Hepatite é uma condição inflamatória do fígado que pode ser autolimitada ou pode progredir para um quadro de fibrose, cirrose ou câncer. Uma das consequências mais graves associada ao dano hepático é a insuficiência hepática aguda (também conhecida como insuficiência hepática fulminante), cujas etiologias mais comuns são as infecções virais, a autoimunidade e o uso de medicamentos. Conhecendo as atividades biológicas das moléculas presentes na saliva dos insetos hematófagos, e com base em resultados anteriores do nosso grupo de pesquisa, acreditamos que os componentes salivares do mosquito Aedes aegypti possam ser empregados na prevenção e/ou tratamento de doenças inflamatórias. Assim, para avaliar o potencial terapêutico da saliva de A. aegypti em quadros de insuficiência hepática aguda, empregamos um modelo experimental amplamente utilizado para o estudo da hepatite autoimune, a hepatite experimental aguda induzida por concanavalina A (Con A) e um modelo de hepatotoxicidade induzida por acetaminofeno (APAP), comumente empregado para o estudo da lesão hepática induzida por fármaco. Nossos resultados demonstram que a exposição de animais às picadas de mosquitos A. aegypti reduz os níveis das enzimas alanino aminotransferase (ALT) em ambos os modelos e de aspartato aminotransferase (AST) no modelo de hepatite induzida por Con A. Além disso, o tratamento com a saliva foi capaz de reduzir os níveis de citocinas séricas IFN-&gamma, IL-6 e IL-2, bem como a expressão de IFN-&gamma no fígado no modelo de hepatite experimental aguda induzida por Con A e as citocinas séricas TNF-, IL-6, IL1 e IL-10 no modelo de hepatite tóxica induzida por APAP. Os animais injetados com Con A apresentaram um aumento das frequências de populações de células NK e macrófagos e a exposição às picadas reduziu essas alterações para níveis próximos aos do grupo controle. Da mesma maneira, a exposição aos mosquitos também reduziu as populações de células dendríticas, macrófagos e células NKT, que se apresentaram aumentadas no grupo de animais injetados com APAP. Tais dados demonstram que a saliva de A. aegypti é capaz de proteger os animais dos efeitos deletérios das hepatites avaliadas, devido à sua capacidade de modular a resposta inflamatória nos animais experimentais. Estudos futuros poderão caracterizar as moléculas responsáveis por essa atividade biológica, destacando seu potencial uso como opção para prevenção e/ou tratamento destas condições. / Hepatitis is an inflammatory condition of the liver that can be self-limiting or progress to fibrosis, cirrhosis or cancer. One of the most severe consequences associated with the hepatic damage is the acute liver failure (also known as fulminant hepatic failure). being viral infections, autoimmunity and use of medications the most common etiologies. Knowing the biological activities of the compounds present in the saliva of hematophagous insects, and based on previous results from our group, we believe that the salivary components of Aedes aegypti mosquitoes can be employed in the prevention and/or treatment of inflammatory diseases. Thus, to evaluate the therapeutic potential of A. aegypti mosquito saliva in acute liver failure, we employed a well-established model for the study of autoimmune hepatitis, acute experimental hepatitis induced by concanavalin A (Con A), and a model of hepatotoxicity induced by acetaminophen (APAP) commonly employed to study drug-induced liver injury. Our results demonstrate that the exposure of animals to A. aegypti mosquito bites reduces alanine aminotransferase (ALT) enzyme levels in both models and aspartate aminotransferase (AST) in the acute experimental hepatitis induced by Con A. In addition, the treatment with saliva was able to reduce the levels of the serum cytokines IFN-&gamma, IL-6 and IL-2, as well as the expression of hepatic IFN-&gamma in the in the model of acute experimental hepatitis induced by ConA as well as the serum cytokines TNF-, IL-6, IL-1, and IL-10 in the APAP-induced toxic hepatitis model. Animals injected with Con A presented an increase in the frequencies of NK cells and macrophages populations, and the exposure to the bites reduced this changes to levels close to that found in the control group. Likewise, mosquito exposure also reduced the populations of dendritic cells, macrophages and NKT cells that were increased in the group of animals injected with APAP. These data demonstrate that A. aegypti saliva is able to protect animals from the deleterious effects of the evaluated hepatitis, due to its ability to modulate the inflammatory response of the experimental animals. Future studies might characterize the molecules responsible for this biological activity, highlighting their potential use as an option for prevention and/or treatment of these conditions.

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2013-11-06T17:30:24Z No. of bitstreams: 1 Felipe Miranda Santos Potencial terapeutico das S-nitroglutationa-.pdf: 5390094 bytes, checksum: 048e66640081905e53e87d3353d7c25c (MD5) / Made available in DSpace on 2013-11-06T17:30:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Felipe Miranda Santos Potencial terapeutico das S-nitroglutationa-.pdf: 5390094 bytes, checksum: 048e66640081905e53e87d3353d7c25c (MD5) Previous issue date: 2012 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Farmácia. Salvador, BA, Brasil / A intoxicação pelo paracetamol é a principal causa de insuficiência hepática aguda (IHA) em vários países do ocidente. A hepatotoxicidade é mediada por um metabólito intermediário reativo que depleta as reservas do antioxidante endógeno glutationa (GSH). O tratamento precoce com n-acetilcisteína (NAC) é recomendado para restabelecer a concentração fisiológica de GSH. A snitrosoglutationa (GSNO) é uma molécula antioxidante derivada do GSH capaz de reduzir o estresse oxidativo em diversos sistemas celulares e modelos experimentais. OBJETIVO: Avaliar se GSNO é capaz de reduzir a taxa de mortalidade, extensão da necrose hepática, manifestações bioquímicas e comparar sua eficácia com NAC e GSH no tratamento da IHA experimental induzida por paracetamol. METODOLOGIA: Camundongos isogênicos machos da linhagem C57Bl/6 foram tratados por três semanas com água suplementada com etanol a 10%. Os animais foram divididos em cinco grupos. O grupo 1 (controle negativo) recebeu solução salina 0,9%. Os demais grupos receberam 300 mg/Kg de paracetamol para indução de IHA. Após 3 horas, o grupo 2 (controle positivo) foi tratado com salina tamponada com fosfato (PBS) e os grupos 3, 4 e 5 foram tratados, respectivamente, com 600 Umol/kg de NAC, GSH e GSNO. A eutanásia foi feita 12 horas após a indução de IHA. A extensão da necrose hepática foi avaliada por morfometria através do software IMAGEPRO-PLUS. Os níveis séricos de transaminases e fosfatase alcalina foram avaliados como marcadores bioquímicos de lesão hepática. A taxa de mortalidade foi avaliada em um experimento independente, após uma dose de 350 mg/Kg de paracetamol. RESULTADOS: O tratamento com GSNO 600 Umol/kg aumentou a taxa de sobrevida em relação aos grupos tratados com NAC ou PBS. Entretanto, não houve diferença de mortalidade entre os grupos GSNO e GSH. A avaliação morfométrica revelou menor extensão de necrose hepática nos animais tratados com GSNO em comparação com NAC e PBS. Houve redução de atividade sérica de ALT, mas não de AST no grupo GSNO em comparação com PBS e NAC. Os níveis séricos de fosfatase alcalina, albumina, ureia