Alors qu’il n’existe pas de définition consensuelle du concept de maladie génétique, ce concept s’est progressivement élargi pour désigner des maladies communes, non héréditaires, non mendéliennes et polygéniques, aboutissant à une généticisation des maladies. Pour résoudre ce paradoxe de la génétique médicale contemporaine, les philosophes réfutent généralement cette généticisation comme une extension génocentriste abusive du concept de maladie génétique et cherchent à redéfinir un concept plus strict de maladie génétique. Nous montrons que cette stratégie échoue et proposons au contraire d’abandonner le concept de maladie génétique et de supposer que la généticisation révèle l’élaboration d’une explication du rôle commun des gènes dans toutes les maladies, que nous appelons une « théorie génétique de la maladie ». Nous définissons les conditions de possibilité et les critères nécessaires d’une théorie génétique a minima et aboutissons à un spectre des théories génétiques possibles. Nous proposons alors de tester si la généticisation des maladies révèle plutôt une théorie génétique des maladies, c’est-à-dire un ensemble de théories génétiques spécifiques à chaque classe de maladie, ou une théorie génétique de la maladie, reposant sur une définition générale de la maladie qui unifie le rôle commun des gènes dans toutes les maladies. Pour ce faire, nous analysons deux exemples de théories génétiques contemporaines : la théorie génétique des maladies infectieuses et la théorie génétique de la médecine des réseaux. Nous concluons à la coexistence nécessaire de plusieurs formes de théories génétiques dans la littérature biomédicale contemporaine. / While there is no consensual definition of the concept of genetic disease, this concept has gradually extended to designate common, non-hereditary, non-Mendelian, polygenic diseases, leading to the geneticization of diseases. In order to solve this paradox of the contemporary medical genetics, philosophers usually discard geneticization as an inappropriate genocentrist extension of the concept of genetic disease and attempt to define a stricter concept of genetic disease. We demonstrate the failure of this strategy and argue on the contrary that we should give up the concept of genetic disease and understand geneticization as the elaboration of an explanation of the common role of genes in diseases, what we call “a genetic theory of disease”. We define the conditions of possibility and the necessary criteria for a genetic theory a minima and end up with describing the spectrum of potential genetic theories. We then suggest to test whether geneticization of diseases reveals rather a genetic theory of diseases, that is, a set of genetic theories specific to each class of disease, or a genetic theory of disease, that is, a general definition of disease unifying the common role of genes in disease explanations. In order to do so, we analyse two examples of contemporary genetic theories: the genetic theory of infectious diseases and the genetic theory of network medicine. We conclude that several forms of genetic theories coexist in the contemporary biomedical literature and that this coexistence is necessary.

Résumé généralIntroductionL’anémie est un problème majeur de santé publique particulièrement fréquent dans les pays à faible revenu, dont la RDC, et qui affecte avec prédilection les femmes enceintes et les enfants d’âge préscolaire. Elle est associée à un risque élevé de morbidité et de mortalité. Au cours de la grossesse, l’anémie peut entraver le développement du fœtus et peut affecter négativement la santé maternelle. Chez l’enfant, l’anémie peut en plus altérer le développement physique et mental si elle n’est pas rapidement corrigée. Il est généralement admis que la carence en fer est la première cause d’anémie et les stratégies de lutte suggérées par l’Organisation mondiale de la santé en découlent. Cependant dans la région du Kivu, il n’existe que très peu d’information sur les étiologies de l’anémie et sur la contribution du paludisme et de celle de la carence en fer dans sa genèse. L’objectif global de ce travail de thèse était de contribuer à l’étude de l’anémie et de sa relation avec le paludisme et la carence en fer, en milieu rural au Sud-Kivu.Méthodes Ce travail a consisté en trois études épidémiologiques menées entre 2010 et 2014 dans la zone de santé rurale de Miti-Murhesa dans la province du Sud-Kivu à l’est de la RDC. Il s’est agit de deux études transversales et d’une étude longitudinale prospective. Cette dernière a concerné des femmes enceintes enrôlées depuis le deuxième trimestre de la grossesse à leur première consultation prénatale (CPN1) jusqu’à l’accouchement. L’une des deux études transversales a aussi recruté des femmes enceintes au deuxième trimestre de la grossesse à leur CPN1 et la deuxième a consisté en une étude en grappes à deux degrés chez des enfants d’âge préscolaire en bonne santé apparente dans la communauté. Résultats La prévalence de l’anémie chez les femmes enceintes était de 17,6% et celle de la carence en fer (ferritine ajustée) de 8%. Le paludisme était présent chez 7,5% et l’hypoalbuminémie chez 44% des sujets. La concentration plasmatique du récepteur soluble de la transferrine était plus élevée en présence du paludisme. Les facteurs significativement associés à l’anémie étaient le paludisme [ORa: 11.24 (4.98-25.37); P < 0.001], l’hypoalbuminémie [ORa: 2.14 (1.27-3.59); P = 0.004] et des valeurs élevées de la protéine C réactive [ORa: 1.94 (1.10-3.45); P = 0.022]. La carence en fer n’était pas fréquente et n’était pas significativement associée à l’anémie.La valeur médiane (EIQ) de la concentration sérique de ferritine (ajustée pour l’inflammation) était plus élevée en présence de paludisme comparée aux femmes non impaludées [82.9 μg/L (56.3-130.4) vs 39.8 μg/L (23.6-60.8); P < 0.001]. Le paludisme était plus fréquent chez les femmes sans carence en fer [ORa 6,25 (1,47-26,57); P=0,021] et chez celles n’ayant pas utilisé de moustiquaire