental education level and crys-tallised intelligence of the adolescent participants of the study and their discount rate were found, indicating that parental education as an environmental factor could be related to a low-er risk for addiction. This protective effect might be mediated by the offspring’s crystallised intelligence and discount rate which are both related to brain activity in parts of the same brain networks (i.e. the IFG). The third study was done to investigate neural processes of intertemporal decisions in smokers and non-smokers. To test whether the effects of smoking on the discount rate are due to chronic or acute nicotine intake, non-smokers were additionally assessed under acute nico-tine administration. Study 3 revealed that the effects of nicotine on intertemporal choice behaviour were related to chronic intake of nicotine in smokers rather than to acute nicotine ad-ministration in non-smokers. Regarding the neural processes, smokers compared to non-smokers showed lower brain activity in the posterior parietal cortex. Comparable but weaker effects were found under acute nicotine in non-smokers. Although acute nicotine administra-tion altered neural processes, behavioural changes might only occur after repeated nicotine intake. However, the study did not preclude that the differences are predrug characteristics. Altogether the studies revealed overlapping neural correlates of intertemporal choices which are related to the individual age, the discount rate, the choice consistency, the individual intelligence as well as acute and chronic nicotine intake. This might provide an integrative view on how inter-individual differences and behaviour during intertemporal choices are based on common neural correlates which in turn might have implications for the development and the maintenance of addiction. Specifically, hyposensitivity towards delayed rewards in the adolescent ventral striatum, which has also been found in smokers compared to non-smokers, is associated with higher discount rates and higher risk for smoking initiation. In contrast, higher activation in the IFG and the ACC in more intelligent individuals during reward value processing might enhance behavioural inhibition and control and, hence, might prevent nicotine addiction. In line with the CNDS theory responsivity in subcortical brain areas (i.e. impulsive system), such as the VS was related to the risk factor of adolescent age, whereas activity in cortical areas (IFG and ACC) was related to the protective factors of high-er crystallised intelligence. Since there was only one study beside the studies of the current thesis reporting results regarding consistency, one can only speculate about implications for health-related behaviour, such as addiction. Consistency might play a role, especially for cessation success. Thus, the findings that adolescents as well as less intelligent individuals were less consistent might point to a higher risk for maintenance of nicotine addiction. The higher brain activity in a fronto-parietal network, which has been shown in studies 1 and 2 in adults as well as in more intelligent adolescents, was related to higher consistency of choices in both studies. Thus, the finding might be a possible neural correlate for the association between the risk factor of ado-lescent age, the protective factor of higher crystallised intelligence, and more consistent deci-sion making. In conclusion the findings of the current thesis contribute to a better understanding of how inter-individual differences and environmental factors might be accompanied by neural processes which in turn might be related to individual development of addiction. Further the results might extend the CNDS theory regarding neural correlates of exemplary risk and pro-tective factors regarding adolescents’ health behaviour and smoking in adults.

Factors that confer predisposition and vulnerability for alcoholism and other substance abuse disorders may be described usefully within the gene-environment interplay framework. Thus, it is postulated that heritability provides a major contribution not only to alcohol but also to other substances of abuse. Studies of evoked potential amplitude reduction have provided a highly suitable and testable method for the assessment of both environmentally-determined and heritable characteristics pertaining to substance use and dependence. The different personal attributes that may co-exist with parental influence or exist in a shared, monozygotic relationship contribute to the final expression of addiction. In this connection, it appears that personality disorders are highly prevalent co-morbid conditions among addicted individuals, and, this co-morbidity is likely to be accounted for by multiple complex eti-ological relationships, not least in adolescent individuals. Co-morbidity associated with deficient executive functioning may be observed too in alcohol-related aggressiveness and crimes of violence. The successful intervention into alcohol dependence and craving brought about by baclofen in both human and animal studies elucidates glutamatergic mechanisms in alcoholism whereas the role of the dopamine transporter, in conjunction with both the noradrenergic and serotonergic transporters, are implicated in cocaine dependence and craving. The role of the cannabinoids in ontogeny through an influence upon the expression of key genes for the development of neurotransmitter systems must be considered. Finally, the particular form of behaviour/ characteristic outcome due to childhood circumstance may lie with biological, gene-based determinants, for example individual characteristics of monoamine oxidase (MAO) activity levels, thereby rendering simple predictive measures both redundant and misguiding.

