Hohenheim, Univ., Diss., 2005.

Universiẗat, Diss., 2003--Dortmund.

Die Identifikation der Bindungsspezifitäten von Proteininteraktionsdomänen und damit letztlich auch ‎die Fähigkeit potentielle Bindungspartner dieser in vivo vorherzusagen bildet ein grundlegendes ‎Element für das Verständnis der biologischen Funktionen dieser Domänen. In dieser Arbeit wurde ‎untersucht, inwieweit solche Vorhersagen bezüglich der SH3-Domäne – als Beispiel für eine ‎Proteininteraktionsdomäne – mithilfe von Support-Vector-Machines (SVMs) möglich sind, wenn ‎diesen als Informationsquelle ausschließlich die innerhalb der Aminosäuresequenz der Domäne ‎konservierten Informationen zur Verfügung stehen. Um den SVM-basierten Klassifikator zu ‎trainieren und zu validieren, wurde ein Satz aus 51 SH3-Domänen verwendet, die zuvor ‎entsprechend ihrer Ligandenpräferenz in ein System aus acht verschiedenen Klassen eingeteilt ‎worden waren. Da die innerhalb der Aminosäuresequenzen konservierten Informationen in ‎abstrakte Zahlenwerte konvertiert werden mussten (Voraussetzung für mathematisch basierte ‎Klassifikatoren wie SVMs), wurde jede Aminosäuresequenz durch ihren jeweiligen Fisher-Score-‎Vektor ausgedrückt. Die Ergebnisse erbrachten einen Klassifikationserror, welcher weit unterhalb des ‎Zufallsniveaus lag, was darauf hindeutet, dass sich die Bindungsspezifität (Klasse) einer SH3-Domäne ‎in der Tat von seiner Aminosäuresequenz ableiten lassen dürfte. Mithilfe klassenspezifisch ‎emittierter, artifizieller Sequenzen, implementiert in den Trainingsprozess des Klassifikators, um ‎etwaigen nachteiligen Auswirkungen von Overfitting zu entgegenzuwirken, sowie durch ‎Berücksichtigung taxonomischer Informationen des Klassensystems während Training und ‎Validierung, ließ sich der Klassifikationserror sogar noch weiter senken und lag schließlich bei lediglich ‎‎35,29% (vergleiche Zufall: 7/8 = 87.50%). Auch die Nutzung von Feature Selections zur Abmilderung ‎Overfitting-bedingter, negativer Effekte lieferte recht vielversprechende Ergebnisse, wenngleich ihr ‎volles Potential aufgrund von Software-Beschränkungen nicht ausgenutzt werden konnte.‎ Die Analyse der Positionen im Sequence-Alignment, welche für den SVM- basierten Klassifikator am ‎relevantesten waren, zeigte, dass diese häufig mit Positionen korrelierten, von denen angenommen ‎wird auch in vivo eine Schlüsselrolle bei der Determination der Bindungsspezifität (Klasse) zu spielen. ‎Dies unterstreicht nicht nur die Reliabilität des präsentierten Klassifikators, es gibt auch Grund zur ‎Annahme, dass das Verfahren möglicherweise auch als Supplement anderer Ansätze genutzt werden ‎könnte, welche zum Ziel haben die Positionen zu identifizieren, die die Ligandenpräferenz in vivo ‎determinieren. Informationen, die nicht nur für ein besseres Verständnis der SH3-Domäne (und ‎möglicherweise auch anderer Proteininteraktionsdomänen) von grundlegender Bedeutung sind, ‎sondern auch aus pharmakologischer Sicht von großem Interesse sein dürften.‎ / Regarding protein-interaction-domains the identification of their binding specificities and ‎eventually ‎also the ability to predict potential binding partners for them in vivo constitutes a fundamental ‎element for the understanding of the biological functions of these domains. In this study it ‎was ‎investigated to what extent such predictions could be made for the SH3-domain – as an ‎example ‎for a protein-interaction-domain – when using support-vector-machines (SVMs) trained ‎exclusively ‎with the information conserved within the amino-acid-sequence of the domain. A set of ‎‎51 SH3-‎domains, pre-classified into a system of eight different classes according to their ligand ‎preference, was used to train and cross-validate the SVM-based classifier. To convert the ‎information ‎conserved within the amino-acid-sequences into abstract numeric values (a ‎prerequisite for a ‎mathematics-based classifier like SVMs) each sequence was represented by its ‎respective Fisher-‎score-vector. The results revealed a classification error level way below chance ‎level, indicating the ‎binding specificity (class) of an SH3-domain can indeed be inferred from its ‎amino-acid-sequence. ‎With the help of class-specific emitted, artificial sequences introduced into ‎the training process of the ‎classifier to counter adverse overfitting effects and by additionally ‎considering taxonomic ‎information of the class system during training and cross-validation, the ‎classification error level of ‎the classifier could be lowered even farther, eventually reaching a level ‎as low as 35.29% (compare ‎chance level: 7/8 = 87.50%). The use feature selections to counter ‎overfitting returned quite ‎promising results, too, however couldn't be exploited to its full potential ‎due to software limitations. ‎ The analysis of those positions in the sequence-alignment being most relevant for the SVM-‎based ‎classifier showed, they frequently correlated with positions considered to also play in vivo a ‎pivotal ‎role in binding specificity (class) determination of the SH3-domain. Not only does this ‎underline the ‎reliability of the presented classifier, it also gives reason to believe, the method could ‎possibly be ‎used as a supplement for other approaches trying to identify positions that determine ‎ligand ‎preference in vivo. Information, not only fundamental for a better understanding of the SH3-‎‎domain (and maybe also other protein-interaction-domains), but also likely to be of great interest ‎from a pharmacological point of view.‎

Das Hauptanliegen dieser Arbeit ist der asymptotische Vergleich verschiedener nichtparametrischer adaptiver Schätzer des Mittelwertvektors in einer Regressionssituation mit wachsender Anzahl von Wiederholungen an festen Versuchspunkten. Da die adaptiven Schätzer nicht mehr linear in den Beobachtungen sind, wird ihre mittleren quadratischen Fehler durch ihre Risiken höherer Ordnung approximiert und dadurch wird ein Vergleich unter Annahme normalverteilter Beobachtungsfehlern ermöglicht. Es wird gezeigt, daß der Plug-In Schätzer des unbekannten Mittelwertvektors in dritter Ordnung besser ist als die anderen adaptiven Schätzer und, daß die mit Hilfe der Full Cross-validation Idee konstruierte Schätzer des Mittelwertvektors besser ist als die Schätzung mit Cross-validation, falls die unbekannte Regressionsfunktion "unglatt" ist. In speziellen Situationen ist die Full Cross-validation Adaptation besser als die Adaptationen mit Hilfe der in der Arbeit betrachteten "automatischen" Kriterien. Es wird außerdem einen Schätzer des Mittelwertvektors mit einer Plug-In Idee konstruiert, dessen Risiken zweiter Ordnung kleiner sind als die Risiken zweiter Ordnung der anderen adaptiven Schätzer. Wenn aber eine Vermutung vorliegt, daß die unbekannte Regressionsfunktion "sehr glatt" ist, wird bewiesen daß der Projektionsschätzer den kleinsten mittleren quadratischen Fehler liefert. / The main objective of this thesis is the asymptotic comparison of various nonparametric adaptive estimators of the mean vector in a regression situation with increasing number of replications at fixed design points. Since the adaptive estimators are no longer linear in the observations, one approximates their mean square errors by their heigher order risks and a comparison under the assumption of normal distributed errors of the observations will be enabled. It is shown that the Plug-In estimators of the unknown mean vector is better in third order than the others adaptive estimators and that the estimator defined with the full cross-validation idea is better than the estimator with cross-validation, if the unknown regression function is "non smooth". In some special situations, the full cross-validation adaptation will be better than the adaptations using a minimizer of the "automatic" criteria considered in this thesis. Additionally, an estimator of the mean vector is proposed, whose second order risk is smaller than the second order risks of the other adaptive estimators. If however one presumes that the unknown regression function is "very smooth", then it is shown that the projection estimator gives the smallest mean square error.

