Submitted by Nadir Basilio (nadirsb@uninove.br) on 2017-06-14T20:33:48Z No. of bitstreams: 1 Adriana dos Santos Cunha.pdf: 2166490 bytes, checksum: ab6d23d2ae180a5d8484e6318b811004 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-14T20:33:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Adriana dos Santos Cunha.pdf: 2166490 bytes, checksum: ab6d23d2ae180a5d8484e6318b811004 (MD5) Previous issue date: 2017-03-28 / La presente investigación tiene como objeto de estudio la práctica pedagógica de los docentes que actúan en los Centros Estatales para Jóvenes y Adultos (CEEJA) de la red estatal de enseñanza de São Paulo. Los CEEJA ofrecen cursos semipresenciales y se caracterizan por proporcionar una enseñanza individualizada y por la flexibilidad de horario en la atención al alumno, presentando una organización y unas características diferentes de una escuela formal. La cuestión central de nuestra investigación es conocer el grado de comprensión que los profesores tienen acerca de sus prácticas pedagógicas en estas instituciones. Sostenemos la hipótesis de que los profesores del CEEJA enfrentan muchas dificultades al realizar su trabajo de forma individualizada, dada la dificultad para romper con las prácticas de enseñanza bancaria que caracterizan el trabajo escolar desde el ciclo inicial y orientan la práctica pedagógica docente. Los objetivos de la investigación son comprender como los profesores que actúan en los CEEJA organizan la enseñanza individual para atender a los alumnos de la EJA y qué prácticas educacionales desarrollan para alcanzar ese objetivo. Para la realización del estudio elaboramos un cuestionario estructurado y se lo enviamos a los profesores de Geografía de los 31 CEEJA de la red estatal de enseñanza. Nos fueron retornados un total de 21, que incluían localidades de São Paulo y de la región metropolitana de São Paulo, del litoral y del interior, permitiendo así obtener un amplio panorama de los centros de la red estatal de enseñanza. Además del cuestionario estructurado, realizamos el análisis de los documentos que regulan las actividades de los CEEJA y de los informes de acompañamiento pedagógico, así como de las normas y resoluciones de la Secretaría de Estado de Educación de São Paulo. En líneas generales, cabe afirmar que los docentes perciben la importancia del hecho de que el formato del curso esté basado en la flexibilidad y el trato individualizado. También valoran la relación con los estudiantes, específicamente en relación al conocimiento que estos poseen. Por este motivo, queda explicitado en el discurso de los profesores un sentimiento de que tanto su trabajo como sus prácticas pedagógicas, son reconocidas. / The present research has its objective to cover the pedagogical practice of teachers from the education center of youth and adults (CEEJA) of São Paulo. CEEJA offers courses with professionals that have special skills set. They have flexible timing to help the students, as well as organization that sets them apart from a regular school. Our main question is to understand how much teacher do comprehend of pedagogical practices in these institutions. Our hypotheses is that teachers from CEEJA do face a lot of difficulties to perform their job in a more customized way, because it’s hard to break some of the habits and practices of current scenario. The main objective of this research is to understand how CEEJA teachers perform and they make themselves available for one to one student support. In order to obtain data for this research, we have sent to 31 geography teachers from CEEJA and got 21 questionnaire back, covering São Paulo city and outskirts and country side of São Paulo. In addition to the questionnaire, we have also analyzed documents of regular CEEJA activities and its resolutions from the Education Secretary of São Paulo State. In summary, we can emphasize how teachers appreciate the flexible and customized course, relationship teacher/student is appreciated. The teacher feel valued in their work and pedagogical practices. / A presente investigação tem como objeto de estudo a prática pedagógica dos docentes que atuam nos Centros Estaduais de Educação de Jovens e Adultos (CEEJA) da rede estadual de ensino de São Paulo. Os CEEJA oferecem cursos semipresenciais e se caracterizam pelo ensino individualizado e pela flexibilidade no horário de atendimento ao aluno, apresentando organização e características diferentes das de uma escola regular. Nossa questão central é investigar a compreensão que os professores possuem de suas práticas pedagógicas nessas instituições. Nossa hipótese é a de que os professores dos CEEJA enfrentam muitas dificuldades em realizar seu trabalho de forma individualizada, pois é muito difícil romper com as práticas de ensino bancárias, que caracterizam o trabalho escolar desde as séries iniciais e orientam a prática pedagógica docente. Os objetivos da pesquisa são compreender como os professores que atuam nos CEEJA organizam o ensino individualizado para o atendimento dos alunos da Educação de Jovens e Adultos (EJA) e quais práticas educacionais desenvolvem para alcançar esse objetivo. Para a realização deste estudo foi elaborado um questionário estruturado, enviado aos professores de Geografia dos 31 CEEJA da rede estadual de ensino; obtivemos o retorno de 21 deles, abrangendo localidades da Grande São Paulo, do litoral e do interior do estado, o que permitiu obter um panorama desses centros da rede estadual de ensino. Além do questionário estruturado, realizamos a análise dos documentos que normatizam as atividades do CEEJA, dos relatórios de acompanhamento pedagógico, além de normas e resoluções da Secretaria de Educação do Estado de São Paulo. De modo geral, podemos afirmar que os docentes percebem que a flexibilidade e a individualização são características importantes para o curso e que a relação com os discentes é valorizada, especificamente no que se refere ao conhecimento que eles possuem. Por essa razão, fica explícito na fala dos professores um sentimento de valorização de seu trabalho e das práticas pedagógicas.