imprégnée d’insecticide [ORa 2,24 (1,12-4,51); P=0,024].A l’admission dans l’étude prospective, 9,5% de femmes de la cohorte présentaient une infection palustre. Après régression logistique, la fréquence du paludisme était plus élevée chez les primigestes, chez les femmes avec niveau socioéconomique bas et chez celles vivant à moins de 1683 m d’altitude ;les rapports de cote ajustés (IC 95%) étaient respectivement de [2,55 (1,05-6,19) ;P=0,039] ;[4,78 (1,36-16,76) ;P=0,033] et [2,34 (1,10-5,02) ;P=0,029]. Toujours à l’admission dans la même étude, la prévalence de l’anémie était de 32%. Celle-ci était plus fréquente chez les femmes impaludées [ORa :4,20 (2,00-8,80); P<0,001] et chez celles qui n’avaient pas bénéficié d’un déparasitage dans les 3 mois avant leur admission dans l’étude [ORa :2,33 (1,25-4,35)]. A l’accouchement, le petit poids de naissance (PPN) était présent chez 6,5% des nouveau-nés. Les prédicteurs du PNN étaient l’absence d’utilisation de la MII [ORa :4,17 (1,15-14,28); P=0.030], une faible taille (<150 cm) de la mère [ORa :5,56 (2,01-15,33); P=0.001] et la présence d’anémie chez la mère à la CPN1 [ORa :4,08 (1,50-11,10); P=0.006]. Chez les enfants d’âge préscolaire, l’anémie était présente dans 46,6% des cas et la prévalence de l’anémie ferriprive chez les enfants anémiques était de 16,5%. Chez les enfants sans inflammation, la carence en fer était de 4,4% (ferritine non ajustée). Les résultats de la régression logistique ont révélé que l’anémie était significativement et indépendamment associée à la carence en fer [ORa :4,10 (2,41-6,96) ;P<0,001], à une histoire de fièvre pendant les deux semaines avant l’enquête [ORa :1,58 (1,00-2,50); P=0,049] et à un faible périmètre brachial [ORa :1,87 (1,18-2,94) ;P=0,006]. Dans un deuxième modèle ayant exclu les enfants avec carence en fer, ce sont une histoire de fièvre dans les deux semaines avant l’enquête [ORa :1,62(1,00-2,62); P=0,05] et un faible périmètre brachial [ORa :1,96(1,24-3,13); P=005] qui étaient associés significativement et indépendamment à l’anémie.Conclusion L’anémie est fréquente en milieu rural au Sud-Kivu mais la contribution de la carence en fer est faible. Néanmoins, d’autres carences nutritionnelles lui sont associées :une hypoalbuminémie chez les femmes enceintes et un faible périmètre brachial chez les enfants de moins de 5 ans. Le paludisme, d’autres infections, des états inflammatoires ainsi que le manque de déparasitage sont également d’autres facteurs qui étaient associés à l’anémie. Chez les femmes enceintes, l’absence de prévention contre le paludisme par les MII, la présence d’anémie et une faible taille de la mère étaient des prédicteurs du PPN.Une lutte intégrée contre le paludisme et d’autres maladies infectieuses ainsi que l’amélioration de l’état nutritionnel sont des facteurs vulnérables à court et moyen termes pour réduire la charge de l’anémie. Ce qui, par conséquent, contribuera à la réduction de l’incidence du PPN.Il y a une nécessité à poursuivre la recherche pour (i) identifier d’autres causes d’anémie en incluant la recherche des hémoglobinopathies et autres anomalies génétiques, (ii) améliorer les connaissances sur les meilleures stratégies de lutte contre l’anémie en intégrant la prévention contre le paludisme dans un milieu où il y a une prévalence relativement élevée d’hémoglobinopathies et autres anomalies génétiques pouvant altérer l’érythropoïèse et/ou le métabolisme du fer. / Executive summary IntroductionAnemia is a worldwide public health concern, which is particularly prevalent in low and middle-income countries, including the Democratic Republic of the Congo (DRC). It affects mostly pregnant women and preschool children and is associated with a higher risk of morbidity and mortality. During pregnancy, anemia is associated with poor birth outcomes and can negatively affect maternal health. In children, anemia can also alter physical and mental development if not corrected quickly. It is generally assumed that iron deficiency is the leading cause of anemia, thus that assumption had influenced control strategies suggested by the World Health Organization. However, in the Kivu region, there is little information on the aetiologies of anemia and the contribution of malaria and that of iron deficiency in the aetiology of anemia is unknown. The overall goal of this thesis was to contribute to the study of the burden of anemia and its relationship with malaria and iron deficiency in rural South Kivu.MethodsThe data are from three epidemiological studies carried out between 2010 and 2014 in the rural health zone of Miti-Murhesa in the South Kivu province in eastern DRC. There were two cross-sectional studies and one longitudinal prospective study. In the latter, pregnant women were enrolled during the second trimester of pregnancy at their first prenatal visit (ANV1) and followed-up until delivery. One of the two cross-sectional studies also enrolled pregnant women in the second trimester of pregnancy at their ANV1 and the second consisted of a two-stage cluster study at community level in apparently healthy preschool children.ResultsThe prevalence of anemia in pregnant women was 17.6% and that of iron deficiency (adjusted ferritin) was 8%. Malaria was present in 7.5% and hypoalbuminemia in 44% of subjects. Soluble transferrin receptor concentration was higher in the presence of malaria. Factors significantly associated with anemia were malaria [ORa: 11.24 (4.98-25.37); P < 0.001], hypoalbuminemia [ORa: 2.14 (1.27-3.59); P = 0.004] and high values of the C reactive protein [ORa: 1.94 (1.10-3.45); P = 0.022]. Iron deficiency was not common and was not significantly associated with anemia.The median value (IQR) of serum ferritin concentration (adjusted for inflammation) was higher in the presence of malaria compared to non-infected women [82.9 μg/L (56.3-130.4) vs 39.8 μg/L (23.6-60.8 ); P < 0.001]. Malaria was more common in women without iron deficiency [ORa 6.25 (1.47-26.57); P = 0.021] and in those who did