L'aggravation actuelle du risque lié au paludisme résulte du développement du phénomène de résistance de souches de Plasmodium falciparum aux molécules antipaludiques. Une telle situation et l’absence de vaccin efficace nécessitent le développement de nouvelles stratégies antiparasitaires. Jusqu’à présent, les mécanismes moléculaires qui contrôlent le cycle parasitaire sont méconnus. Chez la plupart des eucaryotes, les protéine kinases sont impliquées dans des fonctions cellulaires essentielleset constituent une cible privilégiée pour la conception de nouveaux médicaments. Dans cecadre, nous nous sommes intéressés à la voie de transduction de l’AMP cyclique et en particulier à la sous-unité catalytique de la protéine kinase AMPc dépendante (PfPKAc)dont le rôle essentiel reste mal défini chez P. falciparum. Deux approches complémentaires ont été choisies pour étudier cette kinase :1) au niveau biochimique par le clonage, l’expression, la purification et la caractérisation enzymatique de la PfPKAc. L’objectif était d’obtenir une enzyme active in vitro de façon à pourvoir mesurer les constantes enzymatiques de la PfPKAc et conduire les premiers essais d’inhibitions.2) au niveau cellulaire en analysant les conséquences de l’inhibition par des ARN interférents spécifiques des transcrits de la PfPKAc. Le développement parasitaire mais également le transcriptome global ont été étudiés de manière à préciser les voies métaboliques liées à cette kinase plasmodiale.L’ensemble de ces études précise la compréhension de la voie de transduction de l’AMP cyclique et de la PfPKA qui pourrait conduire au développement de nouvelles voies thérapeutiques. / Nowadays, the increase of risks associated with malaria results from the development of resistance of Plasmodium falciparum strains to antimalarial drugs. This situation and the lack of an effective vaccine require the development of new antimalarial strategies. Untilnow, molecular mechanisms controlling the life cycle of malaria parasites, are still poorly understood. In most eukaryotes, protein kinases are implicated in essential cellular functions and represent attractive targets for the development of new drugs. In this context, we focused on the signaling pathway implicating cAMP and particularly the catalytic subunit of cAMP-dependent protein kinase (PfPKAc), whose function is still unclear in P. falciparum. Two complementary strategies were chosen to study this kinase:1) at the biochemical level by the cloning, expression, purification and enzymatic characterization of the PfPKAc. The objective was to obtain an in vitro active PfPKAc to evaluate the kinetic constants of PfPKAc and to conduct the first inhibition studies.2) at the cellular level by studying the consequences of PfPKAc transcripts inhibition byspecific interfering RNAs. The parasite growth but also the overall transcriptome werestudied to specify the metabolic pathways associated with this plasmodial protein kinase.All of these studies improve the understanding of cAMP transduction pathway and PfPKA,which could allow the development of new therapeutic approaches.

Ce travail de thèse a pour but d’examiner l’émergence et l’évolution du caractère obligatoire des automatismes cognitifs. Pour satisfaire cet objectif, nous avons conçu une nouvelle situation expérimentale que nous avons appelée Stroop musical. Il s’agit d’une portée en clé de sol comprenant une note, présentée dans différentes positions, dans laquelle un nom de note, congruent ou incongruent avec la position, est écrit. Nous avons montré, à l’aide de ce paradigme, que les musiciens traitent plus lentement les noms de notes dans la condition incongruente que dans la condition congruente (Etude 1). Cet effet, nommé effet Stroop musical (MSE), est généré par l’automaticité de la dénomination de notes. Le Stroop musical offre la possibilité d’étudier l’évolution du caractère obligatoire de la dénomination de notes en évitant les biais liés à l’âge des sujets. Ainsi, nous avons testé plusieurs groupes d’enfants musiciens d’âge similaire dont le niveau de solfège variait de 1 à 5 ans. Nos résultats indiquent une relation linéaire positive entre le MSE et le niveau de pratique musicale (Etude 3), ce qui tend à montrer que le caractère obligatoire du traitement automatique augmente de façon monotone avec la pratique. En soumettant des musiciens adultes (Etude 2) et enfants (Etude 4) aux deux tâches conflictuelles du paradigme de Stroop musical, la lecture de mots et la dénomination de notes, nous avons également révélé que le pattern d’interférence dépend de la force relative des deux traitements en