Orientador: Ruben Pablo Schocken-Iturrino / Coorientador: Luis Guilherme de Oliveira / Banca: Alessandra Aparecida Medeiros / Banca: Lilian Cristina Makino / Banca: Fernando Antonio de Ávila / Banca: Caroline Peters Pigatto De Nardi / Resumo: A infecção por Clostridium difficile é na maioria das vezes de manifestação subclínica em leitões jovens. E como atualmente este agente tem tido grande importância na medicina veterinária e possivelmente potencial zoonótico, o objetivo desta pesquisa foi avaliar a transmissão de C. difficile por via naso-nasal e aerógena em leitões jovens, utilizando analises microbiológicas, histopatológicas e moleculares. Leitões foram divididos em três grupos (Infectado, Sentinela e Controle), e distribuídos em baias isoladoras. Os grupos Infectados receberam inóculo 109 UFC.mL-1 e 108UFC.mL-1 de C. difficile 096 para via de transmissão naso-nasal e aerógena, respectivamente. Suabes anorretais foram colhidos diariamente para análises microbiológicas e moleculares da excreção nas fezes, utilizou-se técnica de PCR com iniciadores oligonucleotídeos que codificam os genes das toxinas TcdB e TcdA de Clostridium difficile para identificação molecular. Realizou-se eutanásia dos leitões, após 18 dias de infecção experimental, para avaliações histopatológicas e microbiológicos de intestino delgado, cólon, fígado, baço, tonsilas palatinas e linfonodos. Os grupos Infectado e Sentinela da via naso-nasal desenvolveram sinais clínicos de enfermidade, enquanto os animais da via aerógena não apresentaram sinais de infecção. Os leitões avaliados por via naso-nasal foram positivos para o gene TcdB nos grupos Infectado e Sentinela, enquanto os leitões desafiados por via aerógena foram positivos para TcdB ape... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Clostridium difficile infection is most often of subclinical manifestation in young piglets. As this agent has been of great importance in veterinary medicine and also zoonotic potential, the objective of this research was to evaluate the naso-nasal and aerogenic transmission of C. difficile in young pigs, using microbiological, histopathological and molecular analyzes. Piglets were divided into three groups (Infected, Sentinel and Control), and distributed in isolation bays. The infected group received inoculum 109 CFU.mL-1 and 108 CFU.mL-1 of C. difficile 096 for the naso-nasal and aerogenic transmission route, respectively. Anorectal swabs were harvested for microbiological and molecular analyzes of faecal excretion, a PCR technique was used with primers that encode the TcdB and TcdA toxin genes of Clostridium difficile for molecular identification. Euthanasia of piglets after 18 days of experimental infection was performed for histopathological and microbiological evaluations of small intestine, colon, liver, spleen, palatine tonsils and lymph nodes. The Infected and Sentinel groups of the naso-nasal route developed clinical signs of disease, whereas the animals in the aerogenic showed no signs of infection. The naso-nasal piglets were positive for the TcdB gene in the Infected and Sentinel groups, while the pigs challenged by the aerogenic route were positive for TcdB only in the Infected group. In the histopathological analyzes of piglets of the naso-nasal route, several lesions were observed in the target organs of both the Infected group and the Sentinel; in the piglets of the aerogenic histologically evaluated, only the Infected group presented lesions in the organs, and in both routes, the most notable lesions were in the small intestine. Only the naso-nasal route confirmed transmission of Clostridium difficile, including clinical signs ... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

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Resumo: A toxoplasmose é similar em humanos e em ratos, sendo estes, o modelo experimental, mais utilizado para o estudo da doença. Há poucos relatos da transmissão desta enfermidade pelo leite materno, e desta forma o objetivo do presente estudo foi pesquisar a presença de Toxoplasma gondii no leite de ratas experimentalmente infectadas e a transmissão galactogênica. Utilizaram-se ratas Wistar (Rattus norvegicus), divididas em três grupos: G1, G2 e G3, contendo seis fêmeas cada um. Foram inoculadas via oral com 104 bradizoítos da cepa BTU4, genótipo I, isolada de cão com cinomose. As ratas do G1 e G2 foram infectadas 60 dias antes do acasalamento e as do G3 logo após o parto. Os animais do G2 foram submetidos à imunossupressão pós-parição. Para a detecção do parasito no leite utilizou-se a reação em cadeia pela polimerase (PCR) e para verificar a transmissão para os filhotes pesquisou-se nestes anticorpos anti-T. gondii pela imunofluorescência indireta (RIFI) e método de aglutinação direta (MAD), e a bioprova pela inoculação de