e creatinina não apresentaram diferenças entre os diversos grupos. CONCLUSÃO: O tratamento com GSNO aumenta a taxa de sobrevida e reduz a extensão de necrose hepática na IHA experimental por paracetamol. O GSNO apresenta eficácia superior à NAC e idêntica ao GSH em dose equimolar. Estes achados sugerem que o efeito protetor do GSNO parece independer da porção nitroso da molécula. Possíveis mecanismos de proteção extra-hepáticos merecem ser investigados / Paracetamol overdose is the main cause of acute liver failure (ALF) in western countries. The hepatotoxicity is mediated by a reactive metabolite that depletes the pool of glutathione (GSH), an endogenous antioxidant molecule. Early treatment with n-acetylcysteine (NAC) is recommended to replenish the pool of GSH. S-nitrosoglutathione (GSNO) is a potent antioxidant molecule that reduces oxidative stress in several cellular systems and experimental models. OBJECTIVE: To evaluate if GSNO reduces the mortality rate, the hepatocelular necrosis extension and to compare its therapeutic efficacy with NAC and GSH in experimental ALF induced by paracetamol. METHODS: Male mice were treated for three weeks with alcohol 10% orally. The animals were divided in five groups. Group 1 (negative control) received saline 0.9%. All the other groups received 300 mg/Kg paracetamol for induction of ALF. After 3 hours, group 2 (positive control) received phosphate buffered saline (PBS) and groups 3, 4 and 5 were treated respectively with 600 Umol/kg of NAC, GSH and GSNO. The animals were sacrificed after 12 hours of induction of ALF. The area of liver necrosis was evaluated by morphometric analysis with the software IMAGEPRO. Transaminases and alkaline phosfatase were determined as markers of liver injury. Mortality rate was evaluated in an independent experiment after a dose of 350 mg/Kg of paracetamol. RESULTS: GSNO treatment (600 Umol/kg) significantly improved the survival rate compared to PBS and NAC treatments. There was no statistical difference in survival rate between GSNO and GSH groups. In addition, GSNO attenuated the area of liver necrosis in comparison to NAC and PBS, but not to GSH. GSNO reduced the serum ALT, but not AST activity in comparison to PBS and NAC. There was no statistical difference in alkaline phosphatase, urea, creatinine and albumin among the groups that received paracetamol. CONCLUSION: GSNO treatment augmented survival rate and reduced the area of liver necrosis in comparison to NAC, but was equally as effective as GSH. These findings suggest that the hepatoprotector effect of GSNO is independent of the nitroso moiety of the molecule. Potential extra-hepatic mechanisms remain to be evaluated.

Hepatite fulminante (HF) é uma doença grave caracterizada pela perda da função hepática em indivíduos previamente saudáveis. Apenas 20% dos pacientes com HF apresentam recuperação espontânea da doença, para o restante a única opção de tratamento é o transplante de fígado (TF). Os critérios existentes para indicação de TF em pacientes com HF não avaliam com exatidão a gravidade e a chance de sobrevida, identificando casos que se beneficiariam com o transplante precoce ou casos de maior gravidade, que já não apresentam condições clínicas para o transplante. O objetivo do estudo foi avaliar a sobrevida de pacientes com diagnóstico de HF e indicação de TF, identificando fatores prognósticos durante o tempo de priorização, no período imediato após o TF e relacionando os dados dos pacientes com os dos doadores. Foram analisados retrospectivamente pacientes com diagnóstico de HF, priorizados para TF. Foram coletados dados demográficos, clínicos e laboratoriais dos 156 pacientes incluídos no estudo, sendo 107 transplantados (grupo Tx) e 49 não transplantados (grupo não-Tx). Todos os pacientes do grupo não-Tx tiveram óbito. Na análise do período de priorização, os pacientes do grupo não-Tx apresentaram encefalopatia grave (82% x 61%, p=0,018), taxa de insuficiência renal (80% x 46,1%, p < 0,001), incidência de etiologia criptogênica (42,9% x 19,9%, p=0,010), níveis de creatinina (2,35 ± 2,02 x 1,50 ± 1,44, p=0,001), lactato (67 ± 42 x 43 ± 27, p=0,001) e escores MELD (42 ± 9 x 36 ± 9, p < 0,001) e BiLE (14 ± 5 x 10 ± 4, p < 0,001) significantemente maiores em relação ao grupo Tx. O grupo Tx apresentou incidência significantemente maior de etiologia autoimune (17,8% x 4,1%, p=0,022) e pH arterial (7,40 ± 0,08 x 7,35 ± 0,14, p < 0,046) em relação ao grupo não-Tx. A análise de regressão logística múltipla identificou insuficiência renal (p=0,045) como fator prognóstico independente para óbito antes do TF. Na análise do período pós-TF, dos pacientes transplantados (grupo Tx), 61 tiveram sobrevida de 30 dias (grupo vivo-pós-Tx) e 46 tiveram óbito em 30 dias (grupo óbito-pós-Tx). Os pacientes do grupo óbito-pós-Tx apresentaram presença de encefalopatia grave (72,1% x 47,8%, p=0,016) e insuficiência renal (56,1% x 33,3%, p=0,028), significantemente maiores em relação ao grupo vivo-pós-Tx. O grupo vivo-pós-Tx apresentou pH arterial (7,40 ± 0,07 x 7,35 ± 0,09, p < 0,016) significantemente maior em relação ao grupo óbito-pós-Tx. Na avaliação de sobrevida pós-TF com os dados dos doadores, o grupo vivo-pós-Tx apresentou incidência significantemente maior de órgãos provenientes de doadores de etnia parda (33,3% x 8,7%, p=0,037) em relação ao grupo óbito-pós-Tx. A análise de Cox múltipla identificou: lactato > 48mg/dL (p=0,035) e pH arterial < 7,329 (p=0,002) do receptor e IMC > 26,2kg/m2 (p=0,012) do doador como fatores independentes de mortalidade 30 dias após o TF. Concluímos que insuficiência renal durante a priorização é indicador independente de óbito antes do TF e, lactato e pH arterial do receptor e IMC do doador são indicadores independentes de sobrevida 30 dias pós-TF / Fulminant hepatitis (FH) is a serious disease characterized by impairment of liver function in previously healthy individuals. Only 20% of patients with FH present spontaneous recovery of hepatic function. In about 80% of cases, the only treatment option is the liver transplantation (LT). The existing criteria for indication of LT in patients with FH do not accurately assess the severity and the chance of survival, then is not always possible to separate cases that could benefit by an early transplantation from those cases of greater severity that no longer present clinical condition for transplantation. The aim of this study was to survival of these patients diagnosed with FH, identifying prognostic factors during prioritization period and immediately after LT. The patients diagnosed with FH and prioritized for LT were analyzed retrospectively. Demographic, clinical and laboratory data were collected from the 156 patients included in the study, where 107 transplanted (Tx group) and 49 non-transplanted (non-Tx group). All patients in the non-Tx group died. In the analysis of the prioritization, patients from non-Tx group presented severe encephalopathy (82% x 61%, p=0.018), renal failure (80% x 46%, p < 0.001), cryptogenic etiology (42.9% x 19.9%, p=0.010), creatinine (2.35 ± 2.02 x 1.50 ± 1.44, p=0.001), lactate (67 ± 42 x 43 ± 27, p=0.001) and MELD (42 ± 9 x 36 ± 9, p < 0.001) and BiLE (14 ± 5 x 10 ± 4, p < 0.001) scores greater than Tx group. Tx group presented significantly higher incidence autoimune etiology (17.8% x 4.1%, p=0.022) and arterial pH level (7.40 ± 0.08 x 7.35 ± 0.14, p < 0.046) compared to non-Tx group. The multiple logistic regression