compétition. Enfin, nous avons constaté que l’automaticité de la dénomination de notes persiste malgré un arrêt total et prolongé de la pratique (Etude 5). / The aim of this thesis is to examine the emergence and the evolution of the obligatory characteristic of cognitive automatisms. To achieve this, we devised a new experimental situation called musical Stroop. The basic arrangement comprises a treble staff with a note in various positions. A name of a note is printed inside the note. For the congruent condition, the note name is congruent with the note position on the staff, whereas in the incongruent condition, note name and position are incongruent. We showed that musicians process the incongruent condition slower than the congruent condition (Study 1). This effect, named Musical Stroop Effect (MSE), is generated by the automaticity of note naming. The musical Stroop offers the possibility to investigate the evolution of the irrepressibility of note naming, while avoiding bias related to subject age. Thus, we tested several groups of musician children of similar age whose the level of musical education varied from 1 to 5 years. Our results indicate a positive linear relation between the MSE and the level of musical training (Study 3). Consequently, the irrepressibility of the automatic processing seems to increase monotonically with practice (that is to say in parallel with the other characteristics of automatisms). We also showed, by submitting adults (Study 2) and children (Study 4) musicians to the two conflicting tasks of the musical Stroop paradigm, word reading and note naming, that the pattern of interference depends on the relative strength of the two competing processing. Finally, we noted that the automaticity of note naming persists despite a total and protracted cessation of practice (Study 5).

Le blé tendre, Triticum aestivum, est une des céréales les plus cultivées au monde et est d’une importance considérable pour l’alimentation humaine, fournissant environ un cinquième des calories consommées par l’Homme. Le rendement en grain chez les céréales dépend majoritairement du nombre et de la taille des grains. Chez le riz (Oryza sativa), le gène GW2 a été isolé dans un locus à effet quantitatif majeur pour la taille et le poids du grain. Ce gène code pour une enzyme E3 ligase de type RING, qui régule négativement la taille et le poids du grain de riz. L’homologue de GW2 chez le blé tendre, le gène TaGW2, est exprimé par trois copies TaGW2-A,TaGW2-B et TaGW2-D, portées par chacun des génomes homéologues A, B et D. Les trois copies présentent des profils d’expression distincts au cours du développement du grain. TaGW2-A a été cartographié dans une région de QTLs pour le rendement, sur le chromosome 6AS ; et du polymorphisme dans sa séquence promotrice et intronique a été retrouvé associé au poids de 1000-grains dans une core collection mondiale de blé tendre. Afin de rechercher la fonction de TaGW2, l’extinction stable des trois copies TaGW2 a été entreprise par ARN interférence. De manière surprenante, les plantes transgéniques montrent des réductions significatives des dimensions et du poids du grain de blé (- 22,5 et - 30% du volume et de la masse du grain, respectivement), ainsi que du nombre de cellules de l’albumen (- 25%), comparé aux plantes témoins dans nos conditions ; suggérant que TaGW2 est un régulateur positif de la taille finale du grain chez le blé tendre. La protéine TaGW2-A a été caractérisée aux niveaux moléculaire et biochimique : elle est une E3 ubiquitine ligase fonctionnelle in vitro, et s’accumule dans la cellule au niveau du nucléole, du nucléoplasme et du cytoplasme. Sa fonction E3 ligase semble notamment influencer sa localisation subcellulaire. Afin de déterminer la ou les voie(s) de signalisation dans la(es)quelle(s) intervient TaGW2, une banque ADNc de grains de blé a été construite et criblée par double-hybride avec 320 acides aminés de la protéine TaGW2-A. Les premiers interacteurs potentiels identifiés suggèrent d’une part un rôle de TaGW2 dans la régulation de la division cellulaire, et d’autre part une fonction E3 Nedd8 ligase, en plus de son activité E3 ligase. / Wheat, Triticum aestivum, is one of the world’s major cereal crops and is of considerable importance to human nutrition, supplying one-fifth of the calories consumed by humans. For important food crops such as wheat, rice and maize, grain yield mainly depends on grain number and size. In rice (Oryza sativa), GW2 was isolated from a major quantitative trait locus for grain size and weight, and encodes an E3 RING ligase that negatively regulates