Este estudio buscó describir el vínculo educativo entre jóvenes tutores y tutorados adolescentes desde la perspectiva de los tutores. Los participantes fueron 10 tutores, de 18 a 22 años (M=20), que hayan ejercido la labor de tutoría por al menos seis meses con un mismo adolescente y que laboran en una institución educativa que brinda asesorías extra académicas y personalizadas. Se desarrolló un estudio cualitativo de diseño fenomenológico, aplicando la entrevista semi estructurada y un análisis de contenido utilizando como base los conceptos de la teoría de Caram (2011). Los resultados evidencian el sentir de los tutores respecto al vínculo con sus tutorados, definiéndolo como beneficioso, productivo, cercano y portador de afecto. Además, destacan la importancia del acompañamiento de los estudiantes en su proceso de desarrollo integral y la cercanía de edad como medio conductor de un aprendizaje bidireccional. Finalmente, se evidencia que los tutores perciben el vínculo educativo como un factor indispensable para el funcionamiento de la tutoría. / The Objective of the study was to describe the educational bond between young tutors and school-age adolescents from the tutor’s perspective. The participants were 10 tutors, from 18 to 22 years old (M = 20), who had practiced tutoring for at least six months with the same adolescent and who work in an educational institution that provides extra academic and personalized mentoring. A qualitative study of phenomenological design was developed, applying the semi-structured interview and a content analysis using the concepts of Caram's theory (2011) as a basis. The results show the feelings of the tutors regarding the bond with their tutored, defining it as beneficial, productive, close and bearer of affection. In addition, they highlight the importance of accompanying students in their integral development process and the proximity of age as a means of conducting two-way learning. Finally, it is evident that tutors perceive the educational bond as an indispensable factor for the functioning of the tutoring. / Tesis

[pt] Em consequência de modificações econômicas, populacionais e nos padrões de consumo, a utilização de água doce aumentou significativamente nos últimos 100 anos. Notoriamente, a medição mostra-se primordial para estimular a conservação da água. Sendo assim, esta dissertação tem por intuito contribuir para o aprimoramento das tecnologias dos hidrômetros, mais especificamente para medição do volume de água escoado em uma tubulação de unidades autônomas em edifícios. Com isso, o presente estudo objetiva avaliar a aplicabilidade de um sensor resistivo de filme fino (bend sensor), com diferentes revestimentos e comprimentos, para implementação em sistemas de medição individualizada de água. Além disso, a motivação deste trabalho é propor um hidrômetro utilizando as válvulas de controle de fluxo que, normalmente, já estão presentes nas instalações hidráulicas condominiais, evitando, assim, a necessidade de obras maiores em prédios antigos, que possuem medição coletiva de consumo de água. Metodologicamente, apresenta-se o sistema desenvolvido para as caracterizações eletromecânica e térmica do sensor, a simulação computacional do sensor realizada por meio do software Ansys e do circuito eletrônico feita no software LTspice (marca registrada) , o treinamento de uma rede neural artificial e as estimativas de volume a partir de pulsos trapezoidais. Os resultados obtidos permitiram avaliar, levando em consideração o tipo de revestimento, que o sensor revestido com poliéster possui um melhor comportamento para o hidrômetro proposto. Além disso, esta avaliação permitiu concluir que o bend sensor demonstrou viabilidade para ser utilizado como transdutor deste medidor volumétrico, podendo ser facilmente inserido dentro de algum componente hidráulico, como uma válvula de controle de fluxo, por exemplo. / [en] As a result of economic, population, and consumption patterns changes, the use of freshwater has increased significantly in the last 100 years. Notably, measurement is essential to encourage water conservation. Therefore, this dissertation aims to contribute to the advancement of water meter technologies, specifically for measuring the volume of water drained in a pipeline of autonomous units in buildings. Thus, the present study aims to evaluate the applicability of a thin-film resistive sensor (bend sensor) with different coatings and lengths for implementation in individualized water measurement systems. In addition, the motivation of this work is to propose a volumetric meter using flow control valves that, ordinarily, are already present in the buildings hydraulic installations, thus avoiding the need for large-scale works in old buildings, which have collective measurement of water consumption. Methodologically, it is presented the system developed for the electromechanical and thermal characterization of the sensor, the computational simulation of the sensor performed using the Ansys software, and of the electronic circuit designed in LTSpice (trademark) software, the training of artificial neural network and the volume estimates from trapezoidal pulses. The results obtained allowed us to assess that, taking into account the type of coating, the sensor coated with polyester has better behavior for the proposed hydrometer. In addition, this evaluation allowed to conclude that the bend sensor demonstrated the feasibility to be used as a transducer of this volumetric meter and can be easily inserted inside a hydraulic component, as a flow control valve, for example.

