Durant le vieillissement, l’ensemble des fonctions de l’organisme se détériore, que ce soit aussi bien au niveau moteur que cognitif. Le vieillissement s’accompagne d’une diminution de la force, ainsi que de la masse musculaire. Des études récentes tendent à montrer que cette perte de masse musculaire que l’on appelle sarcopénie aurait pour origine un dérèglement de la jonction neuromusculaire. Les changements au niveau du présynaptique et du post synaptiques lors du vieillissement normal font l’objet de plusieurs études, mais les changements relatifs aux cellules de Schwann périsynaptique sont très peu connus. Le but de cette étude est donc d’analyser les modifications des interactions neurone-glie à la jonction neuromusculaire. Dans cette étude, nous montrons que certaines fonctions des cellules gliales de la synapse âgée sont déréglées, en particulier, le type de récepteurs activés par une stimulation nerveuse à haute fréquence. D’autre part, nos résultats montrent que les mécanismes responsables de l’augmentation de la transmission synaptique suite à cette stimulation nerveuse à haute fréquence sont altérés à la synapse âgée. Enfin, outre les modifications de la terminaison axonale et de la fibre musculaire, les cellules gliales montrent des signes de réorganisation structurelle propre à une synapse en réparation. Ces résultats montrent que le fonctionnement de la jonction neuromusculaire et a fortiori les interactions neurones-glie sont altérées lors du vieillissement normal. / Aging comes with an alteration and organism functions including cognitive and motor functions. Major weakening of the neuromuscular system occurs which includes muscle weight loss, difficulties in initiating voluntary movement and reduced muscle strength. The possible role of the alteration of the neuromuscular junction has been examined but always only considering the pre- and postsynaptic elements. However, perisynaptic Schwann cells (PSCs), glial cells at the neuromuscular junction (NMJ), play fundamental roles in the regulation of the synaptic efficacy of the NMJ as well as in its maintenance and stability. Hence, we analysed NMJ properties and their glial cells in aging. This study shows that PSCs function at the old NMJ are dysregulated. Indeed, PSCs ability to detect synaptic transmission, determined using imaging of intracellular Ca2+, was maintained in PSCs at NMJs from old mice, but the contribution of the muscarinic component was greatly reduced. On the other hand, our results using synaptic recordings are showing that a number of synaptic plasticity events known to be regulated by PSCs are reduced at NMJs of old mice. Finally, morphological NMJ reorganisation and sprouting of PSCs were also observed. These data suggest that PSC properties are consistent with the repair of the NMJ that may also result in their reduced ability in regulating synaptic efficacy.

Le système nerveux est composé de milliards de connexions synaptiques qui forment des réseaux complexes à la base de la communication dans le cerveau. Dès lors, contrôler la localisation, le type et le nombre des synapses est un défi considérable au cours du développement du système nerveux. Étonnamment, la production de connexions synaptiques est démesurée de façon à ce que beaucoup plus de synapses soient formées au cours du développement que ce qui est maintenu chez l’adulte. Ces connexions surnuméraires sont en compétition pour l’innervation d’une même cellule cible ce qui mène au maintien de certaines terminaisons nerveuses et à l’élimination de d’autres. Ces processus de compétition et d’élimination sont grandement façonnés par l’activité du système nerveux et l’expérience sensorielle de manière à ce que les terminaisons qui montrent la meilleure activité sont favorisées alors que les synapses mal adaptées sont éliminées. Jusqu’à récemment, les mécanismes et les types cellulaires responsables de l’élimination synaptique étaient inconnus. Les études de la dernière décennie montrent que les cellules gliales jouent un rôle clé dans l’élimination de synapses. Cependant, il demeure inconnu si les cellules gliales peuvent décoder les niveaux d’activité des terminaisons en compétition, ce qui est un déterminant majeur de l’issue de la compétition synaptique. De plus, il n’est pas connu si les cellules gliales sont capables de réguler l’activité synaptique des terminaisons, ce qui pourrait influencer l’issue de l’élimination synaptique. Ceci est d’un intérêt particulier puisqu’il est connu que les cellules gliales interagissent activement avec les neurones, détectent et modulent leur activité dans plusieurs régions du système nerveux mature. Par conséquent, l'objectif de cette thèse était d'étudier la capacité des cellules gliales à interagir avec les terminaisons nerveuses en compétition pour l'innervation d’une même cellule cible. Nous avons donc analysé la capacité des cellules gliales à décoder l’activité des terminaisons, à réguler leur activité synaptique et à influencer le processus de l’élimination synaptique au cours du développement du système nerveux. Pour cette fin, nous avons profité de la jonction neuromusculaire, un modèle