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Evaluación de las propiedades carrier y antitumorales de hemocianinas acopladas a un péptido mimético de un antígeno tumoral en el modelo de melanoma murino B16F10

Palacios Espinoza, Miriam Beatriz January 2014 (has links)
Ingeniera Civil en Biotecnología / El melanoma es un cáncer de alta incidencia y mortalidad, que posee una inmunogenicidad suprimida por mecanismos de evasión propios, como la expresión aberrante del gangliósido GD2 en la superficie de las células tumorales. Entre las terapias experimentales, la hemocianina de Megathura crenulata, conocida como KLH, generó una respuesta inmune protectiva contra el tumor de melanoma al estar acoplada a un péptido que mimetiza a GD2 (péptido P10), induciendo anticuerpos anti-GD2 que dirigen la respuesta hacia el tumor. Así, se propuso que las hemocianinas de los moluscos del litoral chileno, Concholepas concholepas (CCH) y Fissurella latimarginata (FLH), acopladas a P10 generarían una respuesta inmune protectiva frente al desafío de ratones C57BL/6, con melanoma murino de la línea B16F10. Primero, los péptidos P10 y control (S266) fueron acoplados a las tres hemocianinas mediante el entrecruzador sulfo-SMCC. Luego, utilizando el adyuvante AddaVax, como potenciador inmunológico de los conjugados hemocianina-péptido, se inmunizó a los ratones encontrándose un elevado y similar título de anticuerpos contra las hemocianinas (de 1:2.500), y un menor título de anticuerpos específicos y predominantemente de clase IgG contra cada péptido (de 1:300). Posteriormente, se evaluó la terapia anti-tumoral inducida por tres inmunizaciones con los conjugados y con hemocianinas no acopladas, en ratones desafiados con células B16F10 y previamente sensibilizados con cada antígeno. Se encontró que FLH indujo una mayor respuesta inmune protectiva contra el tumor que CCH, dado que inhibió la incidencia y la velocidad de crecimiento tumoral, similar al control positivo con KLH, estando o no conjugada, y sin efectos tóxicos colaterales. Con ello, y según se verificó por inmunofluorescencia y indirecta citometría de flujo, los anticuerpos anti-hemocianinas presentaron reacción cruzada con epítopos presentes en las células B16F10 y en líneas de melanoma humano. En conclusión, no se encontraron diferencias entre las hemocianinas al actuar como carrier de péptidos miméticos, pero sí hubo diferencias significativas en la respuesta inmune antitumoral inducida por FLH y KLH, respecto a los controles y a CCH, resultados que son promisorios para continuar los estudios preclínicos con FLH, que potencien su uso como adyuvante o inmunomodulador en la terapia del melanoma.
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Evaluación clínica de pacientes caninos atópicos bajo tratamiento de inmunoterapia alérgeno específica para Dermatophagoides farinae

Gómez Avendaño, Rocío January 2007 (has links)
Memoria para optar al Título Profesional de Médico Veterinario / La dermatitis atópica canina ha sido definida como una enfermedad alérgica prurítica, inflamatoria y predispuesta genéticamente que se cree afecta a un 10-15% de la población canina. La inmunoterapia es, según la OMS, el único tratamiento que puede alterar el curso de las enfermedades alérgicas y ha sido definida como la práctica de administrar gradualmente cantidades crecientes de un extracto alergénico a un sujeto alérgico para aminorar los síntomas asociados con exposición subsiguiente al alergeno causante. En Medicina Veterinaria, varios estudios han reportado la eficacia de la inmunoterapia. Sin embargo, con raras excepciones, estos estudios han sido diseñados como experimentos abiertos y no controlados. Los objetivos de este estudio fueron averiguar la proporción de perros atópicos positivos a Dermatophagoides farinae en una prueba de intradermorreacción, describir la población en estudio en cuanto a raza, sexo y edad, describir los cambios clínicos en perros atópicos bajo tratamiento con inmunoterapia alergeno específica para D. farinae y describir los cambios en el resultado de una segunda prueba de intradermorreacción