not use insecticide-treated mosquito nets [ORa 2.24 (1.12-4.51); P = 0.024].At admission in the prospective study, 9.5% of women in the cohort had malaria infection. After logistic regression, malaria was higher in primigravidae, among women with low socioeconomic status and those living at an altitude of less than 1683 m; the adjusted odds ratios (95% CI) were [2.55 (1.05-6.19); P = 0.039]; [4.78 (1.36-16.76); P = 0.033] and [2.34 (1.10-5.02); P = 0.029], respectively.Still at admission in the same study, the prevalence of anemia was 32%. This was more common in malaria-infected women [ORa: 4.20 (2.00-8.80); P < 0.001] and in those who were not dewormed within the last 3 months prior to admission into the study [ORa: 2.33 (1.25-4.35); P = 0.008]. At delivery, low birth weight (LBW) was present in 6.5% of new-borns. Predictors of LBW were the lack of use of ITN [ORa: 4.17 (1.15-14.28); P = 0.030], a low height (< 150 cm) of the mother [ORa: 5.56 (2.01-15.33); P = 0.001] and the presence of maternal anemia at ANV1 [ORa: 4.08 (1.50-11.10); P = 0.006].In pre-school children, anemia was present in 46.6% and the prevalence of iron deficiency among anemic children was 16.5%. In children without inflammation, iron deficiency was 4.4% (unadjusted ferritin). Logistic regression analysis revealed that anemia was significantly and independently associated with iron deficiency [ORa: 4.10 (2.41-6.96); P < 0.001], with fever during the last two weeks before the survey [ORa: 1.58 (1.00-2.50); P = 0.049] and with a low mid-upper arm circumference (MUAC) [ORa: 1.87 (1.18-2.94); P = 0.006]. In a second model that excluded children with iron deficiency, history of fever in the last two weeks before the survey [ORa: 1.62 (1.00-2.62); P = 0.05] and a low MUAC [ORa: 1.96 (1.24-3.13); P = 005] were significantly and independently associated with anemia.ConclusionAnemia is common in rural South Kivu but the contribution of iron deficiency is low. However, other nutritional deficiencies are associated: hypoalbuminemia in pregnant women and low MUAC in preschool children. Malaria, other infections, inflammatory conditions as well as lack of deworming are also other factors that were associated with anemia. In pregnant women, lack of prevention against malaria by ITNs before ANV1, presence of anemia at ANV1, and low maternal height were predictors of LBW.Integrated control of malaria and other infectious diseases as well as improving nutritional status are among vulnerable factors in the short- and middle-term to reduce the burden of anemia in South Kivu. This, in turn, will help to reduce the incidence of LBW.There is need for further research to (i) identify other causes of anemia including hemoglobinopathies and other genetic disorders, (ii) improve knowledge of the best strategies for controlling anemia by integrating prevention of malaria in an environment where there is a relatively high prevalence of hemoglobinopathies and other genetic abnormalities that may alter erythropoiesis and/or iron metabolism. / Doctorat en Sciences de la santé Publique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La présente thèse porte sur la mise en place d'un cadre théorique (conceptualisation et formalisation), visant à décrire la propagation de l'obésité au sein d'un réseau d'individus, pour parvenir à mettre en place les bonnes politiques de prévention, afin de limiter la diffusion de cette épidémie, dont la contamination est à caractère social. Pour ce faire, j’ai commencé d'abord à mettre en place une analyse approfondie des différents déterminants de l'obésité. Une fois cette étape achevée, j’ai développé un modèle de réseau, dans lequel les relations entre les individus (représentés par les nœuds du réseau) sont régies par des règles permettant d'évaluer la présence/absence de liens selon certaines valeurs d'influence, fonction de la tranche d'âge des nœuds en question et de leur caractère homophilique. Ce modèle, fondé sur la structuration en âges et la démographie, comporte deux processus; le premier permet de décrire l'obésité au niveau individuel, sous forme de compartiments épidémiologiques. Le deuxième, quant à lui, représente le niveau inter-individuel, sous forme de réseau individu-centré. Par la suite, une fois analysé le comportement asymptotique du modèle, j'ai étudié la structure sociale obtenue, pour y repérer les individus les plus influents. Ces derniers seront ceux à cibler dans la politique de prévention. Enfin, pour valider le modèle par des données de terrain, j'ai réalisé une enquête au sein d'un collège tunisien, et j'ai comparé les résultats obtenus par cette dernière avec ceux d'une enquête réalisée dans un collège français. / This thesis deals with the establishment of a theoretical framework (conceptualization and formalization) capable of describing the obesity spread within a network of individuals, in order to achieve the right prevention policies and limit the epidemic spread. To do this, I started by initiating an in-depth analysis of the different obesity determinants. Once this stage completed, I developed a network model in which the relations between the individuals, (represented by the nodes of the network) are governed by rules allowing to evaluate the presence/absence of links according to their values of influence, age of the concerned nodes and their homophilic characteristics. This model, based on the age structure and demography, is constituted by two processes: the first one describes obesity at the individual level, by using epidemiological compartments. The second one describes the inter-individual level by using an individual-based network. Later, when the model reached its asymptotic behavior, I studied the social structure obtained to locate the most important individuals to be targeted in the prevention policy. Eventually, to validate the model with data, I realized an investigation in a Tunisian college and compared the obtained results from this study with those obtained from a French college survey.