analysis identified renal failure (p=0.045) as independent prognostic factor for death in the transplantation waiting-list. In the analysis of the post-TF period, of transplant patients (Tx group), 61 had a 30-day survival (live-post-Tx group) and 46 died within 30 days (death-post-Tx group). The patients of death-after-Tx group presented severe encephalopathy (72.1% x 47.8%, p=0.016), renal failure level (56.1% x 33.3%, p=0.028) greater than alive-after-Tx group. The alive-post-Tx group presented arterial pH (7.40 ± 0.07 x 7.35 ± 0.09, p < 0.016) greater than death-after-Tx group. The evaluation of survival rate after LT related to donor\'s data the alive-after-Tx group presented significantly greater incidence of mixed ethnicity (33.3% x 8.7%, p=0.037) compared to death-after-Tx group. Cox multiple analysis identified: lactate > 48mg/dL (p=0.035) and arterial pH < 7.329 (p=0.002) of receptor and BMI > 26.2kg/m2 (p=0.012) of donor as independent factors for mortality up to 30 days after LT. In conclusion renal failure is independent indicator of death during prioritization period and lactate and arterial pH of receptor and BMI of donor are also independent indicators of survival rate after 30 days after LT

O presente estudo avaliou a autorregulação encefálica (ARE) em doentes com insuficiência hepática fulminante (IHF) antes e após transplante hepático. Foram avaliados 25 pacientes com diagnóstico de IHF, 17 foram avaliados antes e após o transplante hepático, sendo seis (24,0%) do sexo masculino e 19 (76,0%) feminino. A média de idade foi de 33,8 anos, que variou de 14 a 56 anos, com desvio padrão de 13,1 anos. A hemodinâmica encefálica foi avaliada pela velocidade de fluxo sanguíneo encefálico (VFSE) nas artérias cerebrais médias e artéria basilar (AB), que usou o ultrassom Doppler transcraniano (DTC), dispositivo de dois canais, com transdutores de 2 mega Hertz (MHz). A autorregulação encefálica foi mensurada pelo índice de autorregulação (IARE) estática que leva em conta os efeitos do aumento da pressão arterial média (PAM) sobre a VFSE. Para isso, promoveu-se o aumento da PAM (20 mmHg a 30 mmHg) com infusão de noradrenalina.. Ao se avaliar o IARE considerando a velocidade de fluxo sanguíneo em quatro momentos (pré-transplante, 1°, 2° e 3° dia após o transplante), observou-se que houve diferença estatística em artéria cerebral média (ACM) à direita (p=0,008), esquerda (p=0,007), máxima (p=0,005), e AB (p=0,006); assim como na análise em cada tempo do IARE, observou-se diferença estatística em ACM à direita (p=0,012), esquerda (p=0,009), máxima (p=0,006), e AB (p=0,011). A análise categórica do IARE na artéria cerebral média e basilar descreveu que a maioria dos doentes reestabeleceu a AR no 2° dia em ACM e 3° na AB (índice > 0,6), enquanto com o índice > 0,8 em ambas as artérias a ARE reestabeleceu no 2° dia. As variáveis sistêmicas como pressão parcial de CO2 e hemoglobina nos tempos da avaliação não apresentaram diferença estatística p=0,100 e p=0,093 respectivamente. Os resultados obtidos apontam para o comprometimento da ARE antes e após transplante hepático, tanto em circulação anterior como posterior, e que tende a ser reestabelecido entre 48 a 72 horas. Os achados deste estudo favorecem o manejo adequado de doentes nestas fases (antes e após transplante) e podem evitar a evolução para complicações neurológicas, como tumefação encefálica e hipertensão intracraniana, que indicam prognóstico ruim para a evolução clínica destes doentes. Estudos futuros necessitam ser realizados para que se consolide o uso da monitoração contínua com métodos não invasivos como o DTC para direcionar o manejo hemodinâmico encefálico na IHF / This study evaluated cerebral autoregulation in patients with fulminant hepatic failure (FHF) before and after liver transplantation. A total of 25 patients comprising six (24.0%) males and 19 (76.0%) females with FHF were evaluated. Seventeen patients were evaluated both before and after liver transplantation. Mean age of the patients was 33.8 years, with a range of 14-56 years and standard deviation of 13.1 years. Brain hemodynamics was assessed by cerebral blood flow velocity in the middle cerebral arteries (MCA) and basilar artery (BA) using transcranial Doppler ultrasound on a two-channel device with 2 MHz transducers. Cerebral autoregulation was measured by static cerebral autoregulation index (SCAI), which accounts for the effects of increase in mean arterial blood pressure (ABP) on cerebral blood flow velocity. An increase in ABP (20 mmHg to 30 mmHg) was induced with norepinephrine infusion. Evaluation of SCAI based on blood flow velocity (BVF) at four timepoints (pre-transplant and on 1st, 2nd and 3rd days post-transplant) revealed a statistical difference in the MCA right (p = 0.008) left (p = 0.007), maximum (p = 0.005) and the BA (p = 0.006). In addition, analysis by timepoint showed a statistical difference in MCA (p = 0.012), left (p = 0.009), maximum (p = 0.006) and in the BA (p = 0.011). Categorical analysis of autoregulation in the MCA and BA showed that most patients reestablished autoregulation in the MCA on the 2nd day post-transplant and in the BA (index > 0.6) on the 3rd day, while autoregulation was reestablished in both arteries (index > 0.8) on the 2nd day. On the assessment by timepoint, the systemic variables CO2 partial pressure and hemoglobin showed no statistically significant differences (p = 0.100 and p = 0.093, respectively). The results reveal impaired SCAI before and after liver transplantation, both in anterior and posterior circulation, with a tendency to reestablish at 48 to72 hours. The findings of this study can help improve management of patients at these stages (pre and post transplantation), preventing neurological complications such as brain swelling and intracranial hypertension, associated with poor prognosis for the clinical course. Future studies should be conducted to consolidate the use of continuous monitoring with noninvasive method (TCD), to provide more accurate information to guide brain hemodynamic management in FHF

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2014-05-22T16:58:19Z No. of bitstreams: 1 Bruno Solano de Freitas Souza Terapia... 2012.pdf: 11192595 bytes, checksum: bbf17ad75e0d20605c6fd2274da72034 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-05-22T16:58:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bruno Solano de Freitas Souza Terapia... 2012.pdf: 11192595 bytes, checksum: bbf17ad75e0d20605c6fd2274da72034 (MD5) Previous issue date: 2012 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Introdução e objetivos: A insuficiência hepática aguda (IHA), apesar de rara, permanece como uma condição rapidamente progressiva e frequentemente fatal. A intoxicação por acetaminofen (APAP) induz necrose hepática maciça e frequentemente leva à morte por edema cerebral. Terapias celulares são de grande interesse como potenciais tratamentos para IHA. Neste projeto foi avaliado o potencial terapêutico das células mononucleares da medula óssea (CMMO) em um modelo experimental de IHA induzida por APAP em camundongos. Métodos: A IHA foi induzida em camundongos C57Bl/6, previamente submetidos à dieta alcoólica por três semanas, através da administração de APAP na dose de 300 mg/kg por via intraperitoneal. Após a indução da IHA, os camundongos foram transplantados, por via endovenosa, com 107 CMMO obtidas de doadores transgênicos para a proteína verde fluorescente (GFP) ou injetados com salina. As curvas de sobrevivência, os níveis plasmáticos de aminotransferases, amônia, uréia e creatinina, a extensão da necrose hepática, o infiltrado inflamatório e a expressão de citocinas e metaloproteinases foram avaliados. A microscopia confocal foi utilizada para estudar a migração das células transplantadas para o fígado. A permeabilidade da barreira hemato-encefálica foi avaliada pela injeção do corante azul de Evans (AE) por via endovenosa. Resultados: Observou-se que os camundongos tratados com CMMO apresentaram uma redução significativa da mortalidade, com uma taxa de 60% de sobrevivência quando comparados a 20% de sobrevivência do grupo controle. As células transplantadas migraram para o fígado, mas não foi observada a diferenciação destas em células hepáticas ou fusão celular. Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas na extensão de necrose hepática no fígado, nos níveis plasmáticos de transaminases e amônia, na intensidade do infiltrado inflamatório no fígado entre os dois grupos com IHA, bem como nos níveis hepáticos das citocinas TNF-a e IL-10 e de transcritos para adrenomedula e endotelina 1 no cérebro, assim como na atividade da metaloproteinase 9 no soro. No entanto, observou-se uma redução dos níveis séricos de TNF-a no grupo tratado com CMMO quando comparado ao grupo injetado com salina. Esta redução está correlacionada ao aumento do mRNA para IL-10 na medula óssea e no baço dos animais tratados com CMMO. A avaliação do extravasamento do corante azul de Evans para o cérebro demonstrou que o grupo tratado com células mononucleares da medula óssea apresentou uma redução da permeabilidade da barreira hemato-encefálica quando comparado ao grupo injetado com salina. Conclusão: As CMMO exercem um efeito protetor em camundongos com IHA induzida por APAP, sem alterar o dano hepático, provavelmente através da modulação da resposta inflamatória sistêmica e da diminuição da permeabilidade da barreira hemato-encefálica. / Introduction and objectives: Acute liver failure (IHA), although rare, remains a rapidly progressive and often fatal condition. Poisoning by acetaminophen (APAP) induces a massive hepatic necrosis and often leads to death by cerebral edema. Cell therapies are of great interest as potential treatments for IHA. In this project we evaluated the therapeutic potential of bone marrow mononuclear cells (BMC) in an experimental model of IHA induced by APAP in mice. Methods: The IHA was induced in C57BL/6 mice previously submitted to the alcohol diet for three weeks by the administration of APAP at a dose of 300 mg / kg, intraperitoneally. After induction of IHA, the mice were transplanted intravenously with 107 BMC obtained from donors transgenic for green fluorescent protein (GFP) or injected with saline. The survival curves, plasma levels of aminotransferases, ammonia, urea and creatinine, the extent of hepatic necrosis, inflammatory infiltrate and the expression of cytokines and metalloproteinases were evaluated. Confocal microscopy was used to study the migration of transplanted cells to the liver. The permeability of the blood-brain barrier was assessed by injection of Evans blue dye (AE) intravenously. Results: We found that mice treated with BMC showed a significant reduction in mortality, with a rate of 60% survival compared to 20% survival in the control group. The transplanted cells migrated to the liver, but we did not observe the differentiation of these cells or fusion with liver cells. There were no statistically significant differences in the extent of hepatic necrosis in the liver, plasma levels of transaminases and ammonia, and in the intensity of the inflammatory infiltrate in the liver between the two groups with IHA, as well as in hepatic levels of TNF-α and IL-10, transcripts for endothelin 1 and adrenomedullin in the brain and serum metalloproteinase 9 activity. However, there was a reduction of serum TNF-α in BMC-treated group compared to the group injected with saline. This decrease correlated with the increase in IL-10 mRNA expression in the bone marrow and spleen of BMC-treated mice. The assessment of Evans blue extravasation into the brain showed that the group treated with BMC had a reduced permeability of the blood-brain barrier compared to the group injected with saline. Conclusion: Bone marrow mononuclear cells exert a protective effect in mice with APAPinduced IHA, without changing the liver injury, probably through modulation of systemic inflammatory response and decrease the permeability of the blood-brain barrier.

O presente estudo avaliou a autorregulação encefálica (ARE) em doentes com insuficiência hepática fulminante (IHF) antes e após transplante hepático. Foram avaliados 25 pacientes com diagnóstico de IHF, 17 foram avaliados antes e após o transplante hepático, sendo seis (24,0%) do sexo masculino e 19 (76,0%) feminino. A média de idade foi de 33,8 anos, que variou de 14 a 56 anos, com desvio padrão de 13,1 anos. A hemodinâmica encefálica foi avaliada pela velocidade de fluxo sanguíneo encefálico (VFSE) nas artérias cerebrais médias e artéria basilar (AB), que usou o ultrassom Doppler transcraniano (DTC), dispositivo de dois canais, com transdutores de 2 mega Hertz (MHz). A autorregulação encefálica foi mensurada pelo índice de autorregulação (IARE) estática que leva em conta os efeitos do aumento da pressão arterial média (PAM) sobre a VFSE. Para isso, promoveu-se o aumento da PAM (20 mmHg a 30 mmHg) com infusão de noradrenalina.. Ao se avaliar o IARE considerando a velocidade de fluxo sanguíneo em quatro momentos (pré-transplante, 1°, 2° e 3° dia após o transplante), observou-se que houve diferença estatística em artéria cerebral média (ACM) à direita (p=0,008), esquerda (p=0,007), máxima (p=0,005), e AB (p=0,006); assim como na análise em cada tempo do IARE, observou-se diferença estatística em ACM à direita (p=0,012), esquerda (p=0,009), máxima (p=0,006), e AB (p=0,011). A análise categórica do IARE na artéria cerebral média e basilar descreveu que a maioria dos doentes reestabeleceu a AR no 2° dia em ACM e 3° na AB (índice > 0,6), enquanto com o índice > 0,8 em ambas as artérias a ARE reestabeleceu no 2° dia. As variáveis sistêmicas como pressão parcial de CO2 e hemoglobina nos tempos da avaliação não apresentaram diferença estatística p=0,100 e p=0,093 respectivamente. Os resultados obtidos apontam para o comprometimento da ARE antes e após transplante hepático, tanto em circulação anterior como posterior, e que tende a ser reestabelecido entre 48 a 72 horas. Os achados deste estudo favorecem o manejo adequado de doentes nestas fases (antes e após transplante) e podem evitar a evolução para complicações neurológicas, como tumefação encefálica e hipertensão intracraniana, que indicam prognóstico ruim para a evolução clínica destes doentes. Estudos futuros necessitam ser realizados para que se consolide o uso da monitoração contínua com métodos não invasivos como o DTC para direcionar o manejo hemodinâmico encefálico na IHF / This study evaluated cerebral autoregulation in patients with fulminant hepatic failure (FHF) before and after liver transplantation. A total of 25 patients comprising six (24.0%) males and 19 (76.0%) females with FHF were evaluated. Seventeen patients were evaluated both before and after liver transplantation. Mean age of the patients was 33.8 years, with a range of 14-56 years and standard deviation of 13.1 years. Brain hemodynamics was