después de la inmunoterapia. Se realizó una prueba de intradermorreacción a treinta perros atópicos. Quince de los perros positivos a D. farinae fueron ingresados al estudio y colocados al azar en dos grupos. Un grupo (n = 10) fue tratado con inmunoterapia para D. farinae durante 6 meses, y el otro grupo (n = 5) no fue tratado. Los perros fueron evaluados mensualmente para los signos clínicos de prurito, eritema, hiperpigmentación, tinción salival, pioderma, alopecia, liquenificación, otitis, seborrea, queilitis, conjuntivitis y mal olor. Después del tratamiento, se repitió la prueba de intradermorreacción para D. farinae. El 75% de los perros fueron positivos a D. farinae. El 26,66% de los perros ingresados al estudio fueron mestizos, el 80% fueron hembras y el promedio de edad fue de 4,6 años. Hubo diferencia significativa entre ambos grupos para los signos de prurito, eritema y tinción salival, pero no la hubo para hiperpigmentación, pioderma, alopecia, liquenificación, otitis, seborrea, queilitis, conjuntivitis y mal olor. No hubo diferencia significativa entre los grupos para la disminución del tamaño de la pápula de D. farinae en la segunda prueba de intradermorreacción
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Generación de bacteriófagos antitumorales específicos del antígeno carcinoembrionario (CEA) para el desarrollo de una inmunoterapia contra cánceres del aparato digestivo

Bustamante Zamorano, Nicolás Andrés January 2014 (has links)
Magíster en Bioquímica área de Especialización en Bioquímica Clínica Aplicada y Memoria para optar al Título de Bioquímico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento hasta enero de 2018 / Los cánceres del aparato digestivo (CAD) son, en su conjunto, la principal causa de defunciones por cáncer a nivel mundial. Pese al gran desarrollo de diversas terapias, el tratamiento contra este tipo de cáncer continúa siendo poco eficaz y conlleva un amplio número de efectos secundarios que disminuyen la calidad de vida del paciente. Esto hace necesario investigar y desarrollar nuevas terapias que combatan de forma específica y eficaz el desarrollo de tumores. En la actualidad, la inmunoterapia es una de las estrategias terapéuticas más promisorias. El sistema inmune posee el potencial de reconocer y eliminar específicamente a las células tumorales mediante el reconocimiento de proteínas expresadas diferencialmente en estas células, denominadas antígenos tumorales. Sin embargo, el tumor genera un microambiente que inhibe la respuesta inmune antitumoral, por lo que el desarrollo de terapias capaces de interrumpir esta inhibición puede permitir que el sistema inmune elimine eficientemente las células tumorales. Actualmente existen dos tratamientos de este tipo aprobados para su uso en humanos. El antígeno carcinoembrionario (CEA) es una proteína de superficie altamente expresada en una gran variedad de CADs y por ende, un blanco atractivo para el desarrollo de inmunoterapias específicas contra este conjunto de cánceres. En este trabajo se generó un bacteriófago filamentoso M13 específico contra CEA para ser usado en una futura inmunoterapia como un agente inmunogénico que se una a CEA en la superficie de las células tumorales. Así, el fago, a través de su ADN genómico de hebra simple, activará a las células del sistema inmune innato infiltrantes del tumor y promoverá un microambiente proinflamatorio capaz de revertir la inmunosupresión del tumor y permitir que la respuesta inmune adaptativa elimine a las células tumorales de forma específica. El bacteriófago anti-CEA se generó en cultivos de E. coli transformadas con fagomio e infectadas con un fago auxiliar. El fagomidio pSEX81 permitió expresar un fragmento variable de anticuerpo de cadena simple (scFv) específico contra CEA fusionado a la proteína pIII. El fago auxiliar (denominado hiperfago) permitió expresar las proteínas que conformarán la nueva partícula viral. La presencia de la proteína de fusión scFv-pIII en el bacteriófago M13 anti-CEA se confirmó mediante western blot usando un anticuerpo específico contra la proteína pIII. La