camundongos com pool de tecidos (cerebral, pulmonar, hepático, cardíaco, muscular esquelético, língua e diafragma) de cada ninhada, bem como pela PCR nestes tecidos individualmente. A PCR foi positiva em três amostras de leite, duas provenientes da rata 1 do G1, e uma da rata 3 do G3. Os filhotes de todas as ratas do G1 soroconverteram, mas foram negativos na bioprova. Filhotes das ratas 1 e 3 do G3 soroconverteram, e a bioprova foi positiva. Amostras de fígado, musculatura esquelética e pulmão de filhotes do G1 foram positivas na PCR. Desta forma conclui-se que ocorreu a transmissão do T. gondii pelo leite, sugerindo-se novos estudos em lactentes, considerando-se a magnitude da doença em crianças e recém-nascidos. / Abstract: Toxoplasmosis is similar in humans and rats, and the latter constitute the most used experimental model to study this disease. Few reports on toxoplasmosis transmission through maternal milk are available in literature; thus, the aim of the present study was to investigate whether Toxoplasma gondii is present in and transmitted through the milk of experimentally infected rats. Wistar (Rattus norvegicus) female rats were divided into three groups: G1, G2 and G3, with six animals each. They were orally inoculated with 104 bradyzoites of BTU4 strain, genotype I, isolated from a dog with distemper. G1 and G2 rats were infected 60 days before mating and those of G3, soon after the parturition. G2 animals were subjected immunosuppression just after parturition. Polymerase chain reaction (PCR) was used to detect the parasite in the milk. To verify the parasite transmission to the offspring, these anti-T. gondii antibodies were investigated through indirect immunofluorescence assay (IFA) and direct agglutination test (DAT). Bioassay consisted of inoculating mice with a pool of tissues (brain, lungs, liver, heart, skeletal muscle, tongue and diaphragm) from each litter, as well as PCR in these tissues individually. PCR was positive in three milk samples, two from rat 1 (G1) and one from rat 3 (G3). The pups of all G1 rats seroconverted but were negative in the bioassay. The pups of rats 1 and 3 (G3) seroconverted and their bioassay was positive. Liver, skeletal muscle and lung samples were PCR-positive in G1 pups. Thus, we can conclude that T. gondii was transmitted through milk, suggesting the need of new studies in breast-feeding mothers as this disease is highly severe in children and newborns. / Orientador: Helio Langoni / Coorientador: Simone B. Lucheis / Banca: Italmar Teodorico Navarno / Banca: Katia Denise Saraiva Bresciani. / Mestre

Resumo: A triagem de crianças para bacteriúria assintomática objetivando prevenir pielonefrite e danos renais é amplamente recomendada. Amostras de urina, colhidas sem contaminação, de 500 pré-escolares com idade entre 2 a 7 anos foram submetidas ao teste com cloridrato de trifeniltetrazólio (TTC) e a urocultura. Culturas quantitativas foram realizadas usando dois diferentes meios de cultura: ágar CLED e ágar MacConkey. As colônias foram contadas, após 18-24 horas de incubação à 35-37ºC. O achado de 105 ou mais UFC/mL do mesmo microrganismo foi considerado como positivo. Para realizar o teste com TTC, 4 mL da urina foram misturados com 1 mL da solução aquosa de TTC estéril à 1% e incubados à 35-37ºC por 4 horas. Uma segunda urocultura foi realizada para as crianças que apresentaram resultado positivo. A sensibilidade aos antimicrobianos foi determinada. Uma comparação entre a urocultura e o teste com TTC foi feita, para avaliação do teste. Um questionário foi aplicado para avaliar fatores predisponentes comportamentais e funcionais. A triagem para bacteriúria assintomática, em pré-escolares em Araraquara-SP-Brasil mostrou uma prevalência de 1,4%. Escherichia coli foi o microrganismo mais isolado e a resistência a tetraciclina foi significante. Os resultados mostram que o teste com TTC possui 91,3% de sensibilidade; 64,3% de especificidade; 15,5% de valor preditivo positivo e 99,0% de valor preditivo negativo. Esses valores mostram que este teste pode ser usado como metodologia de triagem. O fato de já ter desenvolvido ITU anteriormente; usar o papel de trás para frente na higienização anal; beber menos de 1L de água por dia; e usar roupa íntima apertada foram considerados possíveis fatores de risco para o desenvolvimento de bacteriúria assintomática. / Abstract: Urinary tract infection (UTI) is the most commom of bacterial infections. Screening children for asymptomatic bacteriuria to prevent pyelonephritis and renal scarring is widely recommended. Urine samples, revealed without contamination, from 500 pre-school children aged 2 to 7 years were submited to the tryphenyl tetrazolium chloride (TTC) test and urine culture. Quantitative urine cultures was performed using two different agar types: CLED and