[ES] El papel de la Música como elemento de expresión e inducción emocional ha cobrado recientemente importancia en el entorno de la interactividad y los Videojuegos. Los efectos que tiene la música sobre la experiencia emocional del jugador han sido el eje vertebrador de esta investigación que, con el objetivo de crear una experiencia adaptada a la individualidad de cada persona, propone la utilización de la medición fisiológica como elemento activo en la selección musical del videojuego. En base a la revisión de experiencias previas existentes en la literatura científica, este trabajo incluye el diseño y desarrollo de un prototipo de Sistema Musical Interactivo (SMI) basado en la medición de Respuesta Galvánica de la Piel (GSR) como detonante de las variaciones de la música, con el que poder observar la viabilidad de la propuesta con cualquier videojuego existente. La experimentación con este sistema ha sido apoyada también por la creación de varias composiciones musicales con funcionalidad interactiva que ha tenido en cuenta, además, la incorporación de elementos musicales con demostrada efectividad en la respuesta emocional. Así ha sido posible observar distintos aspectos de la respuesta emocional de los jugadores y sugerir algunas formas de aplicación de la medición fisiológica como medio para generar una experiencia de juego individualizada. / [CA] El paper de la Música com a element d'expressió i inducció emocional ha cobrat recentment importància al voltant de la interactivitat i els Videojocs. Els efectes que té la música sobre l'experiència emocional del jugador han sigut l'eix vertebrador d'esta investigació que, amb l'objectiu de crear una experiència adaptada a la individualitat de cada persona, proposa la utilització del mesurament fisiològic com a element actiu en la selecció musical del videojoc. Sobre la base de la revisió d'experiències prèvies existents en la literatura científica, este treball inclou el disseny i desenvolupament d'un prototip de Sistema Musical Interactiu (SMI) basat en el mesurament de Resposta Galvànica de la Pell (GSR) com a detonant de les variacions de la música, amb el qual poder observar la viabilitat de la proposta amb qualsevol videojoc existent. L'experimentació amb este sistema ha sigut secundada també per la creació de diverses composicions musicals amb funcionalitat interactiva que ha tingut en compte, a més, la incorporació d'elements musicals amb demostrada efectivitat en la resposta emocional. Aixina, ha sigut possible observar diferents aspectes de la resposta emocional dels jugadors i suggerir algunes formes d'aplicació del mesurament fisiològic com a medi per a generar una experiència de joc individualitzada. / [EN] The role of Music as an element of expression and emotional induction has recently gained importance in the environment of interactivity and Videogames. The effects that music has on the emotional experience of the player have been the backbone of this research that, with the aim of creating an experience adapted to the individuality of each person, proposes the use of physiological measurement as an active element in the selection musical video game. Based on the review of previous experiences in the scientific literature, this work includes the design and development of a prototype of an Interactive Musical System (SMI) based on the measurement of Galvanic Response of the Skin (GSR) as a trigger for the variations of music, with which to observe the viability of the proposal with any existing video game. Experimentation with this system has also been supported by the creation of various musical compositions with interactive functionality that has also taken into account the incorporation of musical elements with proven effectiveness in emotional response. In this way, it has been possible to observe different aspects of the emotional response of the players and to suggest some forms of application of the physiological measurement as a means to generate an individualized gaming experience. / Guerra Recas, L. (2021). Personalización subjetiva en los sistemas de música interactiva en los videojuegos. En busca de una experiencia de juego a la medida del individuo [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/172545

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:44:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 5299.pdf: 1500823 bytes, checksum: 4a06c0a216b48bbab0d9d0b6a1481ca7 (MD5) Previous issue date: 2013-04-12 / Universidade Federal de Sao Carlos / The engagement of parents, and adults in general, with the academic activities of children is an important factor for establishing adequate study conditions as early as possible, avoiding that this kind of learning happens by chance, through trial and error and coercive control. Based on the behavior analysis theory and the teaching technology denominated educational programming , the current work aims to develop and evaluate an individualized material for training adults for being agents that favor the studying behavior of children. The research was divided in two phases: 1. Elaboration of teaching material, based on teaching programming procedures and knowledge gathering already available. 2. Evaluation of the material regarding its efficiency as a condition for training agents for favoring the studying behavior. At the first step the following activities were done: a. description of the problem in which intervenes through the teaching programming; b. proposal of terminal teaching objectives, which could solve the problem, in a behavior form.; c. decomposition of the terminal objectives proposed in all the necessary actions to achieve them; d. identification of the working parts and intermediary objectives; e. definition of the starting repertoire of the apprentices in a behavior manner; f. teaching objectives sequencing according to complexity levels; g. teaching and evaluation planning; h. instructions, information, texts redacting for six modules of the teaching programming. The first phase results highlights the teaching programming potential, given that, compared to other subjects of the area, the defined teaching objectives seem more complete. During the second phase of the research, five participants used different parts of the individualized teaching material for training adults for being favoring behavioral studying agents; the same participants answered