simple et le bien caractérisé, et nous avons combiné l’imagerie Ca2+ des cellules gliales, un rapporteur fiable de leur activité avec des enregistrements synaptiques de jonctions neuromusculaires poly-innervées de souriceaux. Dans la première étude, nous montrons que les cellules gliales détectent et décodent l'efficacité synaptique des terminaisons nerveuses en compétition. L’activité des cellules gliales reflète la force synaptique de chaque terminaison nerveuse et l'état de la compétition synaptique. Ce décodage est médié par des récepteurs purinergiques gliaux fonctionnellement distincts et les propriétés intrinsèques des cellules gliales. Nos résultats indiquent que les cellules gliales décodent la compétition synaptique et, par conséquent, sont favorablement positionnées pour influencer son issue. Dans la seconde étude, nous montrons que les cellules gliales régulent différemment la plasticité synaptique de terminaisons en compétition. De manière dépendante du Ca2+, les cellules gliales induisent une potentialisation persistante de l’activité de la terminaison forte alors qu’elles n’ont que peu d’effets sur la terminaison faible. Bloquer l'activité gliale altère la plasticité des terminaisons in situ et se traduit par un retard de l'élimination des synapses in vivo. Ainsi, nous décrivons un nouveau mécanisme par lequel les cellules gliales, non seulement renforcent activement la terminaison forte, mais influencent aussi la compétition et l'élimination. Dans l'ensemble, ces études sont les premières à démontrer que les cellules gliales sont activement impliquées dans la modulation de l'activité synaptique des terminaisons en compétition ainsi que dans la régulation de l'élimination synaptique et la connectivité neuronale. / The nervous system is composed of billions of synaptic connections forming complex networks that define the basis of neuronal communication in the brain. The control of the localization, type and number of synapses is a considerable challenge during development of the nervous system. Surprisingly, there is an excessive production of synaptic connections so that many more synapses are formed during developmental stages than what is maintained in the adult. A process of competition and elimination then occurs during which connections are in competition for the innervation of the same target cell. These processes of competition and elimination are greatly shaped by activity and sensory experience. Nerve terminals that show the best activity are favoured, while weak and poorly adapted synapses are eliminated. Until recently, the mechanisms and the cell types responsible for the elimination of supernumerary connections were unknown. Studies from the last decade identified glial cells as major players in synapse elimination. However, it remains unknown whether glial cells are able to decode the levels of synaptic activity of competing terminals, which is a major determinant of the outcome of synaptic competition. Moreover, it is unknown whether glial cells are able to regulate synaptic activity, which could influence the outcome of synapse elimination. This is especially relevant because it is known that glial cells actively interact with neurons, detect and modulate their activity in many regions of the nervous system. Therefore, the goal of this thesis was to study the ability of glial cells to interact with terminals competing for the innervation of the same target cell. We tested the ability of glial cells to decode the activity nerve terminals, regulate their synaptic activity and influence the process of synapse elimination during development of the nervous system. For this purpose, we took advantage of the neuromuscular junction, a simple and well-characterized model, and used simultaneous Ca2+-imaging of glial cells, a reliable reporter of their activity and synaptic recordings of dually-innervated neuromuscular junctions from newborn mice. In the first study, we report that single glial cells detect and decode the synaptic efficacy of competing nerve terminals. Activity of single glial cells reflects the synaptic strength of each competing nerve terminal and the state of synaptic competition. This deciphering is mediated by functionally segregated purinergic receptors and intrinsic properties of glial cells. Our results indicate that glial cells decode ongoing synaptic competition and, hence, are poised to influence its outcome. In the second study, we show that glial cells differentially regulate the synaptic plasticity of competing terminals. In a Ca2+-dependent manner, glial cells induce a long lasting synaptic potentiation of strong but not weak terminals. Preventing glial activity alters the plasticity of terminals in situ and delays synapse elimination in vivo. Thus, we describe a novel mechanism by which glial cells, not only actively reinforce the strong input but regulate synapse competition and elimination. As a whole, these studies are the first to demonstrate that glial cells are actively involved in the modulation of synaptic activity of competing terminals as well as in the regulation of synapse elimination and neuronal connectivity.