MacConkey. Colonies were count after 18-24 hours of incubation at 35-37ºC. The finding of 105 or more CFU/mL of the same microorganism constituted a positive culture. To perform the TTC test, 4 mL of the urine were mixed with 1 mL of the TTC 1% aqueous sterile solution and incubated at 35-37ºC for 4 hours. We performed a second urine culture for all children with a positive result. Antimicrobial susceptibility was determined. A comparison between the quantitative culture and the TTC test were made, for the evaluation of the test. A questionnaire were used to assess predisposing behavioral and functional abnormalities. The screening survey for asymptomatic bacteriuria in pre-school children in Araraquara-SP-Brazil showed a prevalence of 1.4%. Escherichia coli was the commonest organism isolated and resistence to tetracycline was significant. The results show that the TTC test has sensitivity 91.3%, specificity 64.3%, positive predictive value 15.5% and negative predictive value 99.0%. This test can be use as a screening test. History of the urinary tract infection, inadequate hygiene, poor fluid intake and use of tigh-fitting underwear appear to be risk factors for asymptomatic bacteriuria. / Orientador: Maria Stella Gonçalves Raddi / Coorientador: Antonio Carlos Pizzolitto / Coorientador: Elisabeth Loshchagin Pizzolitto / Banca: Maria Jacira Silva Simões / Banca: Isabel Cristina Affonso Scaletsky / Mestre

A cirurgia é ainda o principal tratamento para os pacientes com câncer de cólon e reto. Apesar de inúmeros e recentes avanços técnicos na cirurgia do intestino grosso, a infecção pós-operatória se constitui na complicação mais frequente deste tipo de procedimento. Há, portanto, necessidade de implementação de novas estratégias para redução da incidência e gravidade das infecções pós-operatórias, particularmente a infecção de sítio círurgico (ISC). Neste contexto, os agentes simbióticos, que combinam a ação de agentes prébióticos com probióticos têm sido estudados. Tendo em vista o número limitado de estudos avaliando o uso de simbióticos em cirurgia colorretal, o presente estudo foi planejado para estudar prospectivamente o efeito destes compostos administrados no período perioperatório a pacientes com diagnóstico de câncer colorretal no que se refere a incidência de infecções tanto de sítio cirúrgico como remotas. Foi realizadoo um ensaio clínico randomizado duplo cego, que incluiu 91 pacientes (49 no grupo de simbióticos e 42 no grupo de controle) que consumiram 1 sache 2x ao dia dos compostos durante 5 dias pré operatorios e 14 pós operatorio. A infecção em ferida pós - opertória ocorreu em 1 (2,0%) paciente no grupo de simbióticos e em 9 (18,3%) dos pacientes no grupo de controle (p = 0,002). Três casos de abscesso intra-abdominal e quatro casos de pneumonia foram diagnosticados no grupo controle, enquanto nenhuma dessas infecções foi observada em pacientes que receberam simbióticos (p = 0,001). Nossos dados demonstram que a administração perioperatória de simbióticos reduziu as taxas de infecção em pós-operatórios de pacientes com câncer colorretal. / Surgery remains the primary treatment for patients with colon and rectal cancer. Although several technical advances have been implemented in colorectal surgery, postoperative infection remains its most frequent surgical complication. Thus, there is a need to implement new strategies to reduce the incidence and severity of post-operative infections related to these surgical procedures. In this context, the synbiotic agents that combine the action of prebiotic agents (nutritional nondigestible ingredients) with probiotics (live microorganisms that can provide health benefits to the host) have been investigated. Synbiotics reduce infections through multifactorial mechanisms, including modification of the physico-chemical conditions of the colon and the metabolism of the intestinal microbiota, increased production of short chain fatty acids (SCFA) and better immune response. Due to the limited number of studies evaluating the use of symbionts in colorectal surgery, this study was designed to prospectively study the clinical effect of the perioperative use of synbiotics in patients with colorectal cancer. A randomized double blind clinical trial was conducted, including 91 patients (49 in the synbiotic group and 42 in the control group). Surgical site infection occurred in 1 (2.0%) patients in synbiotic and 9 (18.3%) in patiens in the control group (p = 0.002). Three cases of intra-abdominal abscess, and four cases of pneumonia were diagnosed in the control group, while none of these infections was observed in patients who received synbiotics (p = 0.001). Our data demonstrate that perioperative administration of Symbiotic reduces rates of postoperative infection in patients with colorectal cancer.