an evaluation form before, during and after the exposition to the teaching programming. The retrieved data allows affirming that the teaching programming material developed in this study is adequate as self-teaching material, with personalizes rhythm and composition, with an specific selection and sequencing of teaching units to be met. The systematic evaluation of the apprentices performance during the program activities shows some aspects of the programming teaching conditions that need to be reviewed. However, the verification of the training effects was impaired by the fact that the material was applied only partially for each participant and in a period near the children school holyday, preventing the conclusion of the practical activities. Finally, it is discussed aspects that should be considerate for future researches in this topic, such as: full teaching application programming; application period for the apprentices; development of all modules foreseen in teaching programming; review of the teaching conditions regarding the applied resources, amongst others. / O envolvimento dos pais, e de adultos em geral, com as atividades acadêmicas de crianças é fator importante para que condições de estudo adequadas sejam estabelecidas o mais cedo possível na vida escolar, evitando que esta aprendizagem ocorra ao acaso, por tentativa e erro e controle coercitivo. Com base na teoria da análise do comportamento e da tecnologia de ensino denominada programação de ensino o presente trabalho teve por objetivo desenvolver e avaliar um material programado individualizado para formação de adultos como agentes favorecedores do comportamento de estudos de crianças. A pesquisa foi dividida em duas etapas: 1. elaboração do material de ensino, a partir dos procedimentos da programação de ensino e levantamento de conhecimento já disponível sobre este tema; e 2. avaliação do material em relação à sua eficácia como condição para formação de agentes favorecedores do comportamento de estudo. Na primeira etapa foram realizadas as seguintes atividades: a. descrição do problema que se deve intervir por meio do programa de ensino; b. proposição dos objetivos terminais de ensino; c. decomposição dos objetivos terminais propostos em todas as ações necessárias para alcançá-los; d. indicação das partes funcionais dos objetivos intermediários; e. definição do repertório de entrada dos aprendizes; f. sequenciação dos objetivos de ensino de acordo com níveis de complexidade; g. planejamento das condições de ensino e avaliação; h. redação das instruções, informações, textos etc. para seis módulos do programa de ensino. Os resultados da primeira etapa evidenciam o potencial da programação de ensino, uma vez que, comparado a demais materiais da área, os objetivos de ensino definidos parecem mais completos. Na segunda etapa da pesquisa, cinco participantes realizaram partes diferentes do material didático instrucional individualizado para formação de agentes favorecedores de comportamento de estudo e responderam a questionários e fichas de avaliação antes, durante e após a exposição a partes do programa de ensino. Os dados coletados permitem afirmar que o material do programa de ensino desenvolvido neste estudo é adequado como um material autoinstrutivo para formação individual, em ritmo e composição personalizadas, com seleção e sequenciamento particular das unidades de ensino a serem cumpridas. A avaliação sistemática do desempenho dos aprendizes nas atividades do programa indicaram alguns aspectos das condições de ensino do programa que precisam ser revistos. A verificação dos efeitos do treinamento foi prejudicada pelo fato do material ter sido aplicado apenas parcialmente para cada participante e em período próximo às férias escolares das crianças, impossibilitando a realização das atividades práticas previstas. Ao final, são discutidos aspectos a serem considerados para futuros estudos no tema, tais como: aplicação total do programa de ensino; período da aplicação do programa para os aprendizes; desenvolvimento de todos os módulos previstos na programação de ensino realizada; revisão das condições de ensino em termos de recursos utilizados, entre outros.

El objetivo de la presente investigación fue analizar la relación entre clima laboral y liderazgo transformacional, así como identificar el nivel de clima laboral y liderazgo transformacional en la empresa Banco Azteca del Perú, delimitándonos en la zona geográfica: gerencias de servicios financieros (GSF) y gerencias de créditos y cobranzas (GCC) de mayor y menor rotación. La presente investigación es de tipo descriptivo correlacional, se especifica las dimensiones y características de la variable clima laboral y liderazgo transformacional y su relación. Así mismo el diseño de la investigación es no experimental con un enfoque mixto. Participaron 300 colaboradores, a quienes se aplicó dos instrumentos: encuesta de Clima Laboral según modelo GPTW y el cuestionario multifactorial de liderazgo Transformacional MLQ 5X 4s de B. Bass y B. Avolio adaptado al objetivo de la presente la investigación. Los resultados arrojaron que existen correlaciones significativas y positivas entre Clima Laboral y Liderazgo Transformacional. Se identificó que en las GSF y GCC de menor rotación el nivel de clima laboral es mayor, a diferencia de GSF y GCC de menor rotación, el clima laboral es menor. Así también se identificó que el nivel de liderazgo transformacional es mayor en las GSF y GCC de menor rotación que en las GSF y GCC de mayor rotación. En cuanto a las recomendaciones se sugiere realizar un taller de coaching ejecutivo para los líderes, así como el diseño y aplicación de programas y talleres para reforzar el clima laboral y el liderazgo transformacional. Palabras claves: clima laboral, liderazgo transformacional, respeto, credibilidad, imparcialidad, orgullo, compañerismo, influencia idealizada, motivación inspiracional, estimulación intelectual, consideración individualizada. / The objective of the present research was to analyze the relationship between the work environment and the transformational leadership, as well as identify the level of work environment and transformational leadership in the company Banco Azteca del Perú, delimiting us in the geographical area: financial services management (FSM) and credits and collections management (CCM) of greater and lesser rotation. The present research is of a descriptive correlational type, specifying the dimensions and characteristics of the variable work environment and transformational leadership and their relationship. Likewise, the research design is non-experimental with a mixed approach. 