O trabalho objetivou avaliar o efeito de probióticos e antibióticos utilizados como promotores do crescimento sobre o desempenho de frangos de corte e a capacidade dos agentes de alterar o ecossistema intestinal de aves criadas em baterias e sobre piso. Adicionalmente foi estudado o efeito dos probióticos sobre a presença de oocistos na cama das aves. Os antibióticos tiveram sua eficácia, como promotores de crescimento, comprovada para aves criadas sobre piso, mas não em bateria. Foram observadas alterações na estrutura da comunidade de Bacteria no trato intestinal de frangos criados em baterias e sobre piso e suplementados com antibióticos. Não houve evidência de efeito favorável dos probióticos sobre o desempenho e incidência de oocisto na cama das aves. Os probióticos não tiveram a capacidade de colonizar o epitélio intestinal de frangos de corte. Foram observadas discretas modificações na estrutura da comunidade de Bacteria de frangos criados em bateria e sobre piso e suplementados com dietas contendo probióticos. A estrutura da comunidade de Bacteria do intestino delgado de frangos foi modificada em função do ambiente no qual frangos, suplementados com probióticos e antibióticos, foram criados. Frangos isentos de qualquer tipo de promotor de crescimento apresentaram 15 unidades taxonômicas operacionais distintas na microbiota intestinal aderida ao epitélio, predominantemente Lactobacillus e Pseudomonas. / This study was conducted to evaluated the effects of growth promoter probiotic and antibiotics on the perfomance and organ morphometry of broiler chickens raised in floor pens and in batteries and the ability of the additive to promote changes in the intestinal ecosystem. Additionally, the effect of probiotics on the presence of coccidia oocysts in the litter was evaluated. The efficacy of antibiotics as growth promoters was observed when the chickens were raised in floor pens but not in batteries. Antibiotic supplementation caused changes in the structure of Bacteria community of the intestinal tract of chicken raised in floor pens or in batteries. The probiotic additives tested did not result in improvement in performance in both environmental or in oocyst incidence in the litter. Also, the probiotic did not have the ability to colonize the intestinal epithelium of the birds. Discrete changes in the structure of Bacteria community were observed when probiotics were supplemented to chickens raised in floor pens or in batteries. Bacteria community structure in the small intestine of chicken was modified as a function of the environmental in which the birds were raised. Chicken fed diets devoid of growth promoters had 15 distinct phylogenetic groups in the microbiota adhered to the intestinal epithelium.

Die Behandlung menopausaler und postmenopausaler Beschwerden ist mit einem erhöhten Risiko verbunden, an Mamma- und Endometriumskarzinomen zu erkranken. Darüber hinaus zeigen epidemiologische Studien, dass in ostasiatischen Ländern postmenopausale Beschwerden, osteoporotische Frakturen und Herz-Kreislauferkrankungen seltener auftreten als in westlichen Ländern. Vor diesem Hintergrund war es Ziel der Untersuchungen dieser Arbeit, in dem Tiermodell der ovarektomierten Ratte die mögliche Bedeutung von estrogenrezeptorsubtypspezifischen Einflüssen für hormonell bedingte Erkrankungen und Beschwerden zu untersuchen. Hierbei sollten gewebespezifische Wirkungen estrogenrezeptorsubtypspezifischer Liganden untersucht und explizit die Bedeutung der Estrogenrezeptorsubtypen ERα und ERβ bei der Gewebehomöostase in Knochen und Darm analysiert werden. Darüber hinaus sollten vor dem Hintergrund estrogenrezeptorsubtypspezifischer Wirkungsweisen gewebespezifische Einflüsse des Phytoestrogens Genistein (Gen) näher charakterisiert werden. Es konnte gezeigt werden, dass nach einer subkutanen Applikation der knochenprotektive Einfluss von Gen mit dem von Estradiol (E2) vergleichbar ist, durch die Kombination mit Bewegung verstärkt wird und über den ERα vermittelt zu