these yield components. Wheat has TaGW2 homologs in A, B and D genomes; and copies show distinct expression pattern during whole grain development in wheat. TaGW2-A was mapped in a genomic region on 6AS, encompassing previous reported QTLs for yield; and polymorphisms in TaGW2-A (promoter and intron 7) were associated with thousand-grain weight, in a worldwide wheat core collection. To investigate TaGW2 function, RNA interference was used to down-regulate TaGW2 transcripts levels. Surprisingly, transgenic wheat lines significantly showed decreased grain weight and size-related dimensions, and endosperm cell number compared to controls. The present study thus suggests that TaGW2 is a positive regulator of the final grain size in wheat, conversely to GW2 in rice. Biochemical and molecular analyses of the protein TaGW2-A revealed that 1) TaGW2-A is a functional E3 ubiquitine ligase in vitro, 2) TaGW2-A accumulates in the nucleolus, the nucleoplasm, and the cytosol, 3) E3 ubiquitine ligase activity seems to impact TaGW2-A subcellular localization. To investigate the TaGW2 signalling pathway(s), cDNA library from whole wheat grains was built and screened with the bait protein TaGW2(1-320). Preliminary results from the interactomic study suggest that TaGW2 may regulate cell division. Moreover, TaGW2 may also function as an E3 Nedd8 ligase, besides its E3 ubiquitin ligase function.

Le cancer du col de l’utérus est le troisième cancer le plus fréquent chez la femme, dont l’agent étiologique majeur est l’infection par les papillomavirus humain (notamment HPV-16 et 18), qui sont de petits virus infectant les épithéliums muqueux et cutanés, et pouvant induire la formation de tumeurs. L’inducteur majeur du processus oncogène est le processus d’intégration des régions codantes pour les oncoprotéines E6 et E7, au sein de la cellule hôte suite à l’infection. Elles interférent avec le cycle cellulaire et induisent notamment l’immortalisation, voire la transformation des cellules. Les fonctions les plus connue de ces deux oncoprotéines sont la dégradation des suppresseurs de tumeur p53 et pRb, respectivement. Mon travail de thèse à consisté en la mise au point des vecteurs adénoviraux exprimant des miARN dirigés contre l’oncoprotéine E6. Exprimés in vitro ils induisent l’induction de la mort cellulaire par apoptose des cellules tumorales traitées, via l’activation de la voie de caspases, et in vivo permettent le ralentissement de la croissance de tumeurs xénogreffées à des souris Nude. De plus, la stratégie thérapeutique adénovirale a montré ses extensions possibles sur d’autres types de cancers HPV-positifs, mais également via l’expression de différentes moléculaires thérapeutiques, visant à empêcher l’interaction des oncoprotéines telles qu’E6 avec leurs partenaires cellulaires et ainsi les empêcher d’exercer les activités biologiques impliquées dans le développement de cancers. Pour finir, les adénovirus peuvent également être vu comme des outils d’extinction fonctionnels d’E6 et permettant d’étudier les répercutions sur d’autres processus cellulaires. / Cervical cancer is the third most common female cancer. Infection by human papillomavirus (mainly HPV-16 and 18), with tropisms for mucosal or cutaneous squamous surfaces, is the major etiological agent implicated in cancer and tumor development. After infection, the oncogenic process is triggered by integration of oncoproteins E6 and E7 coding regions into the host cell genome. After integration, these oncoproteins interfere with the cell cycle and induce immortalization and cellular transformation of normal cells. The best known function of these two oncoproteins is the degradation of tumors suppressors p53 and pRb respectively. My thesis project consisted in the development of adenoviral vectors expressing miRNA directed against E6 oncoprotein. Their in vitro expression resulted in cellular death by apoptosis of the treated tumor cells, and allowed reduction of tumor growth in vivo in nude mice xenografts. In addition, the adenoviral therapeutical strategy showed its possible extensions on other types of HPV-positive cancers, but also through the possible expression of different therapeutic molecules aimed at preventing the interaction of viral oncoproteins, such as E6, with their cellular partners. These abolished interactions prevent oncoproteins from exercising their biological activities implicated in the development of cancers. In conclusion, we can say that adenoviruses can also be seen as functional tools suppressing E6 and enabling to highlight the repercussions of its suppression on other cellular processes.