Introdução: Infecções Relacionadas à Assistência à Saúde (IRAS) são consideradas um dos maiores problemas de saúde pública em todo o mundo. Estima se que entre 5% e 15% dos pacientes hospitalizados adquirem infecção durante a internação e aproximadamente 25% a 40% recebem antibiótico para tratamento ou profilaxia de infecções. (1) Essas IRAS são especialmente mais graves em UTI, aonde os pacientes são mais suscetíveis e os organismos mais resistentes quando comparados a outros ambientes do hospital. Sabe se que esses pacientes críticos apresentam 5 a 10 vezes mais probabilidade de adquirir IRAS do que em outras unidades de menor complexidade.(2) Por isso, a World Health Organization (WHO) identificou a resistência antimicrobiana como uma das três maiores ameaças para a saúde humana. Objetivos: Este estudo tem por objetivo avaliar os fatores de risco para a multirresistência bacteriana (1) e fatores de risco para mortalidade (2) para pacientes internados em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) que tenham diagnóstico de infecção hospitalar no período de janeiro de 2008 a dezembro de 2009. Delineamento: Estudo restrospectivo de coorte Métodos: Foram avaliados neste estudo exames microbiológicos de pacientes internados na UTI do HCPA, no período de janeiro de 2008 e dezembro de 2009, com diagnóstico de infecção hospitalar. Foi criada uma ficha de coleta para obtenção dos dados necessários para o estudo. Seu preenchimento era possível a partir de informações, do paciente, obtidas através do sistema informatizado do hospital. Os dados foram transportados para o software EpInfo versão 3.3.2, para posterior análise estatística, a qual foi realizada através do programa estatístico SPSS 14.0. As infecções adquiridas no hospital foram classificadas de acordo com critérios da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar (CCIH) (3), os quais são baseados nos critérios do Centers for Diseases Control and Prevention (CDC).(4) A multirresistência bacteriana foi classificada de acordo com recomendações do CDC e critérios da CCIH do HCPA, e foram incluídas as seguintes bactérias: Klebsiella spp e Escherichia coli produtoras de β-lactamase de espectro estendido (ESBL); Pseudomonas spp resistente a ceftazidima e/ou resistentes a carbapenêmicos; Acinetobacter spp resistente a ampicilina/sulbactam e/ou resistentes a carbapenêmicos; Enterobacter spp - Citrobacter spp - Serratia spp e Proteus spp resistente a todos os antibióticos exceto carbapenêmicos; Stenotrophomonas maltophilia resistente a sulfametoxazol/trimetropim, Enterococcus spp resistente a vancomicina (VRE) e Staphylococcus aureus meticilina resistente (MRSA). Os isolados com suscetibilidade intermediária foram considerados como resistentes. Resultados: Germes multirresistentes (GMR) foram identificados em 32,5% dos isolados microbiológicos. Em geral, os GMR mais comumente encontrados foram ESBL (32.3%; N= 72); MRSA (29.2%; N= 65), Acinetobacter baumanii (21.5%; N= 48), Pseudomonas aeruginosa (8.1%; N= 18). Em Infecções do trato respiratório (ITR), Infecções do trato urinário (ITU) e hemoculturas os GMR mais prevalentes foram, respectivamente, MRSA (40,8%; N= 51), Escherichia coli (21,6%; N= 8), MRSA e Escherichia coli (15,8%; N= 3). Os fatores de risco identificados para a emergência de GMR foram o uso de antimicrobianos em enfermarias (P<0.001), especialmente sulfonamidas (P=0.005), cefalosporinas de terceira geração (P=0.05), cefalosporinas de quarta geração (P<0.01), vancomicina (P<0.01), carbapenêmicos (P<0.01), quinolonas (P<0.01), penicilinas (P=0.03) e penicilinas associadas a inibidores de β-lactamase (P<0.01). O uso de antimicrobianos em UTI também foi considerado um fator de risco para antibióticorresistência (P<0.01), em especial para os seguintes antimicrobianos: cefalosporinas de segunda geração (P=0.05), cefalosporinas de quarta geração (P=0.004), vancomicina (P<0.01), aminoglicosídeos (P=0.02), macrolídeos (P=0.03), carbapenêmicos (P<0.01), quinolonas (P<0.01) e penicilinas (P<0.01). A soma do uso de algumas classes de antimicrobianos, nas enfermarias e UTI, também foram fatores de risco para multirresistência bacteriana (P<0.01), sendo significativo o uso de sulfonamidas (P<0.01), cefalosporinas de terceira geração (P=0.021), vancomicina (P<0.01), macrolídeo (P=0.03), carbapenêmicos (P<0.01), quinolona (P<0.01), penicilina (P<0.01) e penicilinas associadas à inibidores de β-lactamase (P=0.04). Na análise multivariada, os dias de internação prévia a internação atual (considerando os últimos seis meses) e uso de antimicrobianos, somando enfermarias e UTI, foram fatores de risco para GMR, (P<0.01 e P<0.01), respectivamente. O uso de quinolonas em UTI (P=0.02), aminoglicosídeos em UTI (P<0.01), carbapenêmicos somado o uso nas enfermarias e UTI (P<0.01), uso de quinolonas nas enfermarias (P=0.05) e AIDS (P=0.02) também foram considerados fatores de risco para multirresistência bacteriana. Na análise multivariada, os fatores de risco associados à mortalidade hospitalar foram identificação de pacientes portadores de GMR (P<0.01), uso prévio de antimicrobianos nas enfermarias (P<0.01), dias de uso de SVD (P<0.01) e CVC (P<0.01), APACHE II score (P<0.01), idade (P<0.01), dias de internação prévia a internação atual (P<0.01), dias de internação no HCPA (P<0.01), doenças hematológicas (P<0.01) e transplante de medula óssea (P=0.05) Conclusão: Houve correlação entre dias de internação prévia a internação atual; uso de antimicrobianos quando utilizados nas enfermarias, e logo depois, na UTI; uso de quinolonas na UTI, uso de quinolonas nas enfermarias, uso de aminoglicosídeos na UTI, carbapenêmicos somando as enfermarias e UTI e AIDS com a emergência de GMR. Considerando os fatores de risco para a mortalidade hospitalar foi possível observar que o surgimento de GMR, consumo prévio de antimicrobianos nas enfermarias, dias de uso de SVD e CVC, grau de gravidade do paciente, idade, dias prévios de internação, dias de internação no HCPA, doenças hematológicas e transplante de medula óssea foram independentemente associados à mortalidade em pacientes internados na UTI com diagnóstico de infecção hospitalar. / Introduction: Hospital-acquired infections (HAI) are considered one of the major public health problems worldwide. It is estimated that between 5% and 15% of hospitalised patients acquire an infection during hospitalisation and approximately between 25% and 40% receive antibiotics for treatment or prophylaxis of infections (1). These HAI are especially serious in ICUs, where patients are more susceptible and micro-organisms are more resistant, when compared to those in other hospital areas. It is known that these critical care patients present between 5 and 10 times greater probability of acquiring a HARI than in other lower complexity hospital units (2). For this reason, the World Health Organization (WHO) has identified antimicrobial resistance as one of the three major threats for human health. Objectives: The aim of this study is to evaluate the risk factors for multi-bacterial resistance (1) and mortality risk factors (2) for patients hospitalised in the Intensive Care Unit (ICUs) of the Hospital de Clinicas de Porto Alegre (HCPA) who had a hospital acquired infection diagnosis during the period between January 2008 and December 2009. Design: Retrospective cohort study Methods: For this study, the microbiological analyses of the patients with a diagnosis of hospital acquired infection, attended to in the ICU of the HCPA, during the period from January 2008 until December 2009, were evaluated. A collection form was created in order to obtain the necessary data for the study. Its completion was possible from the information supplied by the patient, obtained through the hospital’s computarised system. The data was transferred to the Epinfo 3.3.2 software version for subsequent statistical analysis, which was performed using the SPSS 14.0 statistics programme. Hospital acquired infections were classified according to the criteria of the Hospital Infection Control Committee (HICC) (3), which are based upon the criteria of the Centers for Diseases Control and Prevention (CDC).