assessed by cerebral blood flow velocity in the middle cerebral arteries (MCA) and basilar artery (BA) using transcranial Doppler ultrasound on a two-channel device with 2 MHz transducers. Cerebral autoregulation was measured by static cerebral autoregulation index (SCAI), which accounts for the effects of increase in mean arterial blood pressure (ABP) on cerebral blood flow velocity. An increase in ABP (20 mmHg to 30 mmHg) was induced with norepinephrine infusion. Evaluation of SCAI based on blood flow velocity (BVF) at four timepoints (pre-transplant and on 1st, 2nd and 3rd days post-transplant) revealed a statistical difference in the MCA right (p = 0.008) left (p = 0.007), maximum (p = 0.005) and the BA (p = 0.006). In addition, analysis by timepoint showed a statistical difference in MCA (p = 0.012), left (p = 0.009), maximum (p = 0.006) and in the BA (p = 0.011). Categorical analysis of autoregulation in the MCA and BA showed that most patients reestablished autoregulation in the MCA on the 2nd day post-transplant and in the BA (index > 0.6) on the 3rd day, while autoregulation was reestablished in both arteries (index > 0.8) on the 2nd day. On the assessment by timepoint, the systemic variables CO2 partial pressure and hemoglobin showed no statistically significant differences (p = 0.100 and p = 0.093, respectively). The results reveal impaired SCAI before and after liver transplantation, both in anterior and posterior circulation, with a tendency to reestablish at 48 to72 hours. The findings of this study can help improve management of patients at these stages (pre and post transplantation), preventing neurological complications such as brain swelling and intracranial hypertension, associated with poor prognosis for the clinical course. Future studies should be conducted to consolidate the use of continuous monitoring with noninvasive method (TCD), to provide more accurate information to guide brain hemodynamic management in FHF

INTRODUÇÃO. A definição de insuficiência hepática pós-operatória (IHP) não é ainda padronizada, dificultando a comparação de inovações em procedimentos hepáticos e tornando complexo o uso de possíveis intervenções terapêuticas pós- operatórias em um momento adequado. CASUÍSTICA E MÉTODOS. Entre 1998 e 2002, 775 resecções hepáticas eletivas, dos quais 531 (69%) por doenças malignas e 464 (60%) consistindo em hepatectomias maiores, foram incluídas de maneira prospectiva em um banco de dados. O parênquima hepático não-tumoral foi anormal em 330 pacientes (43%) incluindo esteatose em mais que 30% dos hepatócitos em 107 (14%), fibrose sem cirrose em 237 (43%) e cirrose em 94 (12%). Foi analisado o impacto sobre a mortalidade da ocorrência de tempo de protrombina (TP) menor que 50% e bilirrubina total sérica (BT) maior que 50 µmol/L (3 mg/dl) (critério 50-50) nos dias pós-operatórios (PO) 1, 3, 5 e 7. RESULTADOS. A cinética pós-operatória do TP e da BT foram diferentes. O menor nível de TP foi no primeiro dia pós-operatório (PO) e o pico de BT foi no terceiro dia PO. A tendência ao retorno para valores pré-operatórios destes dois fatores bioquímicos se firmou claramente no quinto DPO. A mortalidade operatória global foi de 3.4% (26 pacientes), incluindo 21 (81%) casos com parênquima não-tumoral anormal e 20 (77%) após uma hepatectomia maior. O índice de mortalidade foi maior em pacientes com TP < 50% ou BT > 50 µmol/L (3 mg/dl) no pós-operatório. A conjunção de TP < 50% e BT > 50 µmol/L (3 mg/dl) no quinto DPO foi potente fator preditivo de mortalide, a qual atingiu 59% quando esta associação ocorreu. CONCLUSÕES. A partir do quinto dia PO, a associação de TP > 50% e BT > 50 µml/L (3 mg/dl) (critério 50-50) foi preditor prático e acurado de índice de mortalidade após hepatectomia. Propõe-se assim este critério como definição de insuficiência hepática pós-operatória. / INTRODUCTION. Definition of postoperative liver failure (PLF) is not standardized, rendering complex the comparison of novelties in liver procedures and also the use of possible postoperative therapeutic interventions in due time. METHODS. Between 1998 and 2002, 775 elective liver resections, whence 531 (69%) were for malignancies and 464 (60%) for major resections, were included in a prospective database. The non- tumorous hepatic parenchima was abnormal in 330 patients (43%) including steatosis > 30% in 107 (14%), non-cirrhotic fibrosis in 237 (43%) and cirrhosis in 94 (12%). The clinical impact of Prothrombin Time (PT) < 50% and Serum Bilirubin (SB) > 50µmol/L (3 mg/dl) (50-50 criteria) on postoperative days (POD) 1, 3, 5 and 7 was analyzed. RESULTS. Kinetic of postoperative PT and SB were different. Lowest PT levels were on POD1 and the peak of SB was on POD 3. The tendency to return to preoperative values of these two biochemical factors was clearly affirmed on POD 5. Operative mortality was 3.4% (26 patients), including 21 (81%) cases with abnormal liver parenchyma and 20 (77%) following major hepatectomies. Mortality rate was increased in patients with PT < 50% or SB > 50µmol/L (3mg/dl). The conjunction of PT < 50% and SB > 50µmol/L (3 mg/dl) on POD 5 was a strong predictive factor of increased mortality, which reached 59%. CONCLUSIONS We found that after postoperative day 5, the association of PT > 50% and SB > 50µml/L (3 mg/dl) (50-50 criteria) was a simple and accurate predictor of mortality after hepatectomy. These results allow us to propose this criteria as a definition of postoperative liver failure.

INTRODUÇÃO: No transplante do fígado a reperfusão do enxerto é um momento crítico onde as alterações hemodinâmicas ocorrem com maior freqüência e intensidade podendo se associar a mortalidade intra-operatória, à falência de múltiplos órgãos e sistemas, e ao aumento da incidência de não funcionamento do enxerto. Neste estudo testamos a hipótese de que os efeitos benéficos decorrentes da administração da solução salina hipertônica na ressuscitação do choque hemorrágico, considerado fenômeno de isquemia e reperfusão generalizado, possam atenuar os fenômenos hemodinâmicos que sucedem a reperfusão hepática no transplante do fígado. MÉTODOS: 30 pacientes adultos submetidos ao transplante hepático na Disciplina de Transplante e Cirurgia do Fígado do HC-FMUSP foram divididos em 2 grupos: Grupo-1 (n =15) recebeu solução salina hipertônica (NaCl a 7,5%), na dose de 4 mL/kg, na velocidade de 20 mL/min em veia central no início da anastomose de veia porta e Grupo- 2 (n =15) recebeu solução salina isotônica nas mesmas condições citadas. As variáveis utilizadas para a análise da hemodinâmica sistêmica foram: pressão arterial média, pressão venosa central e pressão de artéria pulmonar ocluída, índice cardíaco e índice de resistência vascular sistêmica. A análise da pressão intracraniana foi incluída no estudo dos pacientes com hipertensão intracraniana secundária a hepatite fulminante. Os dados foram coletados em 6 tempos: no término da fase de dissecção, no início da fase anepática, após a administração da solução teste, e no 1o, 5o e 30o minutos após a reperfusão. A síndrome pós-reperfusão foi determinada por três métodos: pela ocorrência de pressão arterial média inferior a 60 mmHg no 1o ou no 5o minuto da reperfusão ou queda maior que 30% do valor pré-reperfusão nos primeiros 5 minutos da reperfusão. RESULTADOS: 1) A pressão arterial média no 1o e no 5o minuto da reperfusão no Grupo 1 (84,9 ± 12,33 e 77,4 ± 4,58 mmHg) foi significativamente maior que no Grupo 2 (62,9 ± 5,22 e 73,9 ± 3,47 mmHg), p < 0,001 e p = 0,046 respectivamente. 