Le travail présenté dans ce manuscrit traite des mécanismes d'émergence des maladies infectieuses. Une première partie du texte est consacrée à la réflexion menée sur ces processus, et à leurs conséquences pour la gestion des maladies. Dans une deuxième partie nous exposons les travaux de modélisation réalisés ; l'objectif est de tester si des changements dans l'expression d'une infection peuvent être expliqués par la dynamique de circulation de l'agent infectieux dans la population hôte, à travers la protection de groupe. Nous montrons que l'apparition de la maladie de Carré chez les lions du Serengeti peut être due à une perte d'immunité de groupe suite à l'extinction du virus. Nous étudions ensuite les conséquences sur le patron épidémique d'une protection partiellement croisée entre souches. Enfin, nous intégrons à cette problématique la structure spatiale de la population hôte, pour expliquer des observations faites sur les systèmes lagomorphes/lagovirus en France.

Une préoccupation grandissante face aux risques biologiques reliés aux maladies infectieuses est palpable tant au niveau international que national ou provincial. Des maladies émergentes telles que le SRAS ou la grippe A/H1N1 ont amené une prise en charge des risques pandémiques et à l’élaboration de mesures d’urgence pour maîtriser ces risques : développer une culture de sécurité est devenu une priorité de recherche de l’OMS. Malgré tout, peu d’écrits existent face à cette volonté de sécuriser la santé et le bien-être par toute une série de dispositifs au sein desquels les discours occupent une place importante en matière de culture de sécurité face aux risques biologiques. Une réflexion sociopolitique était nécessaire pour les infirmières qui sont aux premières loges en dispensant des soins à la population dans une perspective de prévention et de contrôle des infections (PCI) dans laquelle elles se spécialisent. Dès lors, ce projet avait pour buts d’explorer la perception du risque et de la sécurité face aux maladies infectieuses auprès des infirmières cliniciennes et gestionnaires québécoises; d’explorer plus spécifiquement l'existence ou l'absence de culture de sécurité dans un centre de santé et de services sociaux québécois (CSSS); et d’explorer les discours en présence dans le CSSS en matière de sécurité et de risques biologiques face aux maladies infectieuses et comment ces discours de sécurité face aux risques biologiques se traduisent dans le quotidien des infirmières. Les risques biologiques sont perçus comme identifiables, mesurables et évitables dans la mesure où les infirmières appliquent les mesures de préventions et contrôle des infections, ce qui s’inscrit dans une perspective positiviste du risque (Lupton, 1999). La gestion de ces risques se décline au travers de rituels de purification et de protection afin de se protéger de toute maladie infectieuse. Face à ces risques, une culture de sécurité unique est en émergence dans le CSSS dans une perspective de prévention de la maladie. Toutefois, cette culture de sécurité désirée est confrontée à une mosaïque de cultures qui couvrent différentes façons d’appliquer ou non les mesures de PCI selon les participants. La contribution de cette recherche est pertinente dans ce nouveau domaine de spécialité que constituent la prévention et le contrôle des infections pour les infirmières québécoises. Une analyse critique des relations de pouvoir tel qu’entendu par Foucault a permis de soulever les questions de surveillance infirmière, de politique de l’aveu valorisée, de punition de tout écart à l’application rigoureuse des normes de PCI, de contrôle de la part des cadres infirmiers et d’assujettissement des corps relevant des mécanismes disciplinaires. Elle a permis également de documenter la présence de dispositifs de sécurité en lien avec la tenue de statistiques sur les patients qui sont répertoriés en tant que cas infectieux, mais également en termes de circulation des personnes au sein de l’établissement. La présence d’un pouvoir pastoral est perceptible dans la traduction du rôle d’infirmière gestionnaire qui doit s’assurer que ses équipes agissent de la bonne façon et appliquent les normes de PCI privilégiées au sein du CSSS afin de réguler les taux d’infections nosocomiales présents dans l’établissement. En cas de non-respect des mesures de PCI touchant à l’hygiène des mains ou à la vaccination, l’infirmière s’expose à des mesures disciplinaires passant de l’avertissement, la relocalisation, l’exclusion ou la suspension de l’emploi. Une culture du blâme a été décrite par la recherche d’un coupable au sein de l’institution, particulièrement en temps de pandémie. Au CSSS, l’Autre est perçu comme étant à l’origine de la contamination, tandis que le Soi est perçu comme à l’abri de tout risque à partir du moment où l’infirmière respecte