300 collaborators participated, to whom two instruments were applied: Work environment survey according to the GPTW model and the multifactorial questionnaire of transformational leadership MLQ 5X 4s of B. Bass and B. Avolio adapted to the objective of the present investigation. The results showed that there are significant and positive correlations between work environment and transformational leadership. It was identified that in the FSM and CCM with lower rotation the level of work environment is higher, unlike FSM and CCM with lower rotation, the work environment is lower. Thus, it was also identified that the level of transformational leadership is higher in the FSM and CCM with less rotation than in the FSM and CCM with greater rotation. As for the recommendations, it is suggested to conduct an executive coaching workshop for leaders, as well as the design and implementation of programs and workshops to reinforce the work environment and transformational leadership. Keywords: work environment, transformational leadership, respect, credibility, impartiality, pride, companionship, idealized influence, inspirational motivation, intellectual stimulation, individualized consideration. / Trabajo de investigación

A resposta individual ao tratamento com hormônio de crescimento recombinante humano (rhGH) na síndrome de Turner (ST) é muito variável. A falta de individualização da dose pode justificar a variabilidade de respostas e os resultados insatisfatórios de algumas pacientes mesmo quando diagnosticadas e tratadas em condições ideais. Como a resposta ao tratamento com rhGH reflete fatores genéticos e não genéticos, o objetivo do presente estudo é avaliar a influência de fatores genéticos no tratamento com rhGH das portadoras de ST. Foram estudadas 112 pacientes com ST, em tratamento ou que interromperam a terapia, após atingir a altura final. O DNA genômico de todas as pacientes foi obtido para estudo de três polimorfismos em genes envolvidos na ação do GH: a presença ou ausência do éxon 3 do receptor do GH (GHR), VNTR presente na região promotora do gene do fator de crescimento insulina-símile-1(IGF1) e polimorfismo de único nucleotídeo (SNP) presente na região promotora do gene da Proteína 3 de Ligação a Fator de Crescimento Insulina-símile (IGFBP3). Os achados moleculares foram correlacionados com a velocidade de crescimento no primeiro ano de tratamento (n=112) e com altura adulta (n=65)) após uso de rhGH por meio de análises de regressão linear simples e múltipla, ajustadas para as demais variáveis clínicas relacionadas à resposta ao tratamento com rhGH em ST. Dois desses polimorfismos - a presença (GHR-fl) ou ausência (GHR-d3) do éxon 3 do GHR e o polimorfismo - 202 A/C IGFBP-3- influenciaram de forma independente e interativa a capacidade de resposta ao tratamento com rhGH em pacientes com ST; e o VNTR de repetições (CA)n da região promotora do IGF1 não demonstrou influência sobre nenhum dos parâmetros analisados. Pacientes carreadoras de, pelo menos, um alelo GHR-d3 apresentaram melhor velocidade de crescimento e maior altura final após tratamento com rhGH do que as homozigotas para o alelo GHR-fl. Similarmente, as carreadoras de, pelo menos, um alelo -202 A-IGFBP3 apresentaram melhor velocidade de crescimento e maior altura final após tratamento com rhGH, além de maiores concentrações séricas de IGFBP-3, do que as homozigotas para o alelo -202 CIGFBP3. Finalmente, a análise conjunta dos genótipos GHR-éxon 3 e -202 A/C IGFBP3 mostrou uma clara influência epistática, parcialmente aditiva, desses dois polimorfismos comuns na altura adulta de pacientes com ST tratadas com rhGH (efeito isolado do GHR-éxon 3, R2 = 0,27; efeito isolado do -202 A/C IGFBP3, R2 = 0,24; influência combinada desses polimorfismos, R2 = 0,37). Em conjunto com as variáveis clinicas, altura ao início do tratamento (p<0,001) e idade cronológica ao início da puberdade (p<0,001), estes dois polimorfismos são capazes de predizer 61% da variabilidade da altura adulta, após uso de rhGH. Embora estudos de validação sejam ainda necessários, acredita-se que as informações geradas por este e outros estudos - direcionados a um melhor entendimento das bases moleculares envolvidas na capacidade de resposta ao tratamento com rhGH - possam servir no futuro como importante ferramenta de individualização do tratamento com rhGH / Individual response to treatment with recombinant human growth hormone (rhGH) in Turner syndrome (TS) is very variable. The lack of individualization of rhGH dosing may explain the variability of response and the unsatisfactory results for some patients even when diagnosed and treated in ideal conditions. As the response to treatment with rhGH reflects genetic and nongenetic factors, the objective of this study is to evaluate the influence of genetic factors on rhGH treatment of patients with TS. We studied 112 patients with TS in rhGH therapy or who have discontinued therapy after adult height. Genomic DNA from all patients was obtained for the study of three polymorphisms in genes involved in GH action: the presence or absence of éxon 3 of the GH receptor (GHR), VNTR in the promoter region of the gene for insulin-like growth factor- 1 (IGF1) and a single nucleotide polymorphism (SNP) in the promoter region of the gene insulin-like growth factor-binding protein 3 (IGFBP3). Molecular findings were correlated with the first-year growth velocity (n = 112) and adult height (n = 65)) after rhGH therapy using simple and multiple linear regressions analysis adjusting for other clinical variables related to the response to rhGH treatment on TS. Two of these polymorphisms - the presence (GHR-fl) or absence (GHR-d3) of the GHR éxon 3 polymorphism and -202 A / C IGFBP-3 independently and interactively influenced the response to rhGH treatment in patients with TS, whereas the VNTR in the promoter region of the gene for IGF1 showed no influence on any of the parameters analyzed. Patients carrying at least one d3-GHR allele have better first-year growth velocity and greater adult height after rhGH treatment than those homozygous for GHR-fl allele. Similarly, the carriers