L'épilepsie est une maladie neurologique chronique caractérisée par des crises spontanées et récurrentes. Les crises sont générées par un déséquilibre dans le fonctionnement des neurotransmetteurs et des canaux ioniques qui contrôlent l'excitabilité. L'épileptogenèse est majoritairement associée à des pertes neuronales, une gliose, une inflammation plus ou moins importants. Un tiers des patients deviennent réfractaires. Récemment, plusieurs équipes ont montré une association entre les épilepsies focales pharmacorésistantes et la rupture de la barrière hémato-encéphalique (BHE). De plus, une implication du système immunitaire ainsi qu'une cause auto-immune de l'épilepsie ont été suggérées. Dans cette thèse, nous avons observé dans le tissu de patients atteints d'épilepsie pharmacorésistante du lobe temporal (ELT), des fuites d'Immunoglobulines G (IgG) dans le parenchyme et leur accumulation dans les neurones présentant des signes de neurodégénérescence. Le récepteur d'IgG de grande affinité FcyRI est surexprimé sur les cellules ayant une morphologie de type microglie/ macrophages, tandis que le récepteur de faible affinité FcyRIII et le récepteur inhibiteur FcγRII sont moins présents. Dans ce même tissu nous avons noté que les protéines du complément C3c et C5b9 sont exprimées. Ensuite, nous avons étudié si le modèle murin d'épilepsie focale induite par injection intra-amygdalienne de kaïnate reproduit la physiopathologie de l'ELT associée à une rupture de la BHE. ZO-1, la principale protéine des jonctions serrées, présente un marquage discontinu indiquant que la BHE a été affectée. Nous avons remarqué des fuites d'IgGs et d'albumine ainsi que leur accumulation dans le parenchyme coïncidant avec la survenue des crises. La présence d‘IgG dans l'épilepsie pourrait également avoir une cause auto-immune. Nous avons utilisé des puces à protéines pour identifier des antigènes qui induisent une réponse immunitaire, dans le plasma des patients atteints d'ELT, Nous avons sélectionné 19 auto-anticorps spécifiques qui peuvent servir de potentiels biomarqueurs diagnostiques L'ensemble de ces résultats suggère que les fuites d'IgG sont associées à une déficience neuronale, conduisant à des changements immunologiques dans le foyer épileptique qui participent à la pathogénèse de l'ELT. Nous pensons qu'une meilleure interprétation des profils de ces auto-anticorps pourrait offrir de nouvelles perspectives thérapeutiques. / Epilepsy is a chronic neurologic disorder characterized by recurrent unprovoked seizures. Seizures are generated by an imbalance in the functioning of neurotransmitters and ion channels that control excitability. Epileptogenesis is mostly associated with neuronal loss, gliosis, and inflammation more or less important. A third of patients become drug refractory. Recently, several teams have shown an association between drug-resistant focal epilepsy and disruption of the blood-brain barrier (BBB). In addition, a possible role of the immune system and an autoimmune nature in epilepsy has been suggested. In this thesis, in the tissue of patients with drug-resistant temporal lobe epilepsy (TLE), leakage of immunoglobulin G (IgG) into the parenchyma and IgG accumulation in neurons with attendant signs of neurodegeneration was observed. In addition, the high affinity IgG receptor, FcγRI was expressed on microglia/macrophage shaped cells. The expression of the low affinity IgG receptor, FcγRIII and the inhibitory IgG receptor, FcγRII was decreased. In the same tissue the complement proteins C3c and C5b9 were present on astrocyte/ microglia and macrophage/ microglia shaped cells respectively. Then, we evaluated whether the mouse model of focal epilepsy induced by intra-amygdala microinjection of kainic acid reproduced a pathophysiology of TLE associated with BBB impairment. ZO-1, the main tight junction protein presented discontinuous staining indicating that BBB was affected. Both IgG and albumin extravasations from blood vessels were noted and its parenchymal accumulation was concomitant with seizure occurrence. Another hypothesis of IgG presence in epilepsy incriminates an auto-immune cause. Protein microarray technology was used for identification in pooled plasma samples, of antigens that bind plasma antibody from TLE patients. 19 potential autoantibodies were identified as potential diagnostic biomarkers. Together, these observations suggest that IgG leakage is associated with neuronal impairment, leading to immunological changes in epileptic focus involved in the pathogenesis of TLE. A better interpretation of the profiles of these autoantibodies could offer new therapeutic and diagnostic perspectives.