sein scheint. Es zeigte sich außerdem, dass der stimulierende Einfluss von E2 auf den motorischen Antrieb ERα-vermittelt ist und ERβ-spezifische Liganden ebenso wie Gen diesen Effekt antagonisieren. Des Weiteren wurde deutlich, dass E2, nicht aber Gen über den ERα Einfluss auf die Körperfettverteilung nimmt. Mit einer phytoestrogenreichen Diät konnten in adulten Ratten physiologisch relevante Gen/Dai-Plasmaspiegel erreicht werden, allerdings blieben hierbei die nach einer subkutanen Applikation beobachteten knochenprotektiven Effekte dieser Phytoestrogene aus. Bei der näheren Betrachtung der Gewebehomöostase im Dünndarm zeigte sich, dass über den im Darm verstärkt exprimierten ERβ antiproliferative und proapoptotische Effekte vermittelt werden und Gen in diesem Gewebe wie ein ERβ-spezifischer Agonist wirkt. Bezogen auf eine hormonell bedingte Osteoporose, wie sie bei einem Großteil postmenopausaler Frauen auftritt, scheint das Phytoestrogen Genistein eine mögliche Alternative zur Hormonersatztherapie darzustellen. Außerdem zeigt sich, dass Genistein gewebe- und estrogenrezeptorsubtypspezifische antagonistische und agonistische Einflüsse hat und somit die Charakterisierung als „Phyto-SERMs“ (pflanzlicher selektiver Estrogenrezeptormodulator) zutreffend ist. Sollten sich in weiterführenden Studien die beobachteten Effekte im Dünndarm auch für die Gewebehomöostase im Kolon beschreiben lassen, können vor diesem Hintergrund Genistein und ERβ-spezifische Liganden für die Darmkrebsprävention diskutiert werden…

Inflammaging is a hallmark of human aging. Defined as low-grade, chronic inflammation, it is characterized by heightened proinflammatory cytokines in the blood and tissues and predicts morbidity and mortality. Despite this, the etiology of inflammaging and its role in infection have remained elusive, an issue this thesis addressed. First, we provided a comprehensive overview of an intranasal Streptococcus pneumoniae colonization model (Chapter 2). We described in detail the colonization technique, and demonstrated how to isolate and phenotype recruited cells, quantify bacterial load and measure production of immune mediators in the nasopharynx. Since both myeloid cell recruitment and tumour necrosis factor (TNF) production were increased following S. pneumoniae colonization with age, we investigated whether TNF directly augmented monocyte frequency (Chapter 3). TNF increased CCR2 expression on monocytes in old mice, leading to their enhanced egress from the bone marrow, resulting in enrichment of this population in the circulation. Monocyte numbers directly influenced plasma IL-6 levels, and this negatively impacted anti-bacterial responses, as monocyte blockade improved pneumococcal clearance in old mice. Lastly, to better understand the fundamental source of inflammaging, we studied the impact of the host microbiome on its development. This work was rooted in Elie Metchnikoff’s early predictions that leakage of intestinal bacterial products could dysregulate macrophage function, resulting in inflammation that would progress aging (Chapter 4). We showed that old mice had increased intestinal permeability, aberrant expression of cellular junction genes and increased microbial translocation from the gut to the blood. Germ-free mice lived longer than their conventionally colonized counterparts, and were protected from the development of inflammaging and defective macrophage function. Together, these studies resolve a major disparity in the field by demonstrating that systemic TNF production is initiated by increased levels of circulating bacterial products, driving functional defects in myeloid cells, which ultimately impairs anti-bacterial immunity. / Thesis / Candidate in Philosophy