of at least one -202 A-IGFBP3 allele showed better first-year growth velocity and greater adult height after rhGH treatment, besides higher serum IGFBP-3 levels, than those homozygous for -202 C-IGFBP3 allele. Finally, the combined analysis of GHR-éxon 3 and -202 A / C IGFBP3 genotypes have demonstrated a clear epistatic influence, partially additive, of these two common polymorphisms on adult height of patients with TS treated with rhGH (isolated effect of GHR-éxon 3, R2 = 0.27; isolated effect of the -202 A / C IGFBP3, R2 = 0.24; combined influence of these polymorphisms, R2 = 0.37). In conjunction with the clinical variables, baseline height (SDS) (p <0.001) and chronological age at onset of puberty (p <0.001), these two polymorphisms are able to predict 61% of the variability in adult height after rhGH therapy. Although validation studies are still needed, we believe that the information brought by this and other studies whose efforts are to understand the molecular basis involved in responsiveness to rhGH treatment can serve as an important tool in the future individualization of treatment with rhGH

O hormônio de crescimento (GH) recombinante humano (rhGH) é o único tratamento disponível para crianças com deficiência de GH (DGH). Embora os resultados sejam em média satisfatórios, existe uma ampla variabilidade individual, de forma que alguns indivíduos ainda falham em atingir uma estatura normal ou dentro do seu potencial genético, mesmo quando diagnosticados e tratados sob as mesmas recomendações. Parte dessa variabilidade tem sido atribuída à falta de individualização da dose, uma vez que a terapia é baseada em doses fixas de rhGH ajustadas somente pelo peso. As variáveis clínicas preditivas de resposta ao tratamento com rhGH conhecidas até o momento explicam apenas 50% da variabilidade observada, sugerindo que outros parâmetros preditivos ainda estejam por ser reconhecidos. Apesar do intenso progresso de estudos moleculares, variáveis genéticas envolvidas na modulação da capacidade de resposta ao tratamento com rhGH permanecem amplamente desconhecidas. Sendo assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar a influência de variantes gênicas comuns, presentes em genes envolvidos nos mecanismos de ação do GH, sobre a capacidade de resposta de crescimento de crianças com DGH tratadas com rhGH, de forma a fornecer ferramentas para a individualização do tratamento. Quatro polimorfismos de importância funcional presentes em três genes envolvidos nos mecanismos de ação do GH foram correlacionados à capacidade de resposta ao tratamento com rhGH em 84 crianças pré-púberes com DGH. Os achados moleculares foram correlacionados com a velocidade de crescimento no primeiro ano (n=84) e com a altura ao final (n=37) após tratamento com rhGH. As análises estatísticas foram ajustadas para as demais variáveis clínicas relacionadas à resposta ao tratamento com rhGH. Três desses polimorfismos a presença (GHRfl) ou ausência (GHRd3) do exon 3 do gene do receptor de GH (GHR); as repetições (CA)n, da região promotora do gene do fator de crescimento insulina-símile -1 (IGF1); e o polimorfismo -202 A/C, da região promotora do gene da proteina transpostadora de IGF-3 (IGFBP3) - influenciaram de forma independente e interativa a capacidade de reposta ao tratamento com rhGH em crianças com DGH; enquanto que o polimorfismo p.Leu544Ile do GHR não demonstrou influência sobre nenhum dos parâmetros analisados. Indivíduos portadores de pelo menos um alelo GHRd3 apresentaram maior altura final após tratamento com rhGH do que indivíduos homozigotos para o alelo GHRfl. Indivíduos homozigotos para o alelo de 19 repetições CA na região promotora do IGF1 demonstraram velocidade de crescimento no primeiro ano e altura final inferiores em relação aos indivíduos portadores de pelo menos um alelo alternativo. Finalmente, os homozigotos para o alelo IGFBP3 -202 A apresentaram maiores concentrações de IGFBP-3 sérica e maior velocidade de crescimento no primeiro ano de tratamento com rhGH do que indivíduos carreadores de pelo menos um alelo C nesse mesmo locus. Embora estudos de validação sejam ainda necessários, acreditamos que as informações geradas por este e outros estudos - direcionados a um melhor entendimento das bases moleculares envolvidas na capacidade de resposta ao tratamento com rhGH - possam servir no futuro como importante ferramenta de individualização do tratamento com rhGH / Recombinant human growth hormone (rhGH) is the standard treatment for children with growth hormone deficiency (GHD). Although growth outcomes are usually satisfactory, there is a wide range of individual variability, so that some children do not achieve normal adult height or fail to reach final heights near their genetic potential, even when diagnosed and treated according to the same recommendation. Part of this variability has been attributed to the lack of treatment individualization, since therapy is based on fixed rhGH doses adjusted only by body weight. Clinical variables which predict growth responses to rhGH so far explain only 50% of the variability observed, suggesting that other influential factors may be missing from current prediction models. Despite the striking progress of molecular studies, genetic variables which are involved in modulation of rhGH responsiveness remain largely unknown. Thus, the aim of the present study was to evaluate the influence of common genetic variants present in genes involved in GH actions on the rhGH responsiveness of children with GHD. We assessed the influence of four functional polymorphisms in three genes involved in GH actions on treatment outcomes after rhGH treatment in 84 prepubertal children with GHD. Genotypes were correlated to first year growth velocity (n = 84) and final height after treatment (n = 37). Statistical analyses were adjusted for other clinical influential factors. Our results demonstrated that three of these polymorphisms the presence (GHRd3) or absence (GHRfl) of GH receptor (GHR) gene exon 3; the (CA)n repeats, in the insulin-like growth factor-1 (IGF1) promoter region; and the -202 A/C polymorphism, in the promoter region of insulin-like growth factor binding protein -3 (IGFBP3) gene can independently and interactively influence the rhGH responsiveness of children with GHD. On the other hand, the p.Leu544Ile variant of the GHR did not show any detectable influence. Individuals with at least one GHRd3 alelle had higher final height after rhGH treatment than individuals homozygous for the GHRfl allele. Homozygous for the IGF1 19 CA repeats allele presented lower first year growth velocity and lower final heights than those with at least one alternative IGF1 allele. Moreover, patients homozygous for the IGFBP3 -202 A allele presented higher IGFBP-3 serum levels and higher first year growth velocity than patients with at least one IGFBP3 C allele. Despite further validation studies are required, we believe that the results of this and other studies - directed to a better understanding of genetic basis of rhGH responsiveness - can be used, in the future, as important tools for rhGH treatment individualization