(4) Multi-bacterial resistance was classified according to the recommendations of the CDC, as well as, criteria from the HICC of the HCPA, and the following bacteria were included: Klebsiella spp and Escherichia coli, producers of extended-spectrum β-lactamase (ESBL); Pseudomonas spp, resistant to ceftazidime and/or resistant to carbapenems; Acinetobacter spp, resistant to ampicillin/sulbactam and/or carbapenems resistant; Enterobacter spp - Citrobacter spp - Serratia spp and Proteus spp, resistant to all antibiotics except carbapenems; sulfametoxazol/trimetropim resistant Stenotrophomones maltophilia, vancomycin resistant (VRE) Enterococcus spp and meticilin resistant Staphylococcus aureus (MRSA). The isolates with intermediate susceptibility were considered resistant. Results: Multi-resistant germs (MRG) were identified in 32,5% of the microbiological isolates. In general, the most commonly found MRG were: ESBL (32.3%; N= 72); MRSA (29.2%; N= 65), Acinetobacter baumanii (21.5%; N= 48) and Pseudomonas aeruginosa (8.1%; N= 18). In respiratory tract infections (RTI), urinary tract infections (UTI) and hemocultures, the most prevalent MRGs were, respectively, MRSA (40,8%; N= 51), Escherichia coli (21,6%; N= 8), MRSA and Escherichia coli (15,8%; N= 3). The risk factors identified for the emergence of MRGs were: the use of antimicrobials in wards (P<0.001), especially sulphonamides (P=0.005), third generation cephalosporins (P=0.05), fourth generation cephalosporins (P<0.01), vancomycin (P<0.01), carbapenems (P<0.01), quinolones (P<0.01), penicillins (P=0.03) and penicillins associated with β-lactamase inhibitors (P<0.01). The use of antimicrobials in the ICU was also considered a risk factor for antibiotic resistance (P<0.01), especially for the following antimicrobials: second generation cephalosporins (P=0.05), fourth generation cephalosporins (P=0.004), vancomycin (P<0.01), amino glycosides (P=0.02), macrolides (P=0.03), carbapenems (P<0.01), quinolones (P<0.01) and penicillins (P<0.01). The sum of the use of some antimicrobial classes, in the wards and in the ICU, were also risk factors for bacterial multiresistance (P<0.01), being significant the use of sulphonamides (P<0.01), third generation cephalosporins (P=0.21), vancomycin (P<0.01), macrolides (P=0.03), carbapenems (P<0.01), quinolones (P<0.01), penicillin (P<0.01) and penicillin associated with β-lactamase inhibitors (P=0.04). In the multivariate analysis, the amount of days in hospital, previous to the current hospitalisation (taking into account the past six months) and the use of antimicrobials, adding-up wards plus ICU, were risk factors for MRG, (P<0.01 and (P<0.01), respectively. The use of quinolones in the ICU (P=0.02), amino glycosides in the ICU (P<0.01), carbapenems, adding the use in the wards to the use in the ICU (P<0.01), use of quinolones in wards (P=0.05) and AIDS (P=0.02) were also considered risk factors for multi-bacterial resistance. In the multivariate analysis, the risk factors associated with hospital mortality were identified in patients bearing MRG (P<0.01), previous use of antimicrobials in wards (P<0.01), days of use of urinary catheter (UC) (P<0.01) and central venous catheter (CVC) (P<0.01), APACHE II score (P<0.01), age, previous days of hospitalisation before the current event (P<0.01), number of days hospitalised in the HCPA (P<0.01), haematological disease (P<0.01) and bone marrow transplant (P=0.05). Conclusion: There was a correlation between a previous hospitalisation and the current one, use of antimicrobials, when used in wards and soon after in the ICU; use of quinolones in the ICU, use of quinolones in the ward, use of amino glycosides in the ICU, carbapenems, adding use in wards and in the ICU and AIDS, with the emergence of MRGs. Taking into account the risk factors for hospital mortality, it was possible to observe that the emergence of MRGs, previous use of antimicrobials in the wards, days on UC and CVC, degree of severity of the patient’s health condition, age, previous amount of days hospitalised before the current occurrence, number of days hospitalised in the HCPA, hematological disease and bone marrow transplantation were independently associated with patient mortality, for individuals hospitalised in the ICU with a diagnosis of hospital infection.