Streptococcus thermophilus est la bactérie lactique la plus utilisée après Lactococcus lactis dans l'industrie laitière pour la fabrication de yaourts et de fromages à pâte cuite (Emmental, gruyère), filée (Mozarella) ou pressée (Cheddar). Il s'agit du seul streptocoque à avoir le statut de bactérie GRAS (Generally Recognized As Safe). Dans un premier temps le potentiel probiotique de 30 souches de S. thermophilus de différentes origines a été testé par l'étude de leurs capacités à résister aux différentes conditions de stress rencontrées pendant leur passage dans le tractus gastro-intestinal (bas pH, sels biliaires et stress oxydant), de leur capacité à adhérer aux cellules épithéliales intestinales et de leurs propriétés immunomodulatrices. La majorité des souches réduit la production d'interleukine IL-8 (pro-inflammatoire) alors qu'elles induisent la production d'interleukine IL-10 (anti-inflammatoire) et l'IL-12 (pro-inflammatoire). Sur la base du rapport IL-10/IL-12, qui permet d'apprécier le potentiel anti-inflammatoire d'une souche, nous avons observé que certaines d'entre-elles pourraient avoir un fort potentiel anti-inflammatoire. L'Analyse en Composantes Principales (ACP) nous a permis de séparer les souches en 6 catégories différentes présentant des propriétés distinctes. A l'intérieur de chaque classe, une variabilité entre les souches a été observée et des caractéristiques intéressantes identifiées. Cependant, aucune des classes ne peut être considérée comme contenant le probiotique « parfait ». Suite à cette étude et sur la base de sa résistance aux stress gastriques et de ses capacités d'adhésion, et sachant que la séquence de son génome est disponible, la souche LMD-9 a été sélectionnée pour la deuxième partie de ce travail, à savoir la construction d'un outil basé sur la technologie R-IVET pour étudier l'état physiologique de S. thermophilus dans le tractus digestif. L'outil R-IVET mis au point se compose de deux éléments: un vecteur plasmidique portant le gène cre codant une recombinase spécifique dépourvu de son promoteur et une cassette chromosomique composée d'un gène de résistance à la spectinomycine flanqué par des sites loxP, reconnus par la recombinase Cre. La fonctionnalité de l'outil R-IVET a ensuite été testée par le clonage de trois promoteurs différents de S. thermophilus (PprtS, Pshsp and Plac) en amont de cre. Le système a été valide in vitro avec les trois promoteurs et in vivo avec le promoteur Plac / Streptococcus thermophilus is a lactic acid bacterium used after Lactococcus lactis in the dairy industry for the production of yogurt and cheeses like Emmental, Gruyere, Mozarella and Cheddar. It is the only streptococcus to have the GRAS (Generally Recognized As Safe) status. In this work, the probiotic potential of 30 S. thermophilus strains from different origins was tested by studying their ability to resist different stress conditions encountered during their passage through the GIT (low pH, bile salts and oxidative stress), their ability to adhere to intestinal epithelial cells and their immunomodulatory properties. Majority of the strains reduced the production of interleukin IL-8 (pro-inflammatory) and induced the production of interleukin IL-10 (anti-inflammatory) and IL-12 (pro-inflammatory). On the basis of the ratio IL-10/IL-12 which allows to evaluate the anti-inflammatory potential of a probiotic, several strains appeared to have a high the anti-inflammatory potential. Principal Component Analysis (PCA) allowed us to classify strains in 6 different categories with different properties. Within each class, variability and interesting features were observed, but none of the classes could be considered as containing the perfect probiotic. Following this study and on the basis of its resistance to gastric stress and its adhesion capacity and knowing that its genome sequence is available, the strain LMD-9 was selected for the second part of this work, namely the construction of a tool based on R-IVET to study the physiological state of S. thermophilus in the digestive tract. This tool is composed of two elements: a plasmid vector (pULNcreB), carrying the gene cre encoding a site-specific recombinase without its promoter and a chromosomal cassette composed of a gene of resistance to spectinomycin flanked by loxP sites which are recognized by the recombinase Cre. The functionality of the tool R-IVET was then tested by cloning three different promoters of S. thermophilus (PprtS, Pshsp and Plac) upstream of cre. System was valid in vitro with all the three promoters and in vivo by using the lactose operon promoter Plac