A resposta individual ao tratamento com hormônio de crescimento recombinante humano (rhGH) na síndrome de Turner (ST) é muito variável. A falta de individualização da dose pode justificar a variabilidade de respostas e os resultados insatisfatórios de algumas pacientes mesmo quando diagnosticadas e tratadas em condições ideais. Como a resposta ao tratamento com rhGH reflete fatores genéticos e não genéticos, o objetivo do presente estudo é avaliar a influência de fatores genéticos no tratamento com rhGH das portadoras de ST. Foram estudadas 112 pacientes com ST, em tratamento ou que interromperam a terapia, após atingir a altura final. O DNA genômico de todas as pacientes foi obtido para estudo de três polimorfismos em genes envolvidos na ação do GH: a presença ou ausência do éxon 3 do receptor do GH (GHR), VNTR presente na região promotora do gene do fator de crescimento insulina-símile-1(IGF1) e polimorfismo de único nucleotídeo (SNP) presente na região promotora do gene da Proteína 3 de Ligação a Fator de Crescimento Insulina-símile (IGFBP3). Os achados moleculares foram correlacionados com a velocidade de crescimento no primeiro ano de tratamento (n=112) e com altura adulta (n=65)) após uso de rhGH por meio de análises de regressão linear simples e múltipla, ajustadas para as demais variáveis clínicas relacionadas à resposta ao tratamento com rhGH em ST. Dois desses polimorfismos - a presença (GHR-fl) ou ausência (GHR-d3) do éxon 3 do GHR e o polimorfismo - 202 A/C IGFBP-3- influenciaram de forma independente e interativa a capacidade de resposta ao tratamento com rhGH em pacientes com ST; e o VNTR de repetições (CA)n da região promotora do IGF1 não demonstrou influência sobre nenhum dos parâmetros analisados. Pacientes carreadoras de, pelo menos, um alelo GHR-d3 apresentaram melhor velocidade de crescimento e maior altura final após tratamento com rhGH do que as homozigotas para o alelo GHR-fl. Similarmente, as carreadoras de, pelo menos, um alelo -202 A-IGFBP3 apresentaram melhor velocidade de crescimento e maior altura final após tratamento com rhGH, além de maiores concentrações séricas de IGFBP-3, do que as homozigotas para o alelo -202 CIGFBP3. Finalmente, a análise conjunta dos genótipos GHR-éxon 3 e -202 A/C IGFBP3 mostrou uma clara influência epistática, parcialmente aditiva, desses dois polimorfismos comuns na altura adulta de pacientes com ST tratadas com rhGH (efeito isolado do GHR-éxon 3, R2 = 0,27; efeito isolado do -202 A/C IGFBP3, R2 = 0,24; influência combinada desses polimorfismos, R2 = 0,37). Em conjunto com as variáveis clinicas, altura ao início do tratamento (p<0,001) e idade cronológica ao início da puberdade (p<0,001), estes dois polimorfismos são capazes de predizer 61% da variabilidade da altura adulta, após uso de rhGH. Embora estudos de validação sejam ainda necessários, acredita-se que as informações geradas por este e outros estudos - direcionados a um melhor entendimento das bases moleculares envolvidas na capacidade de resposta ao tratamento com rhGH - possam servir no futuro como importante ferramenta de individualização do tratamento com rhGH / Individual response to treatment with recombinant human growth hormone (rhGH) in Turner syndrome (TS) is very variable. The lack of individualization of rhGH dosing may explain the variability of response and the unsatisfactory results for some patients even when diagnosed and treated in ideal conditions. As the response to treatment with rhGH reflects genetic and nongenetic factors, the objective of this study is to evaluate the influence of genetic factors on rhGH treatment of patients with TS. We studied 112 patients with TS in rhGH therapy or who have discontinued therapy after adult height. Genomic DNA from all patients was obtained for the study of three polymorphisms in genes involved in GH action: the presence or absence of éxon 3 of the GH receptor (GHR), VNTR in the promoter region of the gene for insulin-like growth factor- 1 (IGF1) and a single nucleotide polymorphism (SNP) in the promoter region of the gene insulin-like growth factor-binding protein 3 (IGFBP3). Molecular findings were correlated with the first-year growth velocity (n = 112) and adult height (n = 65)) after rhGH therapy using simple and multiple linear regressions analysis adjusting for other clinical variables related to the response to rhGH treatment on TS. Two of these polymorphisms - the presence (GHR-fl) or absence (GHR-d3) of the GHR éxon 3 polymorphism and -202 A / C IGFBP-3 independently and interactively influenced the response to rhGH treatment in patients with TS, whereas the VNTR in the promoter region of the gene for IGF1 showed no influence on any of the parameters analyzed. Patients carrying at least one d3-GHR allele have better first-year growth velocity and greater adult height after rhGH treatment than those homozygous for GHR-fl allele. Similarly, the carriers of at least one -202 A-IGFBP3 allele showed better first-year growth velocity and greater adult height after rhGH treatment, besides higher serum IGFBP-3 levels, than those homozygous for -202 C-IGFBP3 allele. Finally, the combined analysis of GHR-éxon 3 and -202 A / C IGFBP3 genotypes have demonstrated a clear epistatic influence, partially additive, of these two common polymorphisms on adult height of patients with TS treated with rhGH (isolated effect of GHR-éxon 3, R2 = 0.27; isolated effect of the -202 A / C IGFBP3, R2 = 0.24; combined influence of these polymorphisms, R2 = 0.37). In conjunction with the clinical variables, baseline height (SDS) (p <0.001) and chronological age at onset of puberty (p <0.001), these two polymorphisms are able to predict 61% of the variability in adult height after rhGH therapy. Although validation studies are still needed, we believe that the information brought by this and other studies whose efforts are to understand the molecular basis involved in responsiveness to rhGH treatment can serve as an important tool in the future individualization of treatment with rhGH