Exploiter des effets dépendants du temps pour induire et contrôler des courants à travers des conducteurs mésoscopiques et nanoscopiques est un enjeu majeur dans le domaine du transport quantique. Dans cette thèse, nous considérons deux systèmes de taille nanométrique pour lesquels un courant est induit grâce au couplage entre champs extérieurs dépendants du temps et le transport d'électrons. Nous étudions d'abord un problème de pompage quantique au sein d'un système à trois sites en configuration d'anneau, en considérant la possibilité d'induire un courant continu par modulation temporelle des paramètres de contrôle. Nous nous intéressons en particulier à la transition entre régime adiabatique et antiadiabatique en présence d'un mécanisme de dissipation modélisé par un couplage entre le système et un bain extérieur.Nous montrons que le modèle dissipatif admet une solution analytique complète valable pour la composante DC du courant à fréquence arbitraire. Ceci nous permet de bien comprendre comment le courant induit dépend de la fréquence de pompage. Nous nous concentrons ensuite sur un autre système de contrôle du courant exploitant le phénomène des oscillations tunnel à un électron (SETOs). Contrairement au cas précédent, ici la circulation d'un courant continu à travers un circuit comportant une jonction tunnel produit, pour le régime approprié, un courant quasi-périodique d'électrons. On étudie le spectre de bruit à température nulle d'une jonction tunnel dans différents environnements résistifs dans le but de déterminer les limites du régime des SETOs et de quantifier leur degré de périodicité. Nous généralisons par la suite les résultats à température finie et discutons des effets des fluctuations quantiques. / Exploiting time-dependent effects to induce and control currents through mesoscopic and nano\-scopic conductors is a major challenge in the field of quantum transport. In this dissertation we consider two nanoscale systems in which a current can be induced through intriguing mechanisms of coupling between excitations by external fields and electron transport.We first study a quantum pumping problem, analyzing the possibility to induce a DC response to an AC parametric driving through a three-site system in a ring configuration. We are interested in particular in the crossover between adiabatic and antiadiabatic driving regimes and in the presence of dissipation, which is accounted for by coupling with an external bath. We show that for a clever choice of this coupling the dissipative model admits a full analytical solution for the steady state current valid at arbitrary frequency, which allows us to fully understand the pumping-frequency dependence of the induced current. We then focus on a different current-controlling scheme exploiting the phenomenon of single-electron tunneling oscillations (SETOs). In this case, opposite to what happens for pumping, an AC effect, an almost periodic current of single electrons, arises through a tunnel junction circuit as a consequence of a DC bias. We study the zero-temperature noise spectrum of a tunnel junction in different resistive environments with the aim to determine the boundaries of the SETOs regime and quantify their quality in terms of periodicity. We then discuss the finite-temperature generalization and the possibility to account for the effects of quantum fluctuations.

Les jonctions tunnel magnétiques épitaxiées Fe/MgO/Fe(001) présentent des comportements remarquables dans la limite des faibles ou des fortes épaisseurs de MgO. Ainsi, dans le premier cas, une interaction antiferromagnétique entre les deux couches de fer est observée ; dans le second, des effets de filtrage en symétrie conduisent à l?obtention de fortes valeurs de magnétorésistance. Les expériences réalisées au cours de cette thèse visent à étudier et mettre en relation ces deux régimes de propriétés extrêmes. Des analyses en tension et en température nous permettent d?étudier les conséquences d?une modulation de la structure cristalline des électrodes et/ou de l?interface sur le transport polarisé en spin. Dans ce cadre, nous nous intéressons à trois systèmes : des jonctions hybrides Fe/MgO(001)/CoFeB, où l?électrode de CoFeB est déposée par pulvérisation cathodique puis cristallisée in situ, des jonctions Fe/MgO/Fe à texture (001), ainsi que des jonctions Fe/MgO/Fe monocristallines présentant une rugosité artificielle à l?interface barrière/électrode. Le couplage antiferromagnétique dans des systèmes Fe/MgO/Fe(001) à barrière fine est étudié grâce à des mesures de magnétométrie sur la gamme de température [5 K ; 500 K]. Nous considérons aussi l?effet de modifications structurales et/ou chimiques de l?interface par le biais de l?introduction d?une rugosité contrôlée ou d?un contaminant. Les résultats les plus originaux de cette thèse sont obtenus grâce à l?introduction d?une rugosité artificielle à l?interface Fe/MgO ; contre toute attente, ce désordre contrôlé peut en effet augmenter l?effet de magnétorésistance ou l?intensité du couplage antiferromagnétique / Epitaxial magnetic tunnel junctions Fe/MgO/Fe(001) exhibit noteworthy behaviors for both small and large MgO thicknesses. In the first case, a strong antiferromagnetic interaction between Fe layers is observed, whereas symmetry filtering effects occur for large barriers, leading