Ésta investigación tuvo como objetivo principal correlacionar la alexitimia y las conductas impulsivas en una muestra de adolescentes escolares de la Provincia de Ilo, y, además, establecer comparaciones según el sexo. Los participantes fueron adolescentes (53% hombres y 47% mujeres) entre los 13 y 18 años de edad, a quienes se les administró la Escala de Alexitimia de Toronto (1994) y el Inventario de Impulsividad de Dickman (1990). Los resultados indican que existe correlación entre la alexitimia y la impulsividad disfuncional. Se halló que dificultad para reconocer los sentimientos (rs =.36) y el pensamiento operatorio (rs =.41) correlacionaron de manera directa y moderada con la impulsividad disfuncional. Además, la dificultad para describir los sentimientos correlacionó de manera directa y baja con la impulsividad disfuncional (rs= 27) y de forma inversa y baja con la impulsividad funcional (rs= -.19). Finalmente, se halló mayor dificultad para describir y reconocer los sentimientos en las mujeres, y mayor impulsividad funcional en los hombres. / The objective of this research was to analyze the relationship between alexithymia and impulsive behaviors in a sample of school adolescents from Ilo, as well as to establish comparisons according to gender. The participants were adolescents (53% men and 47% women) between 13 and 18 years old, who were administered the Toronto Alexithymia Scale (1994) and the Dickman Impulsivity Inventory (1990). The results indicate that there is a correlation between alexithymia and dysfunctional impulsivity. Difficulty recognizing feelings (rs = .36) and the operative thinking (rs = .41) correlated directly and moderately with with dysfunctional impulsivity. In addition, the difficulty in describing feelings correlated directly and low with dysfunctional impulsivity (rs = 27) and inversely and low with functional impulsivity (rs = -.19). Finally, it was found more difficult to describe and recognize feelings in women, and greater functional impulsivity in men. / Tesis

Au-delà des symptômes moteurs, la maladie de Parkinson (MP) est également caractérisée par une myriade de symptômes neuropsychiatriques allant de l’apathie et la dépression aux troubles du contrôle des impulsions (TCI). Les TCI représentent un groupe d’addictions comportementales incluant le jeu pathologique, l’hypersexualité et les achats faits de manière compulsive. Observés chez 10 à 14 % des patients parkinsoniens sous traitement dopaminergique, ils affectent fortement leur qualité de vie. L’impulsivité cognitive reflétant notamment l’incapacité à tolérer les délais de renforcements, est au cœur des TCI. En effet, différentes études suggèrent que cette impulsivité serait exacerbée dans la MP et sous traitements dopaminergiques. Cependant, les mécanismes sous-tendant les TCI dans la MP demeurent méconnus, et la contribution respective de la lésion, du traitement dopaminergique, et de certains facteurs de vulnérabilité reste à déterminer. De plus, l’impulsivité d’attente, une autre forme de déficit d’inhibition qui peut conduire au développement de comportements compulsifs, a été peu étudiée dans le cadre des TCI.L’objectif de ce projet de thèse a été d’évaluer l’influence d’une dénervation dopaminergique de la voie nigrostriée, avec ou sans adjonction d’agoniste dopaminergique, sur le développement d’impulsivité. Pour cela, nous avons utilisé un modèle lésionnel des troubles non-moteurs de la MP. Ces rats ont reçu une injection bilatérale de neurotoxine 6-OHDA dans la SNc, afin d’induire une dénervation sélective, bilatérale et partielle du striatum dorsal. Ils ont ensuite été traités avec du pramipexole, un agoniste des récepteurs D2/3, connu pour favoriser le développement de TCI chez les patients parkinsoniens. Les tâches d’intolérance au délai et de réaction en série à 5 choix (5-CSRTT) ont été utilisées pour évaluer respectivement l’impulsivité cognitive et l’impulsivité d’attente. Dans le premier paradigme, les rats doivent appuyer sur un levier pour choisir entre une petite récompense immédiate, ou une plus grosse récompense, avec un un délai. Dans le second paradigme, ils doivent inhiber l’émission d’une réponse motrice jusqu’à l’apparition d’un stimulus lumineux. Le traitement chronique au pramipexole augmente considérablement les choix impulsifs effectués dans la tâche d’intolérance au délai, mais seulement chez les rats non lésés. En effet, la lésion dopaminergique seule ou avec le traitement ne favorise pas les comportements impulsifs. Dans la tâche de 5-CSRTT, le pramipexole semble également promouvoir l’émission de réponses prématurées (effet pro-impulsif), lorsque l’intervalle inter-essais est constant. Cependant, lorsque cet intervalle augmente, le pramipexole provoque à l’inverse une diminution des réponses prématurées (effet anti-impulsif). Cette modulation d’impulsivité étant seulement observée chez les rats hautement impulsifs, ceci