Die niedrige Inzidenz chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) in ostasiatischen Ländern im Vergleich zu Westeuropa und den USA könnte auf unterschiedliche Lebensstile und Ernährungsgewohnheiten zurückzuführen sein. Asiaten nehmen mit der Nahrung viel höhere Mengen an Isoflavonen zu sich als Europäer und US-Amerikaner. Diese sind in der Lage, wie natürliche Östrogene an Östrogenrezeptoren (ER) zu binden. Für das Östrogen 17β-Östradiol (E2) sowie selektive Liganden des ERβ sind antiinflammatorische Wirkungen im Darm bereits nachgewiesen worden. Diese Arbeit untersuchte in Modellsystemen für CED die antiinflammatorischen Eigenschaften von Isoflavonen, speziell von Genistein, und stellte einen Vergleich mit synthetischen ER-selektiven Liganden sowie E2 her, um die Involvierung der beiden ER-Subtypen zu evaluieren. In tierexperimentellen Studien wurde der Einfluss der Testsubstanzen auf Ausprägung und Verlauf einer Kolitis in zwei Nagermodellen (HLA-B27 transgene Ratte und TNBS-induzierte Kolitis) analysiert. Ein Ernährungsexperiment, in dem eine Gruppe der Tiere bereits in utero sowie postnatal über Muttermilch und Futter hohen Phytoöstrogenspiegeln ausgesetzt war, zeigte wider Erwarten keine antiinflammatorischen Effekte auf die akute Ausprägung der induzierten Kolitis. Stattdessen waren die untersuchten Parameter bei dieser Ernährungsform gegenüber prä- und postnatal normal ernährten Tieren verstärkt. Dagegen bewirkte oral verabreichtes Genistein in der chronischen Phase der TNBS-induzierten Kolitis eine Unterdrückung der Entzündungsparameter im Darm. Die subkutane Verabreichung von Genistein, eines steroidalen ERβ-selektiven Agonisten, oder von E2 führte hingegen zu keiner signifikanten Einflussnahme auf die untersuchten Parameter in der akuten Phase der Inflammation. Zur Charakterisierung der molekularen Grundlagen einer antiinflammatorischen Wirkung von E2, synthetischen ER-selektiven Agonisten und Genistein wurden in vitro Studien mit Kolonkarzinomzelllinien (HT-29 und Caco-2) durchgeführt. Hierzu wurden die Zellen mit Interleukin-1β (IL-1β) stimuliert, was eine Induktion der inflammationsassoziierten Gene Cyclooxygenase-2 und Interleukin-6 auf mRNA Ebene bewirkte. Bis auf Genistein konnten für die getesteten Substanzen keine antiinflammatorischen Effekte auf die mRNA-Expression der induzierten Markergene beobachtet werden. Genistein bewirkte in Caco-2 Zellen eine Hemmung der untersuchten Gene. Weitere Analysen ergaben, dass die beiden Zelllinien ER nur schwach bzw. gar nicht exprimieren. Eine Transfektion von HT-29 Zellen mit ERα führte zu einer deutlichen Hemmung der Expression der Markergene durch E2, während eine Transfektion mit ERβ lediglich einen schwach hemmenden Effekt bewirkte. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit legen nahe, dass die niedrigen CED-Inzidenzraten in Ostasien wohl nicht allein auf dem dortigen hohen Isoflavonkonsum beruhen, sondern auch anderen Komponenten des Lebensstils zuzuschreiben sind. Dennoch deutet sich an, dass das Genistein, bei oraler Administration, die Regeneration des geschädigten Darmgewebes im chronischen Erkrankungsverlauf unterstützen und damit auch zur Prävention von Kolonkarzinomen beitragen könnte. Bei antiinflammatorischen Effekten von ER-Liganden spielt die Transaktivierung von ER eine entscheidende Rolle. Die Wirkung von Genistein in untransfizierten Caco-2 Zellen legt jedoch auch die Teilnahme weiterer Mechanismen nahe, die noch zu untersuchen sind. Vor diesem Hintergrund erscheinen weiterführende Untersuchungen zum Einsatz von steroidalen ER-Agonisten und Genistein bei CED und den zugrunde liegenden Mechanismen als sinnvoll.