to high TMR values. The aim of the experiments performed during this thesis is to study and link these two behaviors. We consider the effect of a modulation of electrodes and/or interfaces crystalline structure on spin-polarized transport, by means of temperature and voltage analyses. In this framework, we focus on three systems: Fe/MgO(001)/CoFeB hybrid junctions, where the CoFeB electrode is grown by sputtering and in situ recrystallized, textured Fe/MgO/Fe(001) junctions, and finally single crystalline (001)Fe/MgO/Fe junctions with an artificial roughness at the electrode/barrier interface. The antiferromagnetic coupling in epitaxial Fe/MgO/Fe(001) systems with a thin MgO barrier is studied by magnetometry measurements in the [5 K; 500 K] range. We also consider the effect of structural and/or chemical changes resulting from a controlled roughness or a contamination on the coupling. The most interesting results of this thesis are obtained with the introduction of an artificial roughness at the Fe/MgO interface. Unexpectedly, this controlled disorder can improve the magnetoresistance effect or the coupling intensity. In both cases, this result is attributed to a Fe-O hybridization, which emphasizes the role of oxygen in MgO based magnetic tunnel junctions for both behaviors associated with extremely thin or thick barriers

Dans une première partie, nous avons étudié quelques propriétés de molécules magnétiques impliquant des radicaux organiques (seuls ou conjointement avec des terres rares). Nous avons ainsi pu interpréter l'évolution de la susceptibilité magnétique et de l'aimantation en fonction de la température en évaluant par des approches ab initio fonctions d'onde les constantes d'échange ou le tenseur g au sein de ces matériaux. De plus, nous avons chercher à définir les conditions pour que des matériaux à base de radicaux organiques présentent simultanément des propriétés magnétiques et conductrices. Nous avons ainsi examiné différentes familles de composés et l'influence de la structure géométrique et chimique des radicaux organiques utilisés. Pour cette partie, nous avons extrait les intégrales physiques pertinentes par la méthode des Hamiltoniens effectifs.Dans une deuxième partie, nous avons utilisés ces quantités physiques (intégrale de saut, répulsion sur site, échange) pour décrire le phénomène de transport dans des jonctions pour lesquelles les effets de la corrélation électronique ne peuvent être écartés. Munis de ces paramètres ab initio, nous avons développé un modèle phénoménologique permettant de décrire la conduction moléculaire à l'aide d'un jeu d'équations maîtresses. Nous avons ainsi cherché à mettre en évidence l'intérêt des approches post Hartree-Fock empruntant une fonction d'onde corrélée et de spin adapté dans la description du transport électronique. Que ce soit dans le cas de transport polarisé en spin ou non, l'approche utilisée (mono ou multi-déterminentale) conditionne qualitativement et quantitativement la caractéristique courant/tension. / In a first part, we studied the magnetic properties of organic radicals (coupled with rare earth or between each other). We calculated the magnetic exchange and the g-tensor of these compounds to understand their magnetic susceptibility and thei magnetization curves via ab initio calculations based on the wave-function. We studied how the chemistry and the crystal stacking affect meaningful parameters linked to magnetism and conduction. Those parameters were extracted with the thory of effective Hamiltonians fo various families of organic radicals. From the observed trends for the different parameters, we predicted some ways to obtain multifunctional compounds. In a second part, we used the same parameters (hoping integral, coulombic repulsion, magnetic exchange) to describe transport properties through highly correlated molecular junctions. From the ab initio parameters, we developed a phenomenological model based on master equations to describe the electronic transport. We stressed the importance of a multiconfigurational description to reproduce properly the transport properties for spin unpolarized and spin polarized situations. In both cases, the mono- or multi-configurational description affects qualitatively and quantitatively the predicted conductance curve.

Les jonctions adhérentes (JA) sont nécessaires à l’élaboration d’une barrière vasculaire sélective dans laquelle la VE-cadhérine joue un rôle crucial. En effet, la VE-cadhérine est une molécule d’adhérence entrant dans la constitution des JA et présente spécifiquement au sein de l’endothélium. Lorsque la VE-cadhérine est exprimée à la surface des cellules endothéliales, l’intégrité de la barrière est préservée. En revanche, des modifications de la VE-cadhérine, comme par exemple sa phosphorylation, provoquent son internalisation, la dissociation des complexes adhésifs ou la désorganisation générale des jonctions endothéliales, défavorisant ainsi la sélectivité de la barrière. De manière générale, une perméabilité vasculaire élevée peut être observée au cours de l’activation de l’endothélium, telle que l’angiogenèse ou la réponse inflammatoire, en conditions physiologiques comme pathologiques. Par exemple, la phosphorylation de la VE-cadhérine provoquée par le facteur VEGF (vascular growth endothelial facteur) entraîne