2) A incidência de síndrome pós-reperfusão no Grupo 1 (0.0%) foi significativamente menor que no Grupo 2 (33,33%), p = 0,021. 3) O aumento do índice cardíaco imediatamente após o término de infusão da solução teste no Grupo 1 (31,27%) foi significativamente maior que no Grupo 2 (7,54%), p < 0,001. 4) O aumento do índice cardíaco após a reperfusão no Grupo 1 (70,42%) foi significativamente menor que no Grupo 2 (125,91%), p < 0,001. 5) O índice cardíaco no 5o e no 30o minuto da reperfusão no Grupo 1 (6,51 ± 0,81 e 5,56 ± 0,86 L.min-1.m-2) foi significativamente menor que no Grupo 2 (7,41 ± 0,87 e 6,34 ± 0,93 L.min-1.m-2), p= 0,007 e p = 0,024 respectivamente. 6) O índice cardíaco no 5o e no 30ominuto da reperfusão quando comparados aos momentos basais (início da cirurgia) apresentou aumentos no Grupo 1 (26,16% e 7,75%) significativamente menores que no Grupo 2 (45,57% e 24,80%), p= 0,019 e p= 0,021 respectivamente. 7) O índice de resistência vascular sistêmica imediatamente após o término de infusão da solução teste no Grupo 1 apresentou queda de 18,83% enquanto no Grupo 2 foi registrado aumento de 9,21%, p < 0.001. 8) A diminuição do índice de resistência vascular sistêmica após a reperfusão no Grupo 1 (44,52%) foi significativamente menor que no Grupo 2 (61,80%), p < 0,001. 9) O índice de resistência vascular sistêmica no 5o e no 30o minuto após a reperfusão no Grupo 1 (799,35 ± 131,51 e 963,10 ± 171,33 dyn.s.cm-5.m-2) foi significativamente maior que no Grupo 2 (652,14 ± 115,47 e 831,47 ± 113,84 dyn.s.cm-5.m-2), p = 0,003 e p = 0,020 respectivamente. 10) A infusão de líquidos após a reperfusão no Grupo 1 (12,80 ± 1,47 mL/kg/h) foi significativamente menor que no Grupo 2 (15,47 ± 2,23 mL/kg/h), p = 0,001. 11) A natremia média imediatamente após a infusão da solução teste e ao final da cirurgia no Grupo 1 (152,66 ± 4,45 e 148,92 ± 3,60 mEq/L) foi significativamente maior que no Grupo 2 (143,59 ± 3,92 e 142,76 ± 3,17 mEq/L), p < 0,001. 12) A cloremia média imediatamente após a infusão da solução teste e ao final da cirurgia no Grupo 1 (124,03 ± 4,01 e 119,41 ± 3,04 mEq/L) foi significativamente maior que no Grupo 2 (111,20 ± 3,80 e 111,93 ± 6,26 mEq/L), p < 0,001. 13) O pH sangüíneo imediatamente após a infusão da solução teste no Grupo 1 (7,29 ± 0,05) foi significativamente menor que no Grupo 2 (7,34 ± 0,06), p = 0,039. 14) A pressão intracraniana diminuiu 48,77% nos pacientes com hipertensão intracraniana após a administração da solução salina hipertônica, efeito que se sustentou até o final da cirurgia. CONCLUSÕES: A administração da solução salina hipertônica no transplante do fígado aboliu a síndrome pós-reperfusão, atenuou as alterações hemodinâmicas secundárias a reperfusão hepática e reduziu a necessidade de reposição volêmica. / INTRODUCTION: The reperfusion phase during orthotopic liver transplantation is a critical event which sometimes promoves profound hemodynamic and cardiac changes that may be responsible for intraoperative death, multiple organ dysfunction syndrome and early graft loss. In the present study we hypothesized that the beneficial effects of hypertonic saline solution infusion during hemorrhagic shock resuscitation, considered as an ischemia and reperfusion phenomenon of the entire organism, may attenuate the hemodynamic instability that follows graft reperfusion during liver transplantation. METHODS: Thirty adult patients presenting for liver transplantation in Hospital das Clínicas of University of São Paulo Medical School were divided in two groups: Group 1 received hypertonic (7.5%) saline solution (4 mL/kg) at a rate of 20mL/min through a central line at the beginning of portal vein anastomosis; Group 2 received normal saline solution under the same conditions. Hemodynamic profiles were evaluated using mean arterial pressure, central venous pressure, pulmonary capillary wedge pressure, cardiac index and systemic vascular resistance index. Intracranial pressure study was included for those patients presenting intracranial hypertension. Data were collected at six different times: at the end of the dissection phase, at the beginning of the anhepatic phase, after the end of test solution infusion, and at 1, 5, and 30 minutes after reperfusion. Postreperfusion syndrome was defined by the occurrence of mean arterial pressure lower than 60mmHg at 1 or 5 minutes after reperfusion, and by a decrease in mean arterial pressure of more than 30% of the baseline values within the first 5 minutes after reperfusion. RESULTS: 1) Mean arterial pressure at 1 and 5 minutes after reperfusion were significantly higher in Group 1 (84.9 ± 12,33 and 77.4 ± 4.58 mmHg) than in Group 2 (62.9 ± 5.22 and 73.9 ± 3.47 mmHg), p< 0.001 and p= 0.046 respectively. 2) Postreperfusion syndrome was absent in Group 1, but present in 33.33% of patients in Group 2, p= 0.021. 3) The cardiac index increase immediately after the test solution infusion was significantly higher in Group 1 (31.27%) than in Group 2 (7.54%), p< 0.001. 4) The rise in cardiac index after reperfusion was significantly lower in Group 1 (70.42%) than in Group 2 (125.91%), p< 0.001. 5) Cardiac index at 5 and 30 minutes after reperfusion was significantly lower in Group 1 (6.51 ± 0.81 and 5.56 ± 0.86 L.min-1.m-2) than in Group 2 (7.41 ± 0.87 and 6.34 ± 0.93 L.min-1.m-2), p= 0.007 and p= 0.024 respectively. 6) When compared to their baseline moments, beginning of surgery, cardiac index at 5 and 30 minutes after reperfusion presented significantly lower increases in Group 1 (26.16% and 7.75%) than in Group 2 (45.57% and 24.80%), p = 0.019 and p = 0.021 respectively. 7) Systemic vascular resistance index immediately after the test solution infusion dropped by 18.83% in Group 1 while it increased by 9.29% in Group 2, p < 0.001. 8) The decrease in systemic vascular resistance index immediately after reperfusion was significantly lower in Group 1 (44.52%) than in Group 2 (61.80%), p < 0.001. 9) Systemic vascular resistance index at 5 and 30 minutes after reperfusion were significantly higher in Group 1 (799.35 ± 131.51 and 963.10 ± 171.33 dyn.s.cm-5.m-2) than in Group 2 (652.14 ± 115.47 and 831.47 ± 113.84 dyn.s.cm-5.m-2), p= 0.003 and p= 0.020 respectively. 10) Fluid requirements after reperfusion were significantly lower in Group 1 (12.80 ± 1.47 mL/kg/h) compared to Group 2 (15.47 ± 2.23 mL/kg/h), p= 0.001. 11) Serum sodium after the test solution infusion and at the end of surgery was significantly higher in Group 1 (152.66 ± 4.45 and 148.92 ± 3.60 mEq/L) than in Group 2 (143.59 ± 3.92 and 142.76 ± 3.17 mEq/L), p< 0.001. 12) Serum chloride after the test solution infusion and at the end of surgery was significantly higher in Group 1 (124.03 ± 4.01 and 119.41 ± 3.04 mEq/L) than in Group 2 (111.20 ± 3.80 and 111.93 ± 6.26 mEq/L), p< 0.001. 13) Blood pH immediately after the test solution infusion was significantly lower in Group 1 (7.29 ± 0.05) than in Group 2 (7.34 ± 0.06), p < 0.039. 14) In those patients with intracranial hypertension, the intracranial pressure decreased 48.77% immediately after hypertonic saline solution infusion, an effect that was sustained throughout graft reperfusion to the end of the surgical procedure. CONCLUSIONS: Hypertonic saline solution infusion during orthotopic liver transplantation abolished the postreperfusion syndrome, attenuated the hemodynamic changes secondary to graft reperfusion and lowered fluid requirements.