Les Escherichia coli entérohémorragiques (EHEC) sont des E. coli producteurs de Shiga-toxines (STEC) représentant le quatrième agent responsable de toxi-infections alimentaires en Europe. La contamination par ces pathogènes résulte principalement de l’ingestion de produits alimentaires contaminés par les fèces de bovins, dont le tube digestif apparait comme le principal réservoir naturel des EHEC. Ces pathogènes survivent dans le tractus digestif du ruminant, qui est porteur sain, et semblent bien adaptés à l’ensemble de cet écosystème complexe. Réduire le portage animal est une stratégie de choix afin de limiter les toxi-infections humaines à EHEC. L’objectif de cette thèse était d’approfondir les connaissances sur la physiologie et l’écologie des EHEC dans le tube digestif du bovin, une étape primordiale pour proposer, à terme, différentes stratégies visant à limiter le portage. L’analyse du transcriptome de la souche EHEC O157:H7 de référence EDL933 a permis l’identification de voies métaboliques utilisées par les EHEC dans différents compartiments du tube digestif de l’animal. Certains sucres, dont ceux issus de la couche de mucus intestinal, et acides aminés ainsi que l’éthanolamine semblent représenter des substrats importants pour la survie des EHEC tout au long du tube digestif du bovin. Cette étude transcriptomique a également mis en évidence l’activation, par la souche EHEC, de nombreux systèmes de résistance à différents stress rencontrés dans le tube digestif bovin, dont les systèmes toxines/anti-toxines. L’activation de ces systèmes et la capacité à former des biofilms ont également été observées chez une souche STEC O157:H7 d’origine bovine, la souche MC2, dans des conditions mimant une persistance dans l’environnement. La caractérisation génomique et phénotypique permet de considérer cette souche comme pathogène et des études réalisées in vitro et in vivo ont indiqué que la souche MC2 était capable de persister dans le tube digestif du bovin mais aussi dans l’environnement de l’élevage. L’inoculation expérimentale de bovins par la souche MC2 a permis de mettre au point le premier modèle animal reproductible de portage et d’excrétion des STEC O157:H7 décrit en France. Ce modèle pourra être utilisé pour tester in vivo l’effet d’additifs alimentaires, tels que les probiotiques, afin de réduire le portage et l’excrétion de souches EHEC par les bovins, et donc limiter la contamination de l’Homme. / Enterohaemorrhagic Escherichia coli (EHEC) are Shiga-toxin producing E. coli (STEC) which represent the fourth pathogen leading to foodborne illness in Europe. Contamination by these pathogens results mainly from the ingestion of food contaminated by feces of bovine, for which the digestive tract appears as the main natural reservoir of EHEC. These pathogens survive in the digestive tract of ruminants, which is healthy carriers, and seem well-adapted to this complex ecosystem. Reducing animal carriage is a strategy of choice to limit EHEC human infections. The aim of this thesis was to increase our knowledge on the physiology and ecology of EHEC in the digestive tract of bovine, a key step to propose, ultimately, different strategies to limit the carriage. Transcriptome analysis of the EHEC O157:H7 reference strain EDL933 allowed the identification of metabolic pathways used by EHEC in different compartments of the digestive tract of the animal. Some carbohydrates, including those from the intestinal mucus layer, and amino acids as well as ethanolamine appear to be important substrates for the survival of EHEC throughout the bovine digestive tract. This transcriptomic study also revealed the activation, by the EHEC strain, of several stress resistance systems encountered in the bovine digestive tract, including toxin/anti-toxin systems. The activation of these systems and the ability to form biofilms have also been observed in a bovine STEC O157:H7 strain, MC2 strain, under conditions mimicking persistence in the environment. Genomic and phenotypic characterization allows this strain to be considered as pathogenic and in vitro and in vivo studies indicated that the MC2 strain was able to persist in the bovine digestive tract but also in the farm environment. The experimental inoculation of bovines with the MC2 strain led to the development, for the first time in France, of a reproducible animal model of carriage and excretion of STEC O157:H7. This model could be used to test in vivo the effect of food additives, such as probiotics, in order to reduce the carriage and excretion of EHEC strains by bovines, and thus limit the contamination of humans.