suggère qu’un endophénotype impulsif puisse être un facteur de vulnérabilité à l’effet iatrogène du pramipexole.A l’échelle neuronale, ce traitement favorise la surexpression des ARNm codants pour les récepteurs dopaminergiques D2 dans le striatum et y modifie la connectivité glutamatergique telle qu’observée en microscopie électronique. De plus, nous avons observé une suractivation de la voie mTORC1 dans le noyau accumbens, comme déjà constaté dans les processus addictifs. Afin d’apporter un lien causal à cette étude, nous avons bloqué l’activité de la voie mTORC1 par un inhibiteur spécifique, la rapamycine, chez des rats traités au pramipexole. Etonnamment, cette combinaison accentue fortement l’intolérance au délai, alors que la rapamycine seule ne provoque aucun effet notable. Ceci pourrait s’expliquer par une cinétique d’activation et d’inhibition complexe de cette voie. L’ensemble de ces résultats suggère que l’impulsivité observée dans la MP serait causée par une action iatrogène du pramipexole via une activation anormale de la voie mTORC1 dans le noyau accumbens. / Beyond motor symptoms, Parkinson’s disease (PD) is also characterized by a plethora of neuropsychiatric deficits, ranging from apathy and depression to Impulse control disorders (ICDs). ICDs represent a complex group of behavioral addictions including gambling disorders, hypersexuality and compulsive shopping, displayed by 10 to 14% of PD patients under dopamine replacement therapies, whose quality of life is greatly diminished. Importantly, cognitive impulsivity reflecting in particular, an inability to tolerate delays to reinforcements, appears as a core symptom of ICDs. Indeed, recent evidence suggested that this kind of impulsivity would be exacerbated in PD and under treatment by dopaminergic D2/3 receptor agonists. However, the mechanisms underlying ICDs in PD remain unknown and the respective contribution of dopamine lesion and treatment, combined with factors of vulnerability, remain to be determined. Moreover, waiting impulsivity, another form of behavioral inhibition which may lead to compulsive behaviors, has been poorly investigated in the framework of ICDs.In this thesis project, using a lesional rodent model of non-motor symptoms of PD, we addressed the question of whether denervation of the dopaminergic nigrostriatal system would promote the development of impulsivity when combined with dopamine agonist treatments. Rats were bilaterally injected in the SNc with the neurotoxin 6-OHDA to induce selective and partial denervation of the dorsal striatum. We then treated them with the dopamine D2/3 receptor agonist, pramipexole, a medication known to favor the development of ICDs in PD patients. Two different tasks were used to measure cognitive and motor impulsivity: the delay discounting task (DDT) and the 5-choice serial reaction time task (5-CSRTT) respectively. In the former, rats have to press a lever and choose between a smaller, but immediate reward and a larger, but delayed reward. For the latter, they have to wait for a stimulus light to come on. In the DDT, chronic administration of pramipexole treatment only increased impulsive choices in non-lesioned rats. Indeed, the dopaminergic lesion by itself, or in adjunction with the treatment, did not increase impulsivity. In the 5-CSRTT, pramipexole progressively increased premature responses, reflecting a pro-impulsive effect when the inter-trial interval is constant. However, when the interval was increased, pramipexole reduced the premature responses, exhibiting an anti-impulsive effect. Interestingly, this modulation of motor impulsivity was only observed in rats with a high level of impulsivity, suggesting that an impulsive endophenotype might be an important factor of vulnerability to the iatrogenic effects of pramipexole.The effect of this treatment was then investigated at a cellular level. It promotes overexpression of the dopamine D2 receptor mRNA within the striatum, and seems to alter glutamatergic synaptic connectivity suggested by electron microscopy. Moreover, we showed that the mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) pathway is lastingly over-activated in the nucleus accumbens, as already observed in drug addictions. In an attempt to make a causal link between this pathway and the behavioral changes, we treated rats with pramipexole and rapamycine, a specific inhibitor of this pathway. Surprisingly, this combination accentuated impulsivity even more, whereas rapamycine by itself did not promote impulsivity. This effect may be explained by the complexity of the kinetics of activation and inhibition of mTORC1 pathway.Taken together, these results suggest that impulsivity in PD may be triggered by an iatrogenic effect of the dopaminergic pramipexole treatment through an abnormal activation of the mTORC1 pathway within the nucleus accumbens.

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