Volksentscheide sind ein Instrument der direkten Demokratie. Durch sie erhält die Bevölkerung die Möglichkeit, sich an der politischen Willensbildung zu beteiligen und direkt über Sachthemen abzustimmen - so am 27. Februar 2005 in Dresden, als die Stadtbevölkerung zur Abstimmung über die Realisierung des Verkehrszuges „Waldschlößchenbrücke Dresden“ aufgerufen war. Die Untersuchung des Abstimmungsverhaltens der Dresdner Bevölkerung beim Bürgerentscheid ist Gegenstand dieser Arbeit. So werden mittels thematischer Karten und multipler Regressionsrechnung Zusammenhänge zwischen dem Abstimmungsverhalten beim Bürgerentscheid und den Merkmalen der Bevölkerung analysiert. Im Fokus der Untersuchung steht die Modellierung des Abstimmungsverhaltens, d.h. die Abbildung möglicher Einflussfaktoren und die Suche nach der richtigen Modellspezifikation. Unter Anwendung des Bottom-up-Ansatzes zur Suche nach der richtigen Modellspezifikation zeigt sich, dass die durch Variablen abgebildeten Einflussfaktoren Ideologie, Nutzen, Alter und Bildung ca. 84% der Gesamtvarianz des Abstimmungsverhaltens erklären. Aus diesen Schätzergebnissen lässt sich schlussfolgern, dass die ideologische Einstellung des Wählers, gepaart mit dem vom Wähler erwarteten Nutzen, dessen Alter und Bildungsgrad, den größten Einfluss auf die Zustimmung zum Verkehrsprojekt hatte. Darüber hinaus deuten der positive Einfluss des Alters und der negative Einfluss des Bildungsgrades auf die Zustimmung zum Verkehrsprojekt darauf hin, dass die Bereitstellung von Verkehrsinfrastruktur durch alte und weniger gut ausgebildete Wählerschichten bevorzugt wird. Um diese Erkenntnisse für künftige Volksentscheide zu Verkehrsinfrastrukturprojekten nutzbar zu machen, wird die Prognosegüte des Modells des Abstimmungsverhaltens mittels Kreuzvalidierung überprüft. Das Ergebnis der Kreuzvalidierung ist eindeutig: Mit einer deutlich unter dem Grenzwert liegenden Abweichung eignet sich das Modell für Prognosen.

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Volksentscheide sind ein Instrument der direkten Demokratie. Durch sie erhält die Bevölkerung die Möglichkeit, sich an der politischen Willensbildung zu beteiligen und direkt über Sachthemen abzustimmen - so am 27. Februar 2005 in Dresden, als die Stadtbevölkerung zur Abstimmung über die Realisierung des Verkehrszuges „Waldschlößchenbrücke Dresden“ aufgerufen war. Die Untersuchung des Abstimmungsverhaltens der Dresdner Bevölkerung beim Bürgerentscheid ist Gegenstand dieser Arbeit. So werden mittels thematischer Karten und multipler Regressionsrechnung Zusammenhänge zwischen dem Abstimmungsverhalten beim Bürgerentscheid und den Merkmalen der Bevölkerung analysiert. Im Fokus der Untersuchung steht die Modellierung des Abstimmungsverhaltens, d.h. die Abbildung möglicher Einflussfaktoren und die Suche nach der richtigen Modellspezifikation. Unter Anwendung des Bottom-up-Ansatzes zur Suche nach der richtigen Modellspezifikation zeigt sich, dass die durch Variablen abgebildeten Einflussfaktoren Ideologie, Nutzen, Alter und Bildung ca. 84% der Gesamtvarianz des Abstimmungsverhaltens erklären. Aus diesen Schätzergebnissen lässt sich schlussfolgern, dass die ideologische Einstellung des Wählers, gepaart mit dem vom Wähler erwarteten Nutzen, dessen Alter und Bildungsgrad, den größten Einfluss auf die Zustimmung zum Verkehrsprojekt hatte. Darüber hinaus deuten der positive Einfluss des Alters und der negative Einfluss des Bildungsgrades auf die Zustimmung zum Verkehrsprojekt darauf hin, dass die Bereitstellung von Verkehrsinfrastruktur durch alte und weniger gut ausgebildete Wählerschichten bevorzugt wird. Um diese Erkenntnisse für künftige Volksentscheide zu Verkehrsinfrastrukturprojekten nutzbar zu machen, wird die Prognosegüte des Modells des Abstimmungsverhaltens mittels Kreuzvalidierung überprüft. Das Ergebnis der Kreuzvalidierung ist eindeutig: Mit einer deutlich unter dem Grenzwert liegenden Abweichung eignet sich das Modell für Prognosen.