INTRODUÇÃO: No transplante do fígado a reperfusão do enxerto é um momento crítico onde as alterações hemodinâmicas ocorrem com maior freqüência e intensidade podendo se associar a mortalidade intra-operatória, à falência de múltiplos órgãos e sistemas, e ao aumento da incidência de não funcionamento do enxerto. Neste estudo testamos a hipótese de que os efeitos benéficos decorrentes da administração da solução salina hipertônica na ressuscitação do choque hemorrágico, considerado fenômeno de isquemia e reperfusão generalizado, possam atenuar os fenômenos hemodinâmicos que sucedem a reperfusão hepática no transplante do fígado. MÉTODOS: 30 pacientes adultos submetidos ao transplante hepático na Disciplina de Transplante e Cirurgia do Fígado do HC-FMUSP foram divididos em 2 grupos: Grupo-1 (n =15) recebeu solução salina hipertônica (NaCl a 7,5%), na dose de 4 mL/kg, na velocidade de 20 mL/min em veia central no início da anastomose de veia porta e Grupo- 2 (n =15) recebeu solução salina isotônica nas mesmas condições citadas. As variáveis utilizadas para a análise da hemodinâmica sistêmica foram: pressão arterial média, pressão venosa central e pressão de artéria pulmonar ocluída, índice cardíaco e índice de resistência vascular sistêmica. A análise da pressão intracraniana foi incluída no estudo dos pacientes com hipertensão intracraniana secundária a hepatite fulminante. Os dados foram coletados em 6 tempos: no término da fase de dissecção, no início da fase anepática, após a administração da solução teste, e no 1o, 5o e 30o minutos após a reperfusão. A síndrome pós-reperfusão foi determinada por três métodos: pela ocorrência de pressão arterial média inferior a 60 mmHg no 1o ou no 5o minuto da reperfusão ou queda maior que 30% do valor pré-reperfusão nos primeiros 5 minutos da reperfusão. RESULTADOS: 1) A pressão arterial média no 1o e no 5o minuto da reperfusão no Grupo 1 (84,9 ± 12,33 e 77,4 ± 4,58 mmHg) foi significativamente maior que no Grupo 2 (62,9 ± 5,22 e 73,9 ± 3,47 mmHg), p < 0,001 e p = 0,046 respectivamente. 2) A incidência de síndrome pós-reperfusão no Grupo 1 (0.0%) foi significativamente menor que no Grupo 2 (33,33%), p = 0,021. 3) O aumento do índice cardíaco imediatamente após o término de infusão da solução teste no Grupo 1 (31,27%) foi significativamente maior que no Grupo 2 (7,54%), p < 0,001. 4) O aumento do índice cardíaco após a reperfusão no Grupo 1 (70,42%) foi significativamente menor que no Grupo 2 (125,91%), p < 0,001. 5) O índice cardíaco no 5o e no 30o minuto da reperfusão no Grupo 1 (6,51 ± 0,81 e 5,56 ± 0,86 L.min-1.m-2) foi significativamente menor que no Grupo 2 (7,41 ± 0,87 e 6,34 ± 0,93 L.min-1.m-2), p= 0,007 e p = 0,024 respectivamente. 6) O índice cardíaco no 5o e no 30ominuto da reperfusão quando comparados aos momentos basais (início da cirurgia) apresentou aumentos no Grupo 1 (26,16% e 7,75%) significativamente menores que no Grupo 2 (45,57% e 24,80%), p= 0,019 e p= 0,021 respectivamente. 7) O índice de resistência vascular sistêmica imediatamente após o término de infusão da solução teste no Grupo 1 apresentou queda de 18,83% enquanto no Grupo 2 foi registrado aumento de 9,21%, p < 0.001. 8) A diminuição do índice de resistência vascular sistêmica após a reperfusão no Grupo 1 (44,52%) foi significativamente menor que no Grupo 2 (61,80%), p < 0,001. 9) O índice de resistência vascular sistêmica no 5o e no 30o minuto após a reperfusão no Grupo 1 (799,35 ± 131,51 e 963,10 ± 171,33 dyn.s.cm-5.m-2) foi significativamente maior que no Grupo 2 (652,14 ± 115,47 e 831,47 ± 113,84 dyn.s.cm-5.m-2), p = 0,003 e p = 0,020 respectivamente. 10) A infusão de líquidos após a reperfusão no Grupo 1 (12,80 ± 1,47 mL/kg/h) foi significativamente menor que no Grupo 2 (15,47 ± 2,23 mL/kg/h), p = 0,001. 11) A natremia média imediatamente após a infusão da solução teste e ao final da cirurgia no Grupo 1 (152,66 ± 4,45 e 148,92 ± 3,60 mEq/L) foi significativamente maior que no Grupo 2 (143,59 ± 3,92 e 142,76 ± 3,17 mEq/L), p < 0,001. 12) A cloremia média imediatamente após a infusão da solução teste e ao final da cirurgia no Grupo 1 (124,03 ± 4,01 e 119,41 ± 3,04 mEq/L) foi significativamente maior que no Grupo 2 (111,20 ± 3,80 e 111,93 ± 6,26 mEq/L), p < 0,001. 13) O pH sangüíneo imediatamente após a infusão da solução teste no Grupo 1 (7,29 ± 0,05) foi significativamente menor que no Grupo 2 (7,34 ± 0,06), p = 0,039. 14) A pressão intracraniana diminuiu 48,77% nos pacientes com hipertensão intracraniana após a administração da solução salina hipertônica, efeito que se sustentou até o final da cirurgia. CONCLUSÕES: A administração da solução salina hipertônica no transplante do fígado aboliu a síndrome pós-reperfusão, atenuou as alterações hemodinâmicas secundárias a reperfusão hepática e reduziu a necessidade de reposição volêmica. / INTRODUCTION: The reperfusion phase during orthotopic liver transplantation is a critical event which sometimes promoves profound hemodynamic and cardiac changes that may be responsible for intraoperative death, multiple organ dysfunction syndrome and early graft loss. In the present study we hypothesized that the beneficial effects of hypertonic saline solution infusion during hemorrhagic shock resuscitation, considered as an ischemia and reperfusion phenomenon of the entire organism, may attenuate the hemodynamic instability that follows graft reperfusion during liver transplantation. METHODS: Thirty adult patients presenting for liver transplantation in Hospital das Clínicas of University of São Paulo Medical School were divided in two groups: Group 1 received hypertonic (7.5%) saline solution (4 mL/kg) at a rate of 20mL/min through a central line at the beginning of portal vein anastomosis; Group 2 received normal saline solution under the same conditions. Hemodynamic profiles were evaluated using mean arterial pressure, central venous pressure, pulmonary capillary wedge pressure, cardiac index and systemic vascular resistance index. Intracranial pressure study was included for those patients presenting intracranial hypertension. Data were collected at six different times: at the end of the dissection phase, at the beginning of the anhepatic phase, after the end of test solution infusion, and at 1, 5, and 30 minutes after reperfusion. Postreperfusion syndrome was defined by the occurrence of mean arterial pressure lower than 60mmHg at 1 or 5 minutes after reperfusion, and by a decrease in mean arterial pressure of more than 30% of the baseline values within the first 5 minutes after reperfusion. RESULTS: 1) Mean arterial pressure at 1 and 5 minutes after reperfusion were significantly higher in Group 1 (84.9 ± 12,33 and 77.4 ± 4.58 mmHg) than in Group 2 (62.9 ± 5.22 and 73.9 ± 3.47 mmHg), p< 0.001 and p= 0.046 respectively. 