l’augmentation de la perméabilité vasculaire. En outre, une molécule pro-inflammatoire telle que l’interleukine-8 (IL-8) peut également provoquer la phosphorylation de la VE-cadhérine, aboutissant ainsi à l’augmentation de la perméabilité vasculaire. Tandis que les voies de signalisation régissant les effets pro-angiogéniques ou pro-inflammatoires du VEGF et de l’IL-8, respectivement, sont bien caractérisées, les mécanismes moléculaires sous-tendant spécifiquement l’augmentation de perméabilité endothéliale sont moins bien connus. Au cours de mon doctorat, je me suis donc attachée à examiner les interactions moléculaires entre la VE-cadhérine phosphorylée et la molécule d’échafaudage β-arrestine1, dans les cellules endothéliales humaines exposées au VEGF. J’ai également exploré la distribution de la VE-cadhérine dans les cellules endothéliales cérébrales dans un contexte tumoral, récapitulé par le sécrétome de cellules gliomateuses (GB). Mon travail a permis d’identifier la partie C-terminale (C-tail) de la β-arrestine1 qui comporte 43 acides aminés, comme une région interagissant directement avec la VE-cadhérine lorsqu’elle est phosphorylée sur le résidu S665. Cette liaison pourrait conduire alors à l’internalisation de la VE-cadhérine, lors de la stimulation par le VEGF. En outre, nous avons démontré le rôle inattendu du domaine C-tail de la β-arrestine1 dans la régulation négative de l’activité du promoteur de la VE-cadhérine. Ceci se traduit par une réduction des niveaux d’expression de la VE-cadhérine, contribuant ainsi à l’affaiblissement de la barrière endothéliale en réponse au VEGF. En outre, nous avons voulu évaluer l’effet des différents facteurs secrétés par le GB sur la perméabilité vasculaire. L’étude du sécrétome du GB a révélé une production abondante et majoritaire d’IL-8, qui provoque l’internalisation de la VE-cadhérine et la désorganisation des jonctions endothéliales. En plus de son action sur la perméabilité, l’IL-8 favorise la tubulogenèse des cellules endothéliales cérébrales. En conclusion, nous avons mis en évidence un rôle nouveau de la β-arrestine1 dans la régulation de la VE-cadhérine dans les cellules endothéliales humaines. Nous avons également démontré que la sécrétion d’IL-8 par le GB entraîne le remodelage des jonctions de la VE-cadhérine et conduit à une perte de la fonction de barrière des cellules endothéliales cérébrales. L’ensemble de nos résultats a donc permis d’améliorer nos connaissances des mécanismes moléculaires modulant la perméabilité endothéliale. / VE-cadherin is a major adhesion molecule composing endothelial adherens junctions (AJ), which ensure selectivity of the endothelial barrier. Stabilization of the VE-cadherin complex at the surface of endothelial cells plays a pivotal role in the maintenance of vascular homeostasis. Conversely, the disorganization or internalisation of VE-cadherin is a frequent consequence of VE-cadherin modifications (e.g phosphorylation), which promotes in turn vascular permeability. In general, vascular leakage can be observed in both physiological and pathological conditions. Indeed, VE-cadherin phosphorylation caused by pro-angiogenic and pro-permeability factors, among which vascular endothelial growth factor (VEGF) is the prototype, occurs during physiological angiogenesis, as well as tumour-associated angiogenesis. Besides, pro-inflammatory molecules, such as interleukin-8 (IL-8) can also participate in the phosphorylation of VE-cadherin and thereby promote vascular permeability. To best characterise VE-cadherin-mediated increase in vascular permeability under physiological VEGF challenge, we notably investigated the molecular interactions between serine (S665) phosphorylated VE-cadherin and the scaffolding molecule β-arrestin. We also studied the distribution of VE-cadherin in brain endothelial cells under pathological conditions, as provided by the secretome of glioblastoma (GB) brain tumour cells. My work allows the identification of a 43 amino-acid sequence within the C-terminus tail of β-arrestin1 (C-tail) that can directly bind to (S665) phosphorylated VE-cadherin and further triggers its internalisation upon VEGF stimulation. Moreover, we demonstrated the unexpected role of β-arrestin1 C-tail in the down-regulation of the VE-cadherin promoter activity, which results in reduction of VE-cadherin RNA and protein levels, thus contributing to the endothelial barrier properties. Furthermore, in order to evaluate the effects of tumour-secreted factors on the hyper-permeability associated with the tumour microenvironment, we explored the composition and function of the GB secretome on brain endothelial cells. We found that abundant secretion of IL-8 by GB cells causes VE-cadherin-mediated endothelial junction disorganization. Moreover, IL-8 promotes both brain endothelial cell permeability and tubulogenesis. In conclusion, we established a new role for β-arrestin1 in the control of VE-cadherin-based junctions in human endothelial cells. Likewise, we demonstrated that tumour cell-released IL-8 chemokine provokes VE-cadherin-dependent junction remodelling and thereby increases the permeability of human brain endothelial cells. Our results reinforce the central role of VE-cadherin in the modulation of the vascular barrier function in physiological and pathological conditions.