les normes d’hygiène de vie en termes de saines habitudes alimentaires et d’activité physique. Par ailleurs, les infirmières se doivent de respecter des normes de PCI qu’elles connaissent peu, puisque les participantes à la recherche ont souligné le manque de formation académique et continue quant aux maladies infectieuses, aux risques biologiques et à la culture de sécurité qu’elles considèrent pourtant comme des sujets priorisés par leur établissement de santé. Le pouvoir produit des effets sur les corps en les modifiant. Cette étude ethnographique critique a permis de soulever les enjeux sociopolitiques reliés aux discours en présence et de mettre en lumière ce que Foucault a appelé le gouvernement des corps et ses effets qui se capillarisent dans le quotidien des infirmières. Des recherches ultérieures sont nécessaires afin d’approfondir ce champ de spécialité de notre discipline infirmière et de mieux arrimer la formation académique et continue aux réalités infectieuses cliniques. / At an international, national or provincial level, there is a growing concern related to biological risks and infectious disease. Emerging diseases such as SARS or influenza A/H1N1 brought a pandemic risk management and the development of emergency measures to control these risks: developing a safety culture has become a research priority for the WHO. However, few writings exist about the desire to secure health and well-being through a variety of devices in which the discourses takes a predominant place as regards of security against biological risks. From the perspective of prevention and infection control (PCI), in which the nurses specialize, a socio-political reflexion was necessary since they are at the forefront in providing care to the population. Therefore, the purpose of this project was to explore the discourses surrounding the safety culture against biological risks in the context of a Quebec healthcare facility “Centre de santé et de services sociaux” (CSSS). Biological hazards are perceived as identifiable, measurable and avoidable if the nurses apply the preventive and infection control measures, which is part of a positivist perspective of risk (Lupton, 1999). Managing these risks is declined through a purification and protection rituals in order to protect themselves from any infectious disease. Faced with these risks, a unique safety culture is emerging in the CSSS following a disease prevention perspective. However, the desired safety culture is faced with a mosaic of cultures that cover different ways to apply or not the prevention and infection control (PIC) measures according to participants. The contribution of this research is important within the prevention and control of infection field for Quebecois nurses. Critical analysis of power relations has raised questions about nursing surveillance, valorized confession policy, punishment for any deviation from the normative application of the PCI standards, monitoring by the nursing managers and subjugation of bodies within disciplinary mechanisms. It made it possible to document the presence of safety devices in conjunction with maintaining statistics on patients who are listed as infectious cases, but also in terms of flux of person’s movements within the institution. The presence of a pastoral power is perceptible in the translation of the administrative role of nurse who must ensure that its teams act in the right way and apply the preferred CSSS PIC standards to regulate the rate of nosocomial infections present within the establishment. In case of non-compliance with PIC related measures to hand hygiene or vaccination, the nurse may be subject to disciplinary action from the warning, the relocation, the exclusion or suspension of the employment. A culture of blame has been described by the search for a culprit in the institution. Within the CSSS, the Other is perceived as being the source of contamination, while the Self is seen as free from any risk from the moment the nurse respects the standards of hygiene of life in terms of healthy dietary habits and physical activity. In addition, nurses must respect the PIC standards they know little, since the research participants noted the lack of academic and continuous training concerning infectious diseases, biological hazards and safety culture that they consider prioritized by their health institution. Power produces effects on the bodies by modifying them. This ethnographic study criticizes, made it possible to raise the sociopolitic stakes connected to the involved speeches and to clarify what Foucault called the government of the bodies and his effects which are capillaries in the nurse’s daily normalities. Further researches are necessary to explore this nursing speciality and to link academic and continuous training to clinical infectious realities.