O hormônio de crescimento (GH) recombinante humano (rhGH) é o único tratamento disponível para crianças com deficiência de GH (DGH). Embora os resultados sejam em média satisfatórios, existe uma ampla variabilidade individual, de forma que alguns indivíduos ainda falham em atingir uma estatura normal ou dentro do seu potencial genético, mesmo quando diagnosticados e tratados sob as mesmas recomendações. Parte dessa variabilidade tem sido atribuída à falta de individualização da dose, uma vez que a terapia é baseada em doses fixas de rhGH ajustadas somente pelo peso. As variáveis clínicas preditivas de resposta ao tratamento com rhGH conhecidas até o momento explicam apenas 50% da variabilidade observada, sugerindo que outros parâmetros preditivos ainda estejam por ser reconhecidos. Apesar do intenso progresso de estudos moleculares, variáveis genéticas envolvidas na modulação da capacidade de resposta ao tratamento com rhGH permanecem amplamente desconhecidas. Sendo assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar a influência de variantes gênicas comuns, presentes em genes envolvidos nos mecanismos de ação do GH, sobre a capacidade de resposta de crescimento de crianças com DGH tratadas com rhGH, de forma a fornecer ferramentas para a individualização do tratamento. Quatro polimorfismos de importância funcional presentes em três genes envolvidos nos mecanismos de ação do GH foram correlacionados à capacidade de resposta ao tratamento com rhGH em 84 crianças pré-púberes com DGH. Os achados moleculares foram correlacionados com a velocidade de crescimento no primeiro ano (n=84) e com a altura ao final (n=37) após tratamento com rhGH. As análises estatísticas foram ajustadas para as demais variáveis clínicas relacionadas à resposta ao tratamento com rhGH. Três desses polimorfismos a presença (GHRfl) ou ausência (GHRd3) do exon 3 do gene do receptor de GH (GHR); as repetições (CA)n, da região promotora do gene do fator de crescimento insulina-símile -1 (IGF1); e o polimorfismo -202 A/C, da região promotora do gene da proteina transpostadora de IGF-3 (IGFBP3) - influenciaram de forma independente e interativa a capacidade de reposta ao tratamento com rhGH em crianças com DGH; enquanto que o polimorfismo p.Leu544Ile do GHR não demonstrou influência sobre nenhum dos parâmetros analisados. Indivíduos portadores de pelo menos um alelo GHRd3 apresentaram maior altura final após tratamento com rhGH do que indivíduos homozigotos para o alelo GHRfl. Indivíduos homozigotos para o alelo de 19 repetições CA na região promotora do IGF1 demonstraram velocidade de crescimento no primeiro ano e altura final inferiores em relação aos indivíduos portadores de pelo menos um alelo alternativo. Finalmente, os homozigotos para o alelo IGFBP3 -202 A apresentaram maiores concentrações de IGFBP-3 sérica e maior velocidade de crescimento no primeiro ano de tratamento com rhGH do que indivíduos carreadores de pelo menos um alelo C nesse mesmo locus. Embora estudos de validação sejam ainda necessários, acreditamos que as informações geradas por este e outros estudos - direcionados a um melhor entendimento das bases moleculares envolvidas na capacidade de resposta ao tratamento com rhGH - possam servir no futuro como importante ferramenta de individualização do tratamento com rhGH / Recombinant human growth hormone (rhGH) is the standard treatment for children with growth hormone deficiency (GHD). Although growth outcomes are usually satisfactory, there is a wide range of individual variability, so that some children do not achieve normal adult height or fail to reach final heights near their genetic potential, even when diagnosed and treated according to the same recommendation. Part of this variability has been attributed to the lack of treatment individualization, since therapy is based on fixed rhGH doses adjusted only by body weight. Clinical variables which predict growth responses to rhGH so far explain only 50% of the variability observed, suggesting that other influential factors may be missing from current prediction models. Despite the striking progress of molecular studies, genetic variables which are involved in modulation of rhGH responsiveness remain largely unknown. Thus, the aim of the present study was to evaluate the influence of common genetic variants present in genes involved in GH actions on the rhGH responsiveness of children with GHD. We assessed the influence of four functional polymorphisms in three genes involved in GH actions on treatment outcomes after rhGH treatment in 84 prepubertal children with GHD. Genotypes were correlated to first year growth velocity (n = 84) and final height after treatment (n = 37). Statistical analyses were adjusted for other clinical influential factors. Our results demonstrated that three of these polymorphisms the presence (GHRd3) or absence (GHRfl) of GH receptor (GHR) gene exon 3; the (CA)n repeats, in the insulin-like growth factor-1 (IGF1) promoter region; and the -202 A/C polymorphism, in the promoter region of insulin-like growth factor binding protein -3 (IGFBP3) gene can independently and interactively influence the rhGH responsiveness of children with GHD. On the other hand, the p.Leu544Ile variant of the GHR did not show any detectable influence. Individuals with at least one GHRd3 alelle had higher final height after rhGH treatment than individuals homozygous for the GHRfl allele. Homozygous for the IGF1 19 CA repeats allele presented lower first year growth velocity and lower final heights than those with at least one alternative IGF1 allele. Moreover, patients homozygous for the IGFBP3 -202 A allele presented higher IGFBP-3 serum levels and higher first year growth velocity than patients with at least one IGFBP3 C allele. Despite further validation studies are required, we believe that the results of this and other studies - directed to a better understanding of genetic basis of rhGH responsiveness - can be used, in the future, as important tools for rhGH treatment individualization