Depuis le début des années 2000, les composants en carbure de silicium (SiC) sont présents sur le marché principalement sous la forme de diodes Schottky et de transistors FET. Ces nouveaux semi-conducteurs offrent des performances en commutation bien supérieures à celles des composants en silicium (Si) ce qui se traduit par une diminution des pertes et une réduction de la température de fonctionnement à système de refroidissement identique. L’utilisation de composants SiC ouvre donc la possibilité de concevoir des convertisseurs plus compacts ou à une fréquence de commutation élevée pour une même compacité. C’est avec cet objectif d’augmentation de la fréquence de commutation qu’a été menée cette étude axée sur l’utilisation de composants SiC au sein d’un onduleur triphasé. Le convertisseur sur lequel se base l’étude accepte une tension d’entrée de 450V et fournit en régime nominal un courant de sortie efficace par phase de 40 A. Le choix des composants SiC s’est porté sur des transistors JFET Normally-Off et des diodes Schottky SiC car ces composants étaient disponibles à la vente au début de ces travaux et offrent des pertes en commutation et en conduction inférieures aux autres structures en SiC. Les transistors FET possèdent une structure et des propriétés bien différentes des IGBT habituellement utilisés pour des convertisseurs de la gamme considérée notamment par leur capacité à conduire un courant inverse avec ou sans diode externe. De ce fait, il est nécessaire de développer de nouveaux outils d’aide au dimensionnement dédiés à ces composants SiC. Ces outils de calculs sont basés principalement sur les paramètres électriques et thermiques du système et sur les caractéristiques des composants SiC. Les premiers résultats montrent qu’en autorisant la conduction d’un courant inverse au sein des transistors, il est possible de diminuer le nombre de composants. Basées sur ces estimations, une maquette de bras d’onduleur a été développée et testée. Les premiers thermiques montrent que pour une puissance de 12kW, il est possible d’augmenter la fréquence de commutation de 12 kHz à 100 kHz. / Since 2000, Silicon Carbide (SiC) components are available on the market mainly as Schottky diodes and FET transistor. These new devices provide better switching performance than Silicon (Si) components that leads to a reduction of losses and operating temperatures at equivalent cooling system. Using SiC components allows to a better converter integration. It is in this context that ECA-EN has started this thesis dedicated to using SiC devices in a three-phase inverter at high switching frequency. The converter object of this study is supply by a input voltage of 450V and provides a current of 40A per phase. The components used for these study are SiC Normally-Off JFET and Schottky Diodes because these devices were commercialized at the begining of this thesis and offer better switching performance than others SiC components. FET transistors have a different structure compared to traditionnal IGBT especially their capability to conduct a reverse current with or without body diode. So it is necessary to develop new tools dedicated to the design of converters built with SiC components. These tools are based on the electrical properties of the converters and the statics and dynamics characteristics of the transistor and the diode. The results show that when the transistors conduct a reverse current, the number of components/dies can be reduced. According to data, a PCB board of an inverter leg has been built and tested at ECA-EN. The thermal measurement based on the heatsink shows that the switching frequency of an inverter leg can be increased from 12 to 100 kHz for an ouput power of 12kW.

Cette thèse porte sur l’étude de transistor à effet tunnel (TFET) en FDSOI à géométries planaire et triple grille/nanofils. Nous rapportons pour la première fois des TFETs fabriqués par un processus basse température (600°C), qui est identique à celui utilisé pour l’intégration monolithique 3D. La méthode “Dual IDVDS” confirme que ces TFETs fonctionnent par effet tunnel et non pas par effet Schottky. Les résultats des mesures électriques montrent que l’abaissement de la température de fabrication de 1050°C (HT) à 600°C (LT) ne dégrade pas les propriétés des TFETs. Néanmoins, les dispositifs réalisés à basse température montrent un courant de drain et de fuite plus élevés et une tension de seuil différente par rapport aux HT TFETs. Ces phénomènes ne peuvent pas être expliqués par le mécanisme d’effet tunnel. Le courant de pompage de charges révèle une densité d’états d’interface plus grande à l’interface oxide/Si pour les dispositifs LT que dans les TFETs HT pour les zones actives étroites. Par ailleurs, une analyse de bruit basse fréquence permet de mieux comprendre la nature des pièges dans les TFETs LT et HT. Dans les TFETs réalisés à basse température nous avons mis en évidence une concentration en défauts non uniforme à l’interface oxide/Si et à la jonction tunnel qui cause un effet tunnel assisté par piège (TAT). Ce courant TAT est responsable de la dégradation de la pente sous seuil. Ce résultat montre la direction à suivre pour optimiser ces structures, à savoir une épitaxie de très haute qualité et une optimisation fine des jonctions. Finalement, nous avons proposé de nouvelles architectures innovatrices de transistors à effet tunnel. L’étude de simulation TCAD montre que l’extension de la jonction tunnel dans le canal augmente la surface de la région qui engendre le courant BTBT. Une fine couche dopée avec une dose ultra-haute en bore pourrait permettre l’obtention à la fois d’une pente sous le seuil faible et un fort courant ON pour le TFET. / This thesis presents a study of FDSOI Tunnel FETs (TFETs) from planar to trigate/nanowire structures. For the first time we report functional “Low-Temperature” (LT) TFETs fabricated with low-thermal budget (630°C) process flow, specifically designed for top tier devices in 3D sequential integration. “Dual IDVDS” method confirms that these devices are real TFETs and not Schottky FETs. Electrical characterization shows that LT TFETs performance is comparable with “High-Temperature” (HT) TFETs (1050°C). However, LT TFETs exhibit ON-current enhancement, OFF-current degradation and VTH shift with respect to HT TFETs that cannot be explained via BTBT mechanism. Charge pumping measurements reveal a higher defect density at the top silicon/oxide interface for geometries with narrow widths in LT than HT TFETs. In addition, low-frequency noise analyses shed some light on the nature of these defects. In LT TFETs, we determined a non-uniform distribution of defects at the top surface and also at the tunneling junction that causes trap-assisted tunneling (TAT). TAT is responsible of the current generation that degrades the subthreshold swing. This indicates the tight requirements for quality epitaxy growth and junction optimization in TFETs. Finally, we proposed novel TFET architectures. TCAD study shows that the extension of the source into the body region provides vertical BTBT and a larger tunneling surface. Ultra-thin heavily doped boron layers could allow the possibility to obtain simultaneously a good ON-current and sub-thermal subthreshold slope in TFETs.