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Apprendre une nouvelle langue signifie exploiter, plus ou moins consciemment,l’espace de la proximité du système linguistique cible avec d’autres langues. Cette proximité encourage les transferts entre les systèmes linguistiques, qui acquièrent une valeur positive ou négative à l’intérieur de l’interlangue vue comme le troisième système linguistique développé par l’apprenant, différent de la langue source et de la langue cible. Nous nous intéressons à ces transferts et à l’influence que ceux-ci exercent sur l’interlangue, dans le cas des apprenants roumains de FLE, étudiant aussi l’italien et l’espagnol. L’analyse des données nous permet de rendre compte du rapport qui s’établit entre la conformité avec la norme et la complexité de l’interlangue et aussi de déterminer le rôle des transferts linguistiques positifs et négatifs par rapport à ces deux dimensions de l’interlangue (la complexité et la conformité) / Learning a new language means making use, more or less consciously, of the sphere ofproximity between the target linguistic system and the other languages. This proximitystimulates some transfers between the linguistic systems, thus acquiring either a positive or anegative value within interlanguage. This one is considered the third language system developedby the learner, being different from the source language and the target language. We focus onthese transfers and on their influence over interlanguage, in the case of the Romanian learnersstudying French as a foreign language, but also Italian and Spanish.The data analysis enables us, on the one hand, to give an account of the connectionexisting between the conformity to the norm and the complexity of interlanguage and, on theother hand, to ascertain the role of both positive and negative linguistic transfers against thesetwo dimensions of interlanguage (the complexity and the conformity) / A învăţa o nouă limbă înseamnă a exploata, în mod mai mult sau mai puţin conştient,spaţiul proximităţii sistemului lingvistic ţintă cu alte limbi. Această proximitate încurajeazătransferurile între sistemele lingvistice, care capătă o valoare pozitivă sau negativă în interiorulunei interlangue vazută ca fiind al treilea sistem lingvistic dezvoltat de un elev, diferit de limbasursă şi de limba ţintă. Suntem interesaţi de analiza acestor transferuri şi de influenţa pe careacestea o exercită asupra acestei interlangue, în cazul elevilor români care studiază FLE şiitaliana sau spanilola.Analiza datelor ne permite să explicăm raportul care se stabileşte între conformitatea cunorma şi complexitatea limbii elevului şi să determinăm rolul transferurilor lingvistice pozitive şinegative în raport cu aceste două dimensiuni ale unei interlangue (complexitatea şiconformitatea)

L'objectif de cette thèse repose sur le développement de micelles de polymères polyioniques, vecteurs de molécules thérapeutiques en immunothérapie avec des cellules dendritiques (DCs). Elles sont préparées à partir d'un copolymère à blocs double-hydrophiles, l'acide polyméthacrylique-b-polyoxyde d'éthylène (PMAA-b-POE) et d'un contre ion de charge opposée. De taille nanométrique, elles sont capables d'encapsuler des molécules thérapeutiques selon une association tripartite originale et de se désassembler à pH acide pour permettre leur libération dans le milieu endosomal.Le premier axe de travail a porté sur l'évaluation de la propriété des copolymères à induire un échappement endosomal en fonction de leur masse molaire en utilisant deux modèles membranaires (liposomes et globules rouges). La complexation des copolymères de masses molaires différentes avec la poly-L-lysine comme contre-ion a permis l'obtention de micelles avec des propriétés d'échappement endosomal variables. Cette propriété est intéressante car en fonction de la stratégie thérapeutique adoptée, elle orientera le choix de la masse molaire du copolymère pour la formulation des micelles.Le second axe a consisté en l'application de ces micelles pour la vectorisation d'un peptide modèle (peptide OVA) dans les DCs. La capacité des micelles à encapsuler le peptide et à le libérer au niveau des compartiments endosomaux a été évaluée par des techniques de spectrofluorimétrie et de microscopie confocale. Enfin, l'efficacité de présentation du peptide formulé dans les différentes micelles a été mise en évidence et a montré l'amélioration de la présentation par les DCs du peptide formulé dans les micelles comparé au peptide non formulé. Cette présentation est nettement supérieure en utilisant les micelles composées de copolymères de masse molaire élevée qui n'entraînent pas d'échappement endosomal.Le troisième axe de recherche a reposé sur la transfection des DCs avec des micelles de siRNA dirigés contre la protéine de surface CD86. Seules les micelles composées de copolymères de faible masse molaire ont permis l'encapsulation du siRNA et la baisse de l'expression de la protéine CD86 à la surface des DCs. Afin d'optimiser la