especificidad del fago anti-CEA contra el antígeno CEA purificado se confirmó mediante ensayos de ELISA. Por otra parte, se comprobó in vitro que el bacteriófago anti-CEA se une a la proteína CEA expresada en la superficie de líneas celulares tumorales de origen humano y murino mediante citometría de flujo. Los resultados obtenidos en esta tesis sugieren que este fago se unirá al antígeno tumoral CEA in vivo, convirtiéndolo en una potencial inmunoterapia contra CADs / Gastrointestinal cancers are the leading cause of cancer-related deaths worldwide. Despite the great development of cancer therapies, the treatment of this type of cancer remains ineffective and involves a large number of side effects that negatively impact the life quality of patients. In order to solve these problems, development of new therapies able to specifically and effectively eradicate tumors is needed. Currently, immunotherapy is one of the most promising therapeutic strategies. The immune system has the potential to specifically eliminate tumor cells by recognizing tumor antigens, which are proteins differentially up-regulated in these cells. However, tumors create an immunosuppressive microenvironment that inhibits the immune responses against the tumor, therefore development of therapies capable of disrupting this inhibition may allow the immune system to eliminate tumor cells efficiently. Currently, two drugs following this principle have been approved for human use. Carcinoembryonic antigen (CEA) is a surface protein highly expressed in a variety of gastrointestinal cancers, thus it is an attractive target for the development of immunotherapies targeting this type of cancers. In this thesis, a M13 filamentous bacteriophage able to bind CEA at the surface of tumor cells was generated as an immunogenic agent for a future immunotherapy. This CEA-specific M13 filamentous bacteriophage, through its genomic single-stranded DNA, is expected to activate tumor-infiltrating innate immune cells promoting a proinflammatory microenvironment capable of disrupting tumor-induced immunosuppression and allowing adaptive immune responses to efficiently eliminate tumor cells. Furthermore, this strategy will promote the presentation of tumor antigens and the generation of tumor-specific adaptive immune responses The CEA-specific bacteriophage was generated in E. coli cultures transformed with a phagemid and infected with a helper phage. The phagemid vector pSEX81 was used for generating the CEA-specific single chain variable fragment (scFv) fused to the pIII protein on the surface of M13 bacteriophages. The helper phage (or hyperphage) allowed the expression of the other viral proteins needed to form the bacteriophage particles. The presence of scFv-pIII fusion protein in CEA-specific bacteriophage preparations was confirmed by western blot analysis using an M13 pIII-specific antibody. The capability of the bacteriophage to specifically bind purified CEA in vitro was confirmed by ELISA. Moreover, it was demonstrated that the CEA-specific bacteriophage binds CEA expressed on the surface of mouse and human tumor cell lines. The results obtained in this thesis suggest that this CEA-specific bacteriophage will bind to CEA-expressing tumors in vivo, and it represents a potential immunotherapy against gastrointestinal cancer. The in vitro observed specificity of the anti-CEA M13 bacteriophage suggests that this phage will bind to this tumor antigen in vivo, making it a powerful tool for potential gastrointestinal cancer targeted immunotherapies / CORFO Innova
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Desenvolupament d’una teràpia anti-amiloide per a la malaltia d’Alzheimer en el gos amb disfunció cognitiva

Bosch Pont, Mª Neus 12 June 2012 (has links)