Mon projet de doctorat était de créer un pipeline pour taxono-génomique pour la comparaison de plusieurs génomes bactériens. Deuxièmement, je automatisé le processus d'assemblage (NGS) et annotation à l'aide de divers logiciels open source ainsi que la création de scripts de maison pour le laboratoire. Enfin, nous avons intégré le pipeline dans la description de plusieurs espèces bactériennes de laboratoire sur. Cette thèse est divisée principalement en Taxono- génomique et Microbiogenomics. Les avis de la section taxono-génomique, décrit sur les avancées technologiques en génomique et métagénomique pertinentes dans le domaine de la microbiologie médicale et décrit la stratégie taxono-génomique en détail et comment la stratégie polyphasique avec des approches génomiques sont reformatage de la définition de la taxonomie bactérienne. Les articles décrivent les bactéries cliniquement importantes, leur séquençage complet du génome et les études génomiques comparatives, génomiques et taxono-génomique de ces bactéries. Dans cette thèse, j'ai inclus les articles décrivant ces organismes: Megasphaera massiliensis, Corynebacterium ihumii, Collinsella massiliensis, Clostridium dakarense. Bacillus dielmoensis, jeddahense, Occidentia Massiliensis, Necropsobacter rosorum et Pantoea septica. Oceanobacillus / My PhD project was to create a pipeline for taxono-genomics for the comparison of multiple bacterial genomes. Secondly I automated the process of assembly (NGS) and annotation using various open source softwares as well as creating in house scripts for the lab. Finally we incorporated the pipeline in describing several bacterial species from out lab. This thesis is subdivided mainly into Taxono-genomics and Microbiogenomics. The reviews in taxono-genomics section, describes about the technological advances in genomics and metagenomics relevant to the field of medical microbiology and describes the strategy taxono-genomics in detail and how polyphasic strategy along with genomic approaches are reformatting the definition of bacterial taxonomy. The articles describes clinically important bacteria, their whole genome sequencing and the genomic, comparative genomic and taxono-genomic studies of these bacteria.

La tuberculose est une maladie contagieuse causée par les bactéries appartenant au complexe Mycobacterium tuberculosis. On estime près de neuf millions de nouveaux cas et un million de décès chaque année dans le monde. De plus, approximativement un tiers de la population mondiale est infecté de manière latente, donc à risque de développer la maladie. Le seul vaccin préventif jusqu’à présent disponible est le Bacille de Calmette-Guérin (BCG). Cependant, son efficacité contre la forme pulmonaire de la maladie, contagieuse et plus fréquente chez l’adulte, est extrêmement variable. Le développement de nouveaux vaccins prophylactiques contre la tuberculose est basé sur une stratégie de remplacement ou d’amélioration de l’actuel vaccin BCG. De nombreux candidats vaccins sous-unitaires sont évalués dans un protocole de vaccination de rappel après le BCG. Ce dernier est en effet administré à plus de 80% des nouveau-nés et des nourrissons des populations à haut risque.<p>Le présent travail a eu pour but principal d’étudier une nouvelle approche de vaccination combinant le Bacille de Calmette-Guérin avec des vaccins sous-unitaires à ADN plasmidique dans différents modèles précliniques.<p>Plusieurs hypothèses tentent d’expliquer la faible efficacité du vaccin BCG, comme la faible induction de réponses immunitaires de type cellulaire T CD8+, le déclin de l’immunité protectrice induite au cours du temps, ou son répertoire antigénique limité. Les vaccins à ADN plasmidique induisant de telles réponses, le travail proposé a consisté au développement d’un nouveau protocole de vaccination basé sur la coadministration par la voie intradermique du vaccin BCG formulé avec un vaccin à ADN plasmidique codant pour un antigène mycobactérien. Nous avons observé dans plusieurs modèles murins (adulte et néonatal) une augmentation significative des réponses cellulaires de type CD4+ Th1 et CD8+, ainsi que de la réponse humorale spécifique. L’immunogénicité de cette approche a également été analysée dans un modèle animal de grande taille, à savoir le modèle porcin. Les résultats obtenus indiquent que les vaccins à ADN plasmidique sont capables d’augmenter les réponses spécifiques à l’antigène codé par le plasmide mais également celles spécifiques à d’autres antigènes exprimés par le vaccin BCG. Enfin, dans la deuxième partie du travail, nous avons développé des vaccins plasmidiques codant pour des combinaisons d’antigènes phase-spécifiques de M. tuberculosis et nous avons analysé leur immunogénicité en modèle murin.<p>En conclusion, nous avons montré que la stratégie de coadministration par la voie intradermique du vaccin BCG avec un vaccin à ADN plasmidique encodant des antigènes mycobactériens s’avère être un protocole de vaccination réaliste et efficace pour améliorer l’immunité induite par le vaccin BCG. Elle offre par ailleurs des perspectives pour être appliquée avec des plasmides codant pour des antigènes caractéristiques de la tuberculose latente, peu reconnus après vaccination BCG, pour protéger à la fois contre la tuberculose active d’une primo-infection et contre la réactivation d’une infection latente. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les infections associées aux soins de santé ou infections nosocomiales (IN) sont des effets indésirables ayant de graves conséquences sur la santé des patients. Les pathogènes responsables de certaines IN sont transmis par le biais des mains contaminées, entre autres celles des professionnels de la santé (PS). Ces IN sont donc en théorie évitables. L’hygiène des mains (HDM) est considérée comme la pierre angulaire de la prévention et contrôle des infections (PCI). C’est un moyen simple, efficace et peu couteux qui permet d’empêcher la transmission des pathogènes et de réduire la probabilité d’infections ultérieures. Malheureusement, les taux de conformité à l’HDM au sein des PS restent inférieurs à la cible globale de 80% indiquée par l’OMS, malgré de nombreuses campagnes instaurées pour sensibiliser ceux-ci. Considérant les faibles taux de conformité à l’HDM, les autorités sanitaires envisagent d’augmenter cette cible. Le but de mon mémoire est de synthétiser les preuves existantes sur l’association entre le taux de conformité à l’HDM et les taux d’incidence des IN. Ceci permettrait de déterminer s’il y a un taux optimal de conformité à l’HDM qui serait associé au plus faible taux d’incidence des IN. Les résultats obtenus permettront aux autorités sanitaires de considérer la pertinence de viser des cibles d’HDM plus élevées. J’ai effectué une revue systématique de la littérature afin d’analyser les données disponibles sur l’association des taux de conformité à l’HDM et le taux d’incidence des IN. J’ai également analysé les données sur les taux de conformité à l’HDM et les taux d’incidence d’IN des installations de soins de santé du Québec. Les résultats semblent démontrer qu’au-delà d’un taux de conformité à l’HDM de 60%, il y a peu de différence apparente entre un fort taux de conformité à l’HDM et un faible taux d’incidence des IN. L’HDM, quoique mesure très importante, n’est pas le seul facteur servant à réduire les IN. / Healthcare-associated infections (HAIs) are an adverse event with serious consequences on the patients’ health. The pathogens responsible for some HAIs are mainly transmitted through hands, including those of healthcare workers (HCW). These HAIs are therefore theoretically preventable. Hand hygiene (HH) is considered the cornerstone of infection prevention and control. It is a simple, effective, and inexpensive way to prevent the transmission of pathogens and reduce the likelihood of subsequent infections. Unfortunately, HH compliance rates remain suboptimal among HCWs despite numerous HH campaigns. Considering the low HH compliance rates among HCWs, health authorities are considering further increasing the target for HH compliance rates. The goal of my dissertation is to synthesize the current evidence on the association between HH compliance rates and the incidence rates of HAIs to determine if there is an optimal HH compliance rate that is associated with the lowest incidence rate of HAIs. This will provide health authorities intel, to consider the relevance of setting higher HH compliance targets. I performed a systematic review of the literature to analyze the available data on the association of HH compliance rates and HAI incidence rates. I also analyzed HH compliance rates and HAI incidence rates reported by healthcare facilities in the province of Québec. The results seem to show that beyond a HH compliance rate of 60%, there are no clear differences between higher HHC rates and low incidence rates of HAIs. Although very important, HH compliance is not the only factor contributing to the decrease of HAIs.

La nature contient un grand nombre de molécules naturelles à visée thérapeutique. Depuis plusieurs années, la chimie médicinale ne cesse de s’en inspirer afin de développer de nouvelles thérapies pour améliorer le quotidien des personnes atteintes de certaines pathologies. Cette thèse traitera de la conception de molécules hétérocycliques comme inhibiteurs d’enzymes et médiateurs d’interactions protéine-protéine. Les molécules bioactives sont la pierre angulaire de la chimie thérapeutique. Depuis la découverte de l’Aspirine en 1899, elles n’ont cessé d’impacter la société à plusieurs niveaux et ont contribué à l’amélioration de la qualité de vie des patients. Il y a cependant, plusieurs pathologies pour lesquelles il n’existe à ce jour aucun remède, ce qui met en exergue les limitations de la chimie médicinale et implique le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. La stéato-hépatite non-alcoolique ou NASH (Non-Alcoholic Steatohepatitis) est une maladie caractérisée par une accumulation de graisses dans le foie, menant à la formation de tissus cicatriciels sur le foie. Ces derniers altèrent les fonctions hépatiques du foie et peuvent mener à la cirrhose si aucun traitement n’est administré. A ce jour, il existe aucun médicament pour guérir de NASH. La serine-thréonine kinase 25 (STK25) est une sérine-thréonine kinase, qui serait impliquée dans le développement de la maladie de NASH. Ainsi, le premier chapitre de cette thèse rapporte la synthèse de triazolo-oxazines comme inhibiteurs potentiels de STK25. Il s’agit de la première approche inhibitrice rapportée dans la littérature. Des tests biologiques ont été effectués et la modélisation moléculaire des triazolo-oxazines a été réalisée. Face au problème de pharmacorésistance et l’absence de remèdes pour certaines maladies, il y a un besoin urgent pour de nouvelles stratégies thérapeutiques est présent. Depuis quelques années, les dégradeurs ciblés de protéines suscitent un engouement. En effet, ces derniers induisent la dégradation de protéines défectueuses en recrutant les complexes de ligase E3. Cette stratégie vient pallier l’absence de sites de liaison, caractéristique de plusieurs protéines impliquées dans le développement de cancers. Parmi les dégradeurs de protéines, il y a les agrafes moléculaires et les PROTACs. Dans le second chapitre de cette thèse, la synthèse de molécules hétérocycliques comme ligand de la ligase E3 DCAF15 pour le développement éventuel de nouveaux PROTACS sera rapportée. L’outil de modélisation moléculaire a permis la sélection de molécules indoliques comportant le motif -lactame et pyrrolidine . Bien qu’ils aient été synthétisés comme un mélange racémique, des tests pour la synthèse asymétrique de ces derniers seront également discuter. Les maladies infectieuses ravagent les pays de l’Amérique latine et l’Afrique subsaharienne. Les ressources insuffisantes, les conditions sanitaires et l’instabilité des régimes politiques rendent difficile l’administration et l’acheminement de traitements. Parmi ces maladies infectieuses, il y a la leishmaniose, la trypanosomiase humaine africaine et la trypanosomiase humaine américaine lesquelles sont toutes causés par des protozoaires. Dans le troisième chapitre, des molécules hétérocycliques, comportant le motif imidazolo-oxazine seront synthétisés comme candidats potentiels pour le traitement de ces maladies infectieuses. / Nature has provided an