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Tese de mestrado. Engenharia Informática e Computação. Faculdade de Engenharia. Universidade do Porto. 2007

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:03:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000446130-Texto+Completo-0.pdf: 1910036 bytes, checksum: 59d877dc63ef59118f780b6e08cf8f9f (MD5) Previous issue date: 2012 / Tuberculosis remains the most common cause of death due to an infectious agent. Among targets identified in Mycobaterium tuberculosis genome, enzymes of the shikimate pathway deserve special attention. Shikimate kinase is the fifth enzyme of the shikimate pathway, which has been identified in fungi, apicomplexans, plants and prokaryotes. This metabolic route is composed of seven steps, which converts erythrose-4-phosphate and phosphoenol pyruvate to chorismic acid and is responsible for the biosynthesis of aromatic amino acids. Shikimate kinase has been shown to be essential to the survival of Mycobacterium tuberculosis, and since it is absent in human, this enzyme is considered to be a target for chemotherapeutic for development of antitubercular drugs. The aim here is to identify possible inhibitors, focusing on simulations of molecular docking in the ATP-binding site of the enzyme. The program used in the simulations was the Molegro Virtual Docker and protein-ligand interactions were tested in 12 crystallographic structures and then, it was choosen a protocol which generated docking RMSD values below 2 Å. Application of this docking protocol to a decoy dataset generated a enrichment factor of 24. 57, which is considered adequate for molecular docking simulations focused on kinases. The present docking protocol was then applied to a small-molecule database with over 80,000 entries. Analysis of the results identified 5 potencial shikimate kinase inhibitors. Examination of the intermolecular interaction between enzyme and the ligands identified the main structural features responsible for ligand-binding affinity. This is the first molecular docking study focused on the ATP-binding pocket of shikimate kinase. / A Tuberculose continua sendo a causa mais comum de morte em decorrência de um agente infeccioso. Entre os alvos identificados no genoma do Mycobaterium tuberculosis, enzimas da via do chiquimato merecem atenção especial. A chiquimato quinase é a quinta enzima da via do chiquimato, e tem sido identificada em fungos, organismos do filo apicomplexa, plantas e procariontes. Esta via metabólica é composta por sete passos, que catalisam sequencialmente a conversão de eritrose-4-fosfato e fosfoenolpiruvato em corismato; e é responsável pela biossíntese de aminoácidos aromáticos. Chiquimato quinase parece ser essencial para a sobrevivência do Mycobacterium tuberculosis, uma vez que é ausente no homem, esta enzima é considerada como um alvo para o desenvolvimento de quimioterápicos e medicamentos contra a tuberculose. O objetivo é identificar possíveis inibidores, focando as simulações de docking molecular no sítio de ligação do ATP da enzima. O programa usado nas simulações foi o Molegro Virtual Docker e a interação proteína-ligante foi testada em 12 estruturas cristalográficas e logo após, escolhido um protocolo de docking a partir de valores de RMSD abaixo de 2Å. O método foi validado usando o melhor protocolo de re-docking no Virtual Screening através do Fator de Enriquecimento que obteve resultado de 24,57%, que é considerado adequado para as simulações de docking molecular focados em quinases. O presente protocolo de docking foi aplicado em um banco de dados com mais de 80. 000 moléculas. A análise dos resultados identificaram 5 potenciais inibidores da chiquimato quinase. Na análise das interações intermoleculares entre a enzima e os ligantes foram identificadas características estruturais responsáveis pela afinidade da ligação pelo ligante. Este é o primeiro estudo de docking molecular focado no bolsão de ligação do ATP da chiquimato quinase.