Introducció: La Malaltia d’Alzheimer (AD), és la malaltia neurodegenerativa amb més incidència actualment. La hipòtesi més acceptada sobre l’origen de la malaltia és la “hipòtesi amiloide”, en la que el cúmul de pèptid beta amiloide (Aβ) a l’espai extracel•lular a cervell du a la formació d’oligòmers solubles, fibril•les i plaques provocant una disfunció sinàptica i neuronal i, conseqüentment, dèficits cognitius. Tots aquests esdeveniments van acompanyats de neuroinflamació i de la formació de cabdells neurofibril•lars. Diversos són els models animals utilitzats per a l’estudi l’AD, dintre dels quals hi trobem els gossos de companyia envellits s’ha descrit la Síndrome de Disfunció Cognitiva (CDS). Els gossos amb la CDS es caracteritzen per presentar per alteracions a nivell cognitiu, anatòmic i histopatològic similars les descrites anteriorment i comparables a les observades en els estadis inicials de l’AD. Totes aquestes convergències, fan que el gos amb la CDS sigui considerat un bon model natural d’envelliment humà i dels estadis més inicials de l’AD i que pugui ser de gran utilitat en estudis de tractaments dirigits l’AD. Dintre dels tractaments dirigits a la prevenció de la formació i/o eliminació d’amiloide hi trobem les immunoteràpies anti-amiloide actives. Aquestes, mitjançant l’administració d’un fragment d’Aβ sintètic combinat amb diversos adjuvants i proteïnes transportadores, indueix l’eliminació d’amiloide de Sistema Nerviós Central cap a la perifèria mitjançant diversos mecanismes. Des de l’estudi fet l’any 2000 amb la immunoteràpia (AN1792), dissenyada a partir de l’Aβ42 i QS21 com a adjuvant, que va provocar un 6% de casos de meningoencefalitis en els pacients inclosos a l’estudi, diversos han estat els esforços per dissenyar vacunes eficaces i que evitin els efectes secundaris no desitjats. Objectiu general: En aquest treball es planteja si l’administració d’una immunoteràpia dissenyada a partir d’un adjuvant que indueix respostes de tipus Th2 o anti-inflamatòria juntament amb un fragment C-terminal del pèptid Aβ fibril•lar indueix una millora cognitiva en gossos amb CDS, evitant els efectes nocius observats en immunoteràpies ja testades en humans. / Development of an anti-amyloid therapy for Alzheimer Disease in dogs with Cognitive Dysfunction Introduction: Alzheimer’s Disease (AD) is a neurodegenerative disease where the cognitive deficits are due to the accumulation of the different forms of amyloid beta peptide (Aβ) (oligomers, fibrils and plaques). They also induce neuroinflamation and the formation of the neurofibrillary tangles. Aged dogs with Cognitive Dysfunction Syndrome (CDS) also present cognitive deficits associated to the accumulation of the different forms of Aβ into the brain. Because of the similarities with AD, dogs with CDS are considered a good model for the study of aging human and the first stages of AD. Active anti-amyloid immunotherapy is one of the strategies proposed with the aim to ameliorate the cognitive deficits through the clearance of the amyloid burden from the central nervous system to the periphery. After the harmful side effects due to the administration of the immunotherapy AN1792 in the 21st century, studies with different anti-amyloid immunotherapies have been performed with the aim to prevent and/or ameliorate AD and avoiding the side affects. Objective: This work considers the development of an immunotherapy designed with a Th2 adjuvant and C-terminal fragments of the fibrillar Aβ to induce a cognitive improvement in CDS dogs avoiding the side effects of the immunotherapies tested in humans. Results: The immunization study was performed after the selection of the V5 vaccine designed using the mixture of the Aβ1-40 + KLH-Aβy-40 fragments and the Aluminium Hydroxide (Alum®) as the adjuvant. V5 vaccine was administrated during a fifty days period to CDS dogs (n=12) and housed adult beagle dogs (n=9). Changes in cognitive deficits, in biochemistry and haematologist biomarkers were observed during the follow-up period. With the aim to observe the changes in neuroinflamation responses, a comparative study between brain samples form unimmunized and immunized dogs was performed as well. Increases in the Aβplasma/ AβLCR ratio associated to the reduction of the neuroinflamation responses could diminish the neuronal damage leading to a cognitive improvement without side effects in CDS dogs.

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