infinite number of bioactive small molecules for therapeutic benefits. For many years, it has inspired medicinal chemistry to develop new therapies to improve the well-being of humankind. This thesis will be about the conception of heterocyclic small molecules as enzyme inhibitors and protein-protein interaction mediators. Small molecules are the cornerstone of therapeutic chemistry. Since the discovery of Aspirin in 1899, small molecules have had a significant impact on several levels and have contributed to the improvement of quality of life. Nonetheless, many diseases still have no remedy; hence there exists a need for new therapeutic strategies. Non-alcoholic steatohepatitis, (NASH) is a disease characterized by a buildup of fat in the liver, leading to the formation of scars on the liver. These scars will affect the different functions of the liver and can even lead to cirrhosis if not treated. Up until now, there is no drug for NASH. STK25 is a serine-threonine kinase, suspected to be involved in the mechanism of action of NASH. The first chapter in this thesis involves the synthesis of triazolo-oxazines as potential STK25 inhibitors for NASH treatment. It is the first example of an enzymatic approach for NASH treatment. The synthesis of potential inhibitors was designed based of molecular modeling of other inhibitors targeting CDK. In a second chapter, a new approach of small molecules degraders that recruits E3 ligases complexes for the degradation of protein is described. Among the small molecule degraders, there are molecular glues and PROTACs. This chapter will describe the design and the synthesis of heterocyclic molecules as DCAF15 ligands for the eventual development of new PROTACs. Molecular docking has been useful for the selection of the - lactams et pyrrolidines small molecules. Infectious diseases have tremendous consequences in Latin America and Africa. The lack of means, health hazards and the political instability of governments make difficult the supply and administration of treatments. Among the infectious diseases, there are Leishmaniasis, human African trypanosomiasis, human American trypanosomiasis, which are caused by bacteria. In the third chapter, imidazolo-oxazine small molecules will be synthesized as potential candidates for the treatment of these parasitic infections.

L’Organisation mondiale de la santé animale (OIE) est l’institution internationale responsable de la mise en place des mesures sanitaires associées aux échanges commerciaux d’animaux vivants. Le zonage est une méthode de contrôle recommandée par l’OIE pour certaines maladies infectieuses, dont l’influenza aviaire. Les éclosions d’influenza aviaire été extrêmement coûteuses pour l’industrie avicole partout dans le monde. Afin d’évaluer la possibilité d’user de cette approche en Ontario, les données sur les sites de production avicole ont été fournies par les fédérations d’éleveurs de volailles ce cette province. L’information portant sur les industries associées à la production avicole, soit les meuneries, les abattoirs, les couvoirs, et les usines de classification d’œufs, a été obtenue par l’entremise de plusieurs sources, dont des représentants de l’industrie avicole. Des diagrammes de flux a été crée afin de comprendre les interactions entre les sites de production et les industries associées à ceux-ci. Ces industries constituaient les éléments de bas nécessaires au zonage. Cette analyse a permis de créer une base de données portant sur intrants et extrants de production pour chaque site d’élevage avicole, ainsi que pour les sites de production des industries associées à l’aviculture. À l’aide du logiciel ArcGIS, cette information a été fusionnée à des données géospatiales de Statistique Canada de l’Ontario et du Québec. La base de données résultante a permis de réaliser les essais de zonage. Soixante-douze essais ont été réalisés. Quatre ont été retenus car celles minimisaient de façon similaire les pertes de production de l’industrie. Ces essais montrent que la méthode utilisée pour l’étude du zonage peut démontrer les déficits et les surplus de production de l’industrie avicole commerciale en Ontario. Ceux-ci pourront servir de point de départ lors des discussions des intervenants de l’industrie avicole, étant donné que la coopération et la communication sont essentielles au succès du zonage. / The World Organisation for Animal Health (OIE) is the international reference body for international trade standards for live animals. Zoning is a method of controlling certain infectious diseases, including avian influenza, recommended by the OIE for use when appropriate. Avian influenza outbreaks have been extremely costly to the poultry industry throughout the world. In order to assess whether this approach was possible in Ontario, data on poultry industry production sites were provided by the Ontario poultry marketing boards. Zone borders were formed based on two criteria. The first criterion was the supply of essential products and services such that within-zone commercial poultry production could be maintained. The second was the contiguity of the zone’s territory. Four associated industries were identified which provide essential products and services: feed mills, abattoirs, hatcheries, and egg grading stations. A product flow analysis was completed to understand the direction of product movements between the poultry production sites and the sites of the four associated industries. This analysis was used to create a database of input requirements and output production capacity from each type of poultry production site. Using ArcGIS, this information was merged with geospatial data from Statistics Canada on Ontario and Quebec to create the database used for zoning scenarios. Seventy-two scenarios were completed; of these, four were chosen which minimized production loss over the whole industry. These scenarios demonstrate that the method used for the zoning study can identify the production deficits and surpluses of the commercial poultry industry in Ontario. These scenarios can serve as a starting point for discussion among industry stakeholders, as cooperation and communication are essential to the success of zoning.