La protéine CD36 est un senseur aux AGLC au niveau des papilles gustatives et des entérocytes, impliqué dans la détection gustative des lipides et dans l’optimisation de la synthèse des CM. Notre 1er objectif a été de déterminer si le syndrome métabolique (MS) était associé à une altération de la détection oro-intestinale des AGLC. A l’aide de modèles murins de MS (régimes riches en AGS), nous avons montré que le MS est associé à une moindre sensibilité gustative aux sucres et aux lipides et à une altération de la synthèse des CM à l’origine d’une hypertriglycéridémie postprandiale. Cette modification est associée à une absence de dégradation de CD36 classiquement médiée par les AGLC. Cette altération conduit à un retard d’induction de l’expression des gènes impliqués dans la synthèse de CM moins bien dégradés au niveau sanguin. Selon nos résultats l’hyperinsulinémie en MS pourrait être à l’origine de l’absence de dégradation de CD36. Au niveau oral il a aussi été montré que l’absence de dégradation de CD36 est associée à une altération de la signalisation calcique probablement à l’origine d’un seuil de détection plus élevé des AGLC. Le MS se caractérise donc par un problème de détection des lipides au niveau de la sphère oro-digestive qui favoriserait hyperphagie et hypertriglycéridémie postprandiale. Le 2e objectif a été de déterminer si le XXS (polyphénols) pouvait prévenir le MS. La supplémentation en XXS diminue la prévalence du MS, du fait d’une action anti-obésité associée à un maintien du seuil de détection des lipides et une augmentation de l’activité. Ainsi, la détection oro-intestinale des lipides semble être une cible pertinente pour lutter contre la mise en place du MS / CD36 is a LCFA sensor in gustatory papillae and enterocytes. CD36 is implicated in the gustatory detection of lipids and in optimized CM synthesis. Our first goal was to determine if the metabolic syndrome (MS) was associated with alteration of the oro-intestinal detection of LCFA. Using a murine model of diet induced MS (saturated high fat diets) we shown that the MS is associated with a decrease in lipids and sugar gustatory sensitivity and an alteration in CM synthesis which contributes to the postprandial hypertriglyceridemia. This modification is associated with an absence of CD36 protein degradation classically triggered by LCFA. This alteration leads to a delay in the stimulation of the gene expression involved in the synthesis of CM less well cleared into the blood. Our data shows that the hyperinsulinemia on MS could cause the abolition of CD36 protein degradation. Other data obtained on gustatory papillae demonstrates that the absence of CD36 degradation is associated with an alteration of the LCFA induced calcium-signaling and that probably causes the increase in LCFA detection threshold. Thus, the MS is characterized by an alterated dietary lipids detection by the oro-intestinal tract which could promote overeating and postprandial hypertriglyceridemia. The second goal was to determine if the XXS (polyphenols) could prevent the appearance of the MS. The XXS supplementation decreases the syndrome prevalence, by exerting an anti-obesity activity associated with a LCFA detection threshold preservation and an increased activity. Thus, dietary lipids detection by gustatory papillae and intestine could represent a relevant target in order to prevent MS appearance