capacité des micelles à encapsuler et transfecter les DCs, la formulation des micelles a été optimisée en remplaçant la PLL par un autre polycation la polyethylene imine PEI. Ces micelles polyioniques à base de copolymère PMAA-b-POE apparaissent donc comme des vecteurs de molécules d'intérêt thérapeutique prometteurs pour les cellules dendritiques en immunothérapie ou en thérapie génique. / The aim of the thesis work is based on the development of polymeric micelles vectors of therapeutic molecules in immunotherapy with dendritic cells (DCs). They are composed of a double hydrophilic blocks copolymers, poly(methacrylic acid)-b-poly(ethylene oxide) (PMAA-b-PEO) and an oppositely charged polyion. They are caracterized by a nanometric size, a capacity to encapsulate therapeutic molecules according to a tripartite association and are able to disassemble at acidic pH allowing the release of their cargo.The first part of this work has focused on the evaluation of the endosomal escape property of copolymers based on their molecular weight by using two membrane models (liposomes and red blood cells). Complexation of different molecular weight copolymers with poly- L- lysine as counter ion allowed the formation of micelles with variable endosomal escape properties. This property is interesting because according to the adopted therapeutic strategy, it will guide the choice of the copolymer micelles for formulation.The second part consisted of the application of these micelles for the vectorization of a model peptide (OVA peptide) in DCs. The ability of micelles to encapsulate and release this peptide in the endosomal compartments was assessed by fluorescence spectroscopy and confocal microscopy techniques. Finally, the effectiveness of the OVA presentation formulated in the different type of micelles has been demonstrated and shown that the peptide presentation by DCs was improved when it was formulated in micelles compared to unformulated peptide. This presentation was much higher using micelles composed of high molecular weight copolymers that do not involve endosomal escape.The third part of the research was based on the transfection of DCs with siRNA directed against CD86 protein surface. Only micelles composed of low molecular weight copolymers allowed the encapsulation of siRNA molecules and decreased the expression of CD86 protein on DCs surface. To increase the ability of micelles to encapsulate and transfect DCs, the micelle formulation was optimized by changing the PLL with another polycation PEI.These polyion micelles based PMAA-b-PEO copolymers appear as vectors of therapeutic molecules for promising strategies with dendritic cells such as vaccination and gene therapy.

La surinfection par HDV/ HBV est la forme la plus grave d'hépatite virale chronique et affecte entre 15-20 millions de patients au niveau mondial. HDV n'est pas susceptible aux traitements anti-HBV et le taux de réponse à l'IFNα est <25%. Malgré une progression plus rapide de la maladie hépatique, la majorité des patients présente une suppression de la réplication du HBV. Les détails des interactions entre HDV, HBV et le système immunitaire inné des cellules infectées restent inconnus. Les objectifs de ces travaux de thèse ont été: i) l'étude de l'infection par HDV et son interaction avec la réponse innée cellulaire; ii) l'identification de nouvelles stratégies thérapeutiques anti-HDV; iii) l'exploration de l'interaction entre HDV et HBV. L'approche expérimentale a été basée sur l'infection de cellules dHepaRG, capables d´entretenir des cycles réplicatifs complets de HBV et HDV et ayant une réponse immunitaire innée physiologique. Nous avons observé que: i) l'infection par HDV est associée à un réplication forte dans un nombre limité de cellules, et à une induction de l'expression des ISGs; ii) le traitement des cellules infectées par HDV avec de l'IFNα ne conduit pas à une induction accrue des ISGs et a une faible activité antivirale. Quelques agonistes de PRR, notamment activant la voie NF-kB, induisent une forte diminution de la réplication de HDV; iii) malgré le faible nombre de cellules infectées, HDV et ses protéines induisent une diminution de la réplication de HBV. Ces travaux ouvrent des perspectives importantes concernant la caractérisation de la pathogénèse de l'hépatite delta et l'identification de nouvelles stratégies thérapeutiques immuno modulatrices / HDV/HBV superinfection is the most aggressive form of chronic viral hepatitis and is estimated to affect 15-20 million patients worldwide. HDV is not susceptible to available direct anti-HBV drugs and sustained response to IFNα therapy occurs in less than 1/4 of patients. Despite the faster progression of liver disease, most HDV/ HBV infected patients present a suppression of HBV replication. The details of the interactions between HDV, HBV and the host cell innate immune response remain largely unexplored and research efforts have been limited by the lack of infection models. The aims of this thesis work were: i) to study HDV infection and the interplay with the host innate immune response; ii) to identify novel therapeutic strategies for the inhibition of HDV; iii) to further explore HDV/ HBV interference. The experimental strategy was based on infection of dHepaRG cells, which are known to be permissive to both HBV and HDV full replicative cycles and to present physiological innate immune responses. We observed that: i) HDV infection is associated with a strong, yet transient replication, a potent induction of the expression of ISGs; ii) IFN-α treatment of HDVinfected cells does not induce a further increase of ISG expression and has a modest antiviral activity. Conversely, some PRR agonists, in particular those inducing the NFkB pathway, induce a strong decline in HDV replication; iii) despite the low number of coinfected cells, HDV as well as its encoded proteins exert a repressive effect on HBV replication. Our work opens an array of perspectives on the pathogenesis of hepatitis delta and the identification of novel immune modulatory therapeutic strategies

L’interférence résulte du coût attentionnel provoqué par l’activation simultanée de deux processus cognitifs. Ce phénomène est mesuré par le test de Stroop Couleur qui met en jeu une situation de conflit entre deux dimensions en compétition d’un même stimulus. Les aspects émotionnels de l’interférence sont explorés par le test de Stroop Emotionnel qui évalue le coût attentionnel généré par le traitement de stimuli de valence émotionnelle forte en référence à des stimuli neutres. Une augmentation de l’interférence aux tests de Stroop pourrait être une des caractéristiques des troubles schizophréniques et bipolaires où s’observent un déficit d’inhibition et une dérégulation des émotions, anomalies qui sont particulièrement prononcées au cours des phases aiguës. L’exploration comparative de l’interférence permettrait de mieux différencier ou bien de rapprocher ces pathologies dont la distinction nosographique est discutée. Les objectifs de notre travail étaient : (i) comparer l’interférence dans ses aspects cognitifs et émotionnels dans les troubles schizophréniques et bipolaires, (ii) rechercher les corrélats cliniques de l’interférence aux tests de Stroop et (iii) identifier si l’interférence constitue un facteur de vulnérabilité aux troubles en la mesurant chez des apparentés de premier degré.Méthode : Les performances de patients souffrant de schizophrénie paranoïde (N=30) en phase productive et de manie bipolaire (N=30) ont été comparées à l’aide d’un test de Stroop Couleur et d’un test de Stroop Emotionnel. Les patients souffrant de trouble schizo-affectif étaient exclus. Des apparentés de premier degré non atteints de patients schizophrènes (N=30) et bipolaires (N=30) ont ensuite été comparés à chacun des tests. Des groupes de sujets témoins dépourvus de maladie psychiatrique ont été constitués. Une version carte du test de Stroop Emotionnel en langue française adaptée aux troubles schizophréniques et bipolaires a été spécifiquement élaborée pour inclure des mots paranoïdes (i.e. faisant référence aux idées de persécution), dépressifs, maniaques et neutres, appariés pour la longueur, la familiarité et la fréquence lexicale. Résultats : En phase aiguë, l’interférence cognitive et émotionnelle des patients schizophrènes et maniaques était supérieure à celle des témoins dans toutes les conditions. Au Stroop Couleur, l’effet d’interférence était comparable entre les patients schizophrènes et maniaques et n’était pas corrélé à l’intensité de la symptomatologie. Au Stroop Emotionnel, l’effet d’interférence dans les groupes cliniques était d’autant plus important que la valence émotionnelle faisait référence à la psychopathologie du trouble : les résultats ont montré un biais envers les mots paranoïdes chez les patients schizophrènes et un biais envers les mots maniaques comme dépressifs chez les maniaques. Si, dans le groupe de patients schizophrènes, l’amplitude de l’interférence paranoïde était corrélée à l’intensité des symptômes positifs, aucune corrélation n’a été observée entre les biais émotionnels et la symptomatologie dans le groupe des patients maniaques. Les performances des apparentés de premier degré des patients schizophrènes étaient inférieures à celles des témoins au Stroop Couleur, tandis que les apparentés de premier degré des patients maniaques montraient un biais envers les stimuli dépressifs.Conclusion : L’augmentation de l’interférence au test de Stroop Couleur pourrait être un marqueur de vulnérabilité commun aux troubles schizophréniques et bipolaires dont l’expression varie quantitativement avec l’expression phénotypique et la phase de la maladie. Cette anomalie pourrait se manifester de manière plus prononcée dans les troubles schizophréniques que bipolaires. Aucun corrélat clinique spécifique n’a été identifié. L’exploration des substrats cérébraux de l’effet d’interférence a permis d’identifier dans les deux pathologies un dysfonctionnement du cortex cingulaire