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Wo und wie werden komplexe Regelsätze im Gehirn repräsentiert? Drei empirische Studien dieser Doktorarbeit untersuchen dies experimentell. Eine weitere methodische Studie liefert Beiträge zur Weiterentwicklung der genutzten empirischen Methode. Die empirischen Studien nutzen multivariate Musteranalyse (MVPA) funktioneller Magnetresonanzdaten (fMRT) gesunder Probanden. Die Fragestellungen der methodischen Studie wurden durch die empirischen Arbeiten inspiriert. Wirkung und Anwendungsbreite der entwickelten Methode gehen jedoch über die Anwendung in den empirischen Studien dieser Arbeit hinaus. Die empirischen Studien bearbeiten Fragen wie: Wo werden Hinweisreize und Regeln repräsentiert, und sind deren Repräsentationen voneinander unabhängig? Wo werden Regeln repräsentiert, die aus mehreren Einzelregeln bestehen, und sind Repräsentationen der zusammengesetzten Regeln Kombinationen der Repräsentationen der Einzelregeln? Wo sind Regeln verschiedener Hierarchieebenen repräsentiert, und gibt es einen hierarchieabhängigen Gradienten im ventrolateralen präfrontalen Kortex (VLPFK)? Wo wird die Reihenfolge der Regelausführung repräsentiert? Alle empirischen Studien verwenden informationsbasiertes funktionales Mapping ("Searchlight"-Ansatz), zur hirnweiten und räumlich Lokalisierung von Repräsentationen verschiedener Elemente komplexer Regelsätze. Kernergebnisse der Arbeit beinhalten: Kompositionalität neuronaler Regelrepräsentationen im VLPFK; keine Evidenz für Regelreihenfolgenrepräsentation im VLPFK, welches gegen VLPFK als generelle Task-Set-Kontrollregion spricht; kein Hinweis auf einen hierarchieabhängigen Gradienten im VLPFK. Die komplementierende methodische Studie präsentiert "The Same Analysis Approach (SAA)", ein Ansatz zur Erkennung und Behebung experimentspezifischer Fehler, besonders solcher, die aus Design–Analyse–Interaktionen entstehen. SAA ist für relevant MVPA, aber auch für anderen Bereichen innerhalb und außerhalb der Neurowissenschaften. / Where and how does the brain represent complex rule sets? This thesis presents a series of three empirical studies that decompose representations of complex rule sets to directly address this question. An additional methodological study investigates the employed analysis method and the experimental design. The empirical studies employ multivariate pattern analysis (MVPA) of functional magnetic resonance imaging (fMRI) data from healthy human participants. The methodological study has been inspired by the empirical work. Its impact and application range, however, extend well beyond the empirical studies of this thesis. Questions of the empirical studies (Studies 1-3) include: Where are cues and rules represented, and are these represented independently? Where are compound rules (rules consisting of multiple rules) represented, and are these composed from their single rule representations? Where are rules from different hierarchical levels represented, and is there a hierarchy-dependent functional gradient along ventro-lateral prefrontal cortex (VLPFC)? Where is the order of rule-execution represented, and is it represented as a separate higher-level rule? All empirical studies employ information-based functional mapping ("searchlight" approach) to localise representations of rule set features brain-wide and spatially unbiased. Key findings include: compositional coding of compound rules in VLPFC; no order information in VLPFC, suggesting VLPFC is not a general controller for task set; evidence against the hypothesis of a hierarchy-dependent functional gradient along VLPFC. The methodological study (Study 4) introduces "The Same Analysis Approach (SAA)". SAA allows to detect, avoid, and eliminate confounds and other errors in experimental design and analysis, especially mistakes caused by malicious experiment-specific design-analysis interactions. SAA is relevant for MVPA, but can also be applied in other fields, both within and outside of neuroscience.