Die niedrige Inzidenz chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) in ostasiatischen Ländern im Vergleich zu Westeuropa und den USA könnte auf unterschiedliche Lebensstile und Ernährungsgewohnheiten zurückzuführen sein. Asiaten nehmen mit der Nahrung viel höhere Mengen an Isoflavonen zu sich als Europäer und US-Amerikaner. Diese sind in der Lage, wie natürliche Östrogene an Östrogenrezeptoren (ER) zu binden. Für das Östrogen 17β-Östradiol (E2) sowie selektive Liganden des ERβ sind antiinflammatorische Wirkungen im Darm bereits nachgewiesen worden. Diese Arbeit untersuchte in Modellsystemen für CED die antiinflammatorischen Eigenschaften von Isoflavonen, speziell von Genistein, und stellte einen Vergleich mit synthetischen ER-selektiven Liganden sowie E2 her, um die Involvierung der beiden ER-Subtypen zu evaluieren. In tierexperimentellen Studien wurde der Einfluss der Testsubstanzen auf Ausprägung und Verlauf einer Kolitis in zwei Nagermodellen (HLA-B27 transgene Ratte und TNBS-induzierte Kolitis) analysiert. Ein Ernährungsexperiment, in dem eine Gruppe der Tiere bereits in utero sowie postnatal über Muttermilch und Futter hohen Phytoöstrogenspiegeln ausgesetzt war, zeigte wider Erwarten keine antiinflammatorischen Effekte auf die akute Ausprägung der induzierten Kolitis. Stattdessen waren die untersuchten Parameter bei dieser Ernährungsform gegenüber prä- und postnatal normal ernährten Tieren verstärkt. Dagegen bewirkte oral verabreichtes Genistein in der chronischen Phase der TNBS-induzierten Kolitis eine Unterdrückung der Entzündungsparameter im Darm. Die subkutane Verabreichung von Genistein, eines steroidalen ERβ-selektiven Agonisten, oder von E2 führte hingegen zu keiner signifikanten Einflussnahme auf die untersuchten Parameter in der akuten Phase der Inflammation. Zur Charakterisierung der molekularen Grundlagen einer antiinflammatorischen Wirkung von E2, synthetischen ER-selektiven Agonisten und Genistein wurden in vitro Studien mit Kolonkarzinomzelllinien (HT-29 und Caco-2) durchgeführt. Hierzu wurden die Zellen mit Interleukin-1β (IL-1β) stimuliert, was eine Induktion der inflammationsassoziierten Gene Cyclooxygenase-2 und Interleukin-6 auf mRNA Ebene bewirkte. Bis auf Genistein konnten für die getesteten Substanzen keine antiinflammatorischen Effekte auf die mRNA-Expression der induzierten Markergene beobachtet werden. Genistein bewirkte in Caco-2 Zellen eine Hemmung der untersuchten Gene. Weitere Analysen ergaben, dass die beiden Zelllinien ER nur schwach bzw. gar nicht exprimieren. Eine Transfektion von HT-29 Zellen mit ERα führte zu einer deutlichen Hemmung der Expression der Markergene durch E2, während eine Transfektion mit ERβ lediglich einen schwach hemmenden Effekt bewirkte. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit legen nahe, dass die niedrigen CED-Inzidenzraten in Ostasien wohl nicht allein auf dem dortigen hohen Isoflavonkonsum beruhen, sondern auch anderen Komponenten des Lebensstils zuzuschreiben sind. Dennoch deutet sich an, dass das Genistein, bei oraler Administration, die Regeneration des geschädigten Darmgewebes im chronischen Erkrankungsverlauf unterstützen und damit auch zur Prävention von Kolonkarzinomen beitragen könnte. Bei antiinflammatorischen Effekten von ER-Liganden spielt die Transaktivierung von ER eine entscheidende Rolle. Die Wirkung von Genistein in untransfizierten Caco-2 Zellen legt jedoch auch die Teilnahme weiterer Mechanismen nahe, die noch zu untersuchen sind. Vor diesem Hintergrund erscheinen weiterführende Untersuchungen zum Einsatz von steroidalen ER-Agonisten und Genistein bei CED und den zugrunde liegenden Mechanismen als sinnvoll.