Les modules photovoltaïques à concentration (CPV) ont tendance à se miniaturiser. D’une part, la distance focale plus courte des optiques de concentration permet de réduire le besoin en matériaux pour l’assemblage du module ; et d’autre part, le rendement des modules est sensiblement meilleurs que ceux des modules CPV de taille normale. L’étude de chaque élément de la chaine de pertes dans la littérature des micro-concentrateurs a permis de confirmer cette tendance. Cette thèse aborde les problématiques de coût et de rendement à travers la conception optique d’un concentrateur à deux étages de lentilles, sa fabrication puis une étude approfondie de ses performances.La méthode de conception, développée à partir de lois d’optique géométrique et non-imageante, définit le profil des lentilles à λ=589nm en premiers lieux. Ensuite, une simulation par tracé de rayons permet d’optimiser ces lentilles pour l’ensemble du spectre solaire puis d’étudier l’impact de leur désalignement lors de la mise en module. Les limites des déplacements des éléments du module ainsi déterminées conditionnent la précision de sa fabrication. Dans notre cas, l’alignement est réalisé automatiquement par un jeu de repères mécaniques lors du moulage simultané des optiques primaires (POE) et des optiques secondaires (SOE). Contrairement aux procédés habituels, ce procédé de moulage innovant permet d’assembler un module en seulement trois étapes au lieu de cinq.Pour caractériser les micro-concentrateurs réalisés, une méthode de mesure du rapport module à cellule (CTM) est développée. Pour cela, le rendement des cellules est mesuré en simulateur solaire avant et après leur mise en module. Les cellules multi-jonctions mises en œuvre étant sensibles aux variations spectrales et spatiales de l’éclairement, la validation préalable de ces mesures est primordiale. En complément du CTM qui quantifie la somme des pertes introduites lors de la mise en module, d’autres mesures sont développées pour comprendre la chaine de perte plus en détails.Le dispositif étudié au cours de cette thèse utilise des cellules triple-jonction de 0,6 x 0,6mm² avec une concentration de 1000X et atteint un rendement de 29%. Le CTM est de 70% et l’analyse de la chaine de perte montre que le procédé inventé n’impacte pas ou peu les performances du module. De plus, la détermination de la chaine de perte montre que les pertes par réflexion et par absorption sont prédominantes, au même titre que les pertes dues à la diffusion des lentilles ainsi que les pertes dues aux non-uniformités d’éclairement sur la cellule. / The actual trend of CPV is the micro-scaling of modules. A bibliographic study shows that shorter focal length of optics implies less material consumption in manufacturing and an enhanced efficiency of the modules. In this thesis, a double stage refractive micro-concentrator is designed, manufactured and characterized. First, the optical design of the concentrator is based on non-imaging technics. Thus, the profile of the lenses is generated for a single wavelength. Then, a ray tracing simulator is used to optimize the lens profile for the overall solar spectrum and study the concentrator element misalignment effect on the performances.Secondly, a three steps self-assembly process is developed instead of the usual five steps one. Both POE and SOE lenses of our device are molded simultaneously and a mechanical guidance system in the mold ensures the alignment of the micro-concentrator elements (POE, SOE and Cell).Finally, the performances measurements of the manufactured modules are managed in solar simulators in which the lightening condition are previously studied and validated. Comparing the bare cells efficiency with the module efficiency, the cell-to-module ratio (CTM) represents the overall losses in the module. Further experiments are managed to quantify each loss of the module. The manufactured and characterized micro-concentrator is a 1000X concentrating ratio with 0.6 x 0.6mm² triple junction cells. It efficiency is 29% with a 70% CTM. Finally, the loss chain study reveals that the three steps self-assembly process is reliable.