2) Postreperfusion syndrome was absent in Group 1, but present in 33.33% of patients in Group 2, p= 0.021. 3) The cardiac index increase immediately after the test solution infusion was significantly higher in Group 1 (31.27%) than in Group 2 (7.54%), p< 0.001. 4) The rise in cardiac index after reperfusion was significantly lower in Group 1 (70.42%) than in Group 2 (125.91%), p< 0.001. 5) Cardiac index at 5 and 30 minutes after reperfusion was significantly lower in Group 1 (6.51 ± 0.81 and 5.56 ± 0.86 L.min-1.m-2) than in Group 2 (7.41 ± 0.87 and 6.34 ± 0.93 L.min-1.m-2), p= 0.007 and p= 0.024 respectively. 6) When compared to their baseline moments, beginning of surgery, cardiac index at 5 and 30 minutes after reperfusion presented significantly lower increases in Group 1 (26.16% and 7.75%) than in Group 2 (45.57% and 24.80%), p = 0.019 and p = 0.021 respectively. 7) Systemic vascular resistance index immediately after the test solution infusion dropped by 18.83% in Group 1 while it increased by 9.29% in Group 2, p < 0.001. 8) The decrease in systemic vascular resistance index immediately after reperfusion was significantly lower in Group 1 (44.52%) than in Group 2 (61.80%), p < 0.001. 9) Systemic vascular resistance index at 5 and 30 minutes after reperfusion were significantly higher in Group 1 (799.35 ± 131.51 and 963.10 ± 171.33 dyn.s.cm-5.m-2) than in Group 2 (652.14 ± 115.47 and 831.47 ± 113.84 dyn.s.cm-5.m-2), p= 0.003 and p= 0.020 respectively. 10) Fluid requirements after reperfusion were significantly lower in Group 1 (12.80 ± 1.47 mL/kg/h) compared to Group 2 (15.47 ± 2.23 mL/kg/h), p= 0.001. 11) Serum sodium after the test solution infusion and at the end of surgery was significantly higher in Group 1 (152.66 ± 4.45 and 148.92 ± 3.60 mEq/L) than in Group 2 (143.59 ± 3.92 and 142.76 ± 3.17 mEq/L), p< 0.001. 12) Serum chloride after the test solution infusion and at the end of surgery was significantly higher in Group 1 (124.03 ± 4.01 and 119.41 ± 3.04 mEq/L) than in Group 2 (111.20 ± 3.80 and 111.93 ± 6.26 mEq/L), p< 0.001. 13) Blood pH immediately after the test solution infusion was significantly lower in Group 1 (7.29 ± 0.05) than in Group 2 (7.34 ± 0.06), p < 0.039. 14) In those patients with intracranial hypertension, the intracranial pressure decreased 48.77% immediately after hypertonic saline solution infusion, an effect that was sustained throughout graft reperfusion to the end of the surgical procedure. CONCLUSIONS: Hypertonic saline solution infusion during orthotopic liver transplantation abolished the postreperfusion syndrome, attenuated the hemodynamic changes secondary to graft reperfusion and lowered fluid requirements.

INTRODUÇÃO. A definição de insuficiência hepática pós-operatória (IHP) não é ainda padronizada, dificultando a comparação de inovações em procedimentos hepáticos e tornando complexo o uso de possíveis intervenções terapêuticas pós- operatórias em um momento adequado. CASUÍSTICA E MÉTODOS. Entre 1998 e 2002, 775 resecções hepáticas eletivas, dos quais 531 (69%) por doenças malignas e 464 (60%) consistindo em hepatectomias maiores, foram incluídas de maneira prospectiva em um banco de dados. O parênquima hepático não-tumoral foi anormal em 330 pacientes (43%) incluindo esteatose em mais que 30% dos hepatócitos em 107 (14%), fibrose sem cirrose em 237 (43%) e cirrose em 94 (12%). Foi analisado o impacto sobre a mortalidade da ocorrência de tempo de protrombina (TP) menor que 50% e bilirrubina total sérica (BT) maior que 50 µmol/L (3 mg/dl) (critério 50-50) nos dias pós-operatórios (PO) 1, 3, 5 e 7. RESULTADOS. A cinética pós-operatória do TP e da BT foram diferentes. O menor nível de TP foi no primeiro dia pós-operatório (PO) e o pico de BT foi no terceiro dia PO. A tendência ao retorno para valores pré-operatórios destes dois fatores bioquímicos se firmou claramente no quinto DPO. A mortalidade operatória global foi de 3.4% (26 pacientes), incluindo 21 (81%) casos com parênquima não-tumoral anormal e 20 (77%) após uma hepatectomia maior. O índice de mortalidade foi maior em pacientes com TP < 50% ou BT > 50 µmol/L (3 mg/dl) no pós-operatório. A conjunção de TP < 50% e BT > 50 µmol/L (3 mg/dl) no quinto DPO foi potente fator preditivo de mortalide, a qual atingiu 59% quando esta associação ocorreu. CONCLUSÕES. A partir do quinto dia PO, a associação de TP > 50% e BT > 50 µml/L (3 mg/dl) (critério 50-50) foi preditor prático e acurado de índice de mortalidade após hepatectomia. Propõe-se assim este critério como definição de insuficiência hepática pós-operatória. / INTRODUCTION. Definition of postoperative liver failure (PLF) is not standardized, rendering complex the comparison of novelties in liver procedures and also the use of possible postoperative therapeutic interventions in due time. METHODS. Between 1998 and 2002, 775 elective liver resections, whence 531 (69%) were for malignancies and 464 (60%) for major resections, were included in a prospective database. The non- tumorous hepatic parenchima was abnormal in 330 patients (43%) including steatosis > 30% in 107 (14%), non-cirrhotic fibrosis in 237 (43%) and cirrhosis in 94 (12%). The clinical impact of Prothrombin Time (PT) < 50% and Serum Bilirubin (SB) > 50µmol/L (3 mg/dl) (50-50 criteria) on postoperative days (POD) 1, 3, 5 and 7 was analyzed. RESULTS. Kinetic of postoperative PT and SB were different. Lowest PT levels were on POD1 and the peak of SB was on POD 3. The tendency to return to preoperative values of these two biochemical factors was clearly affirmed on POD 5. Operative mortality was 3.4% (26 patients), including 21 (81%) cases with abnormal liver parenchyma and 20 (77%) following major hepatectomies. Mortality rate was increased in patients with PT < 50% or SB > 50µmol/L (3mg/dl). The conjunction of PT < 50% and SB > 50µmol/L (3 mg/dl) on POD 5 was a strong predictive factor of increased mortality, which reached 59%. CONCLUSIONS We found that after postoperative day 5, the association of PT > 50% and SB > 50µml/L (3 mg/dl) (50-50 criteria) was a simple and accurate predictor of mortality after hepatectomy. These results allow us to propose this criteria as a definition of postoperative liver failure.