antérieur (CCA), structure centrale dans la régulation de l’attention. En outre, une implication plus spécifique du cortex préfrontal v / Entral a été montrée dans le trouble bipolaire, témoignant des troubles de la régulation motivationnelle et affective présents dans cette pathologie. Au test de Stroop Emotionnel, les patients souffrant de schizophrénie et de trouble bipolaire présentent un biais envers les informations relatives à la psychopathologie spécifique de leur trouble. Dans la schizophrénie, le biais envers les informations relatives aux thèmes paranoïdes pourrait être impliqué dans le maintien ou le développement des symptômes productifs ; ce phénomène serait principalement déterminé par des facteurs d’état. Dans le trouble bipolaire, l’interférence émotionnelle pourrait traduire l’impact de l’hyperréactivité émotionnelle sur les processus d’inhibition cognitive ; de nombreux arguments suggèrent que l’interférence émotionnelle constitue un marqueur de vulnérabilité à cette pathologie. / Interference results from the attentional cost caused by the simultaneous activation of two cognitive processes. This phenomenon is measured by the Stroop Colour-Word Test that involves a situation of conflict between two dimensions in competition within the same stimulus. The emotional aspects of interference are explored by the Emotional Stroop Test, which assesses the attentional cost stemming from the processing of emotionally-valenced stimuli in reference to neutral ones. Increased Stroop interference could characterize both schizophrenic and bipolar disorders that share inhibitory deficit and emotional dysregulation, especially during acute phases. The comparative measure of interference would help to better understand the differences between these disorders whose nosographic distinction is discussed. Our objectives were: (i) to compare cognitive and emotional interference between schizophrenic and bipolar disorders, (ii) to seek the clinical correlates of interference and (iii) to identify whether interference is a marker of vulnerability to both disorders by measuring it among unaffected first degree relatives. Methods: Patients suffering from paranoid schizophrenia, acute phase (N=30) and bipolar disorder, manic phase (N=30) were compared while performing a Stroop Colour-Word Test and an Emotional Stroop Test. Patients with schizo-affective disorder were excluded. Unaffected first-degree relatives of schizophrenic (N = 30) and bipolar patients (N = 30) were then compared to each of these tests. Healthy subjects served as controls in both experiment. A French version of the Emotional Stroop Test adapted to schizophrenic and bipolar disorders was previously constructed; it included paranoid (i.e. referring to persecutory delusions), depressive, manic and neutral words matched for length, familiarity and lexical frequency.Results: Schizophrenic and manic patients showed greater cognitive and emotional interference than controls in each condition. There were no significant differences between schizophrenic and manic patients at the Stroop Colour-Word Test and their performances were not correlated with symptoms. At the Emotional Stroop Test, the interference effect in the clinical groups was greater when the emotional valence of the stimuli was related to the specific psychopathology: schizophrenic patients showed a bias towards paranoid words while manic patients showed a bias towards both depressive and manic words. In the schizophrenic group, paranoid interference was correlated with positive symptoms whereas no correlation was found between emotional bias and symptomatology in the manic group. First-degree relatives of schizophrenic patients performed poorly than controls on the Stroop Colour-Word Test while first-degree relatives of bipolar patients showed an emotional bias towards depressive stimuli. Conclusions: Our results suggest that increased Stroop Colour-Word interference is an endophenotype common to schizophrenic and bipolar disorders whose expression quantitatively varies with the phenotypic expression and the clinical phase. No clinical correlate to the interference effect has been identified yet in none of these disorders. However, this abnormality might be more pronounced and associated with schizophrenic disorders. Neuroimaging studies identified cerebral correlates of abnormal interference that were common to schizophrenic and bipolar disorders like the Anterior Cingulate Cortex. A more specific involvement of the ventral prefrontal cortex has been shown in bipolar disorder; this abnormality might be related to the motivational and emotional dysregulation. In schizophrenia, a bias towards paranoid stimuli could be a mechanism involved in the maintenance or the development of the productive symptoms; this phenomenon might be primarily determined by state factors. In bipolar disorder, we suggest that emotional interference represents the impact of emotional hyperreactivity on cognitive inhibition and a marker of vulnerability.

Les membres du genre Morbillivirus, famille Paramyxoviridae sont responsables de graves maladies chez l'homme et les animaux, comme la rougeole, la peste bovine (RP) et la peste des petits ruminants (PPR). Malgré l'existence de vaccins efficaces contre ces maladies, des traitements spécifiques sont souhaitables. L'inhibition de la réplication de ces virus peut-être acquise par interférence ARN (ARNi), un mécanisme d'inhibition post-transcriptionnel déclenché par des séquences courtes d'ARN double-brin (siARN). Le CIRAD a précédemment identifié 3 siARNs ciblant des régions conservées du gène de la nucléoprotéine virale capables d'inhiber au moins 80% de la réplication in vitro des virus de la rougeole, de la RP et de la PPR. Cependant, un problème majeur dans la stratégie d'ARNi est le risque d'apparition de virus résistants. Dans cette étude, nous avons évalué le risque d'apparition de mutants d'échappement du virus de la PPR sous pression de sélection de 3 siARNs appliqués seul ou en association après plusieurs transfections successives in vitro. Excepté pour la combinaison des 3 siARNs, le virus a échappé à l'ARNi après 3 à 20 passages consécutifs, avec des mutations simples ou multiples (synonymes ou pas) ou une délétion de 6 nucléotides dans la zone cible des siARN. Ces résultats mettent en évidence une plasticité génomique inattendue des morbillivirus surtout illustrée par cette délétion non-délétère d'une partie significative d'un gène viral essentiel, qui devrait être considérée comme un obstacle à l'utilisation de l'ARNi comme thérapie antivirale. Cependant, l'utilisation combinée de 3 siARNs peut être proposée pour diminuer le risque d'échappement aux siARNs. / Viruses in the genus Morbillivirus, within the family Paramyxoviridae are responsible for severe humans and animal diseases, including measles, rinderpest (RP) and peste des petits ruminants (PPR). In spite of the existence of efficient vaccines against these diseases, specific treatments to be applied when the infection is already present are desirable. Inhibition of morbillivirus replication can be achieved by RNA interference (RNAi), a mechanism of post-transcriptional gene silencing triggered by small double-stranded RNA (siRNA). The CIRAD previously identified three siRNAs that target conserved regions of the essential gene encoding the viral nucleoprotein and are able to prevent in vitro at least 80% of the replication of measles, RP and PPR viruses . However, a major problem in RNAi is the important risk of emergence of escape mutants. In this study, we investigated the ability of PPR virus to escape the inhibition conferred by single or multiple siRNAs after several consecutive transfections in vitro. Except with the combination of the three different siRNAs, the virus systematically escaped RNAi after 3 to 20 consecutive passages. The mutations were characterized by either single or multiple punctual nucleotide mutations (synonymous or not) or a deletion of a stretch of 6 nucleotides into the siRNA target. These results demonstrate that the genomic plasticity of morbilliviruses, illustrated maily by this significant and no-deleterious deletion in an essential viral gene, should be considered as an obstacle to the use of RNAi in antiviral therapy. However, the combined use of three siRNAs can be proposed to prevent treatment failure with siRNAs.