Les objectifs de cette thèse étaient de caractériser les corrélats neuronaux fonctionnels et structurels de l'abolition de la conscience observés pendant le coma et d'identifier les signatures neuronales précoces de la récupération neurologique à partir de cet état. Pour atteindre ce but, nous avons étudié des patients cérébrolésés, recrutés au stade aigu du coma, à l'aide de l'IRM fonctionnelle au repos et IRM structurale. Nos résultats indiquent une réorganisation topologique globale du cerveau des patients, reflétée par une dédifférenciation et une réduction de la résilience des réseaux fonctionnels au repos d'ordre élevé. Ces anomalies sont accompagnées d'une perte de connexions fronto-pariétales à longue distance. Au niveau régional, nous avons observé un schéma complexe de diminution et d'augmentation de la densité de connexion fonctionnelle entre le cortex postéromédial et le cortex préfrontal médial : régions précédemment décrites pour avoir un rôle critique dans la conscience. De manière intéressante, ces modifications de densité de connexion étaient significativement liées à la récupération des patients trois mois après le coma. Enfin, l'analyse multimodale a permis de démontrer une association significative entre la connectivité fonctionnelle et l'intégrité structurelle cérébrales antéro-postérieure, fournissant des informations importantes sur le lien structure/fonction au décours de ces troubles acquis de la conscience. / The aim of the present thesis was to characterize the functional and structural neural correlates of acute consciousness abolition induced by severe brain injury and identify early neural signatures of long-term neurological recovery. To do so, we studied brain-injured patients, recruited in the acute stage of coma, using resting-state functional and structural MRI. Our findings indicated a global topological brain reorganization in coma patients, reflected in dedifferentiated and less resilient high-order resting-state functional networks, paralleled with a loss of long-range fronto-parietal connections. On a regional level, we found a complex pattern of voxel-wise decrease and increase in functional connection density between the posteromedial cortex and the medial prefrontal cortex, regions previously described to have a critical role in conscious processing. These connection density patterns seemed to permit outcome prediction in patients, assessed three months post-coma. Furthermore, the multi-modal MRI analysis demonstrated a significant association between antero-posterior functional connectivity and structural integrity, providing further insights into the pathological underpinning of conscious processing.

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L’un des aspects les plus critiques dans les planifications dosimétriques des traitements par radiothérapie est la délinéation des limites de la tumeur. Cette délinéation se fait généralement sur les images anatomiques de tomodensitométrie (TDM). Mais récemment, il est recommandé de faire cette délinéation pour les cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules (CBNPC) sur les images fonctionnelles de Tomographie par Émission de Positon (TEP) pour prendre en compte les caractéristiques biologiques de la cible. Jusqu’à ce jour, aucune technique de segmentation ne s’est révélée satisfaisante pour les images TEP en application clinique. Une solution pour ce problème est proposée dans cette étude. Méthodes : Les optimisations de notre méthode ont consisté principalement à faire l’ajustement des seuils directement à partir des corps des patients au lieu de le faire à partir du fantôme. Résultats : Pour les lésions de grands axes supérieurs à 20 mm, notre technique de segmentation a montré une bonne estimation des mesures histologiques (la moyenne de différence de diamètre entre données mesurées et déterminées avec notre technique = +1,5 ± 8,4 %) et une estimation acceptable des mesures TDM. Pour les lésions de grands axes inférieurs ou égaux à 20 mm, cette méthode a montré un écart avec les mesures dérivées des données histologiques ou bien des données TDM. Conclusion : Cette nouvelle méthode d’ajustement montre une bonne précision pour la délimitation des lésions de grands axes compris entre 2 et 4,5 cm. Néanmoins, elle n’évalue pas correctement les lésions les plus petites, cela peut être dû à l’effet du volume partiel / Tumor delineation is a critical aspect in radiotherapy planning treatment and is usually performed on the anatomical images of a computed tomography (CT) scan. Recently, for non-small cell lung cancer, it has been recommended to use functional Positron Emission Tomography (PET) images to take into account the target biological characteristics. However, today, there is no satisfactory segmentation technique for PET images in clinical applications. In the present study, a solution of this problem is proposed. Methods: The optimizations of tumor delineation consisted primarily on the thresholds adjustment directly from patients, rather than phantoms. The development and the validation of this adjustment were done by comparing segmented lesions on PET images with two different gold standards: measurements performed on CT images of the selected lesions and histological measurements of surgically removed tumors. Results: For lesions greater than 20 mm, our segmentation technique showed very good estimation of histological measurements (mean difference diameter between measured and calculated data equal to +1.5 ± 8.4 %) and an acceptable estimation of CT measurements. For lesions smaller or equal to 20 mm, the method showed a large gap with the measurements derived from histological or CT data. Conclusion: This novel segmentation technique shows very high accuracy for the lesions of large axes between 2 and 4.5 cm. Nevertheless, it does not correctly evaluate smaller lesions probably because of the partial volume effect

La spasticité et la douleur neuropathique sont deux symptômes apparaissant fréquemment après une lésion médullaire. La spasticité est définie comme une augmentation du tonus musculaire qui provoque des contractures, tandis que la douleur neuropathique se caractérise par des sensations douloureuses survenant suite à une lésion du système nerveux.Ces deux symptômes résultent en partie d’une désinhibition des réseaux neuronaux sous-lésionnels lié à une diminution de l’expression du cotransporteur potassium-chlorure type 2 (KCC2). Pour être efficace,l’inhibition nécessite l’action de cette protéine qui extrait les ions chlorure des neurones.L’objectif de la présente thèse est donc d’identifier des médicaments capables d’activer KCC2 afin de restaurer l’inhibition dans le but de traiter la spasticité et la douleur neuropathique.Dans un premier temps, nos résultats ont montré que l’activation de récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A avec le TCB-2 rétablit l’expression de KCC2 dans la corne dorsale après une lésion médullaire ou névrectomie. Or le TCB-2 réduit seulement la douleur neuropathique après la lésion spinale.Par la suite, nous avons identifié la prochlorperazine comme une molécule augmentant l’activité de KCC2. Si la prochlorperazine est efficace contre la spasticité, elle a néanmoins un effet plus modeste envers l’allodynie mécanique suite à une lésion médullaire.Enfin, nous avons démontré que la diminution de KCC2,ainsi que l’hyperexcitabilité des motoneurones suite à la lésion, dépendent de l’activation des calpaïnes.Cette thèse valide KCC2 comme une cible thérapeutique dans le traitement de la spasticité et la douleur neuropathique suite à une lésion médullaire. / Spasticity and neuropathic pain are two symptoms that arise frequently after a spinal cord injury. Spasticity is defined as an increase of the muscle tone contributing to cramps, whereas neuropathic pain consists of painful responses caused by a damaged nervous system. Both symptoms arise, in part, due to a loss of inhibition in the sublesional neural networks, linked to a downregulation of the expression of potassium-chloride cotransporter type 2 (KCC2). For inhibition to be efficient, the action of this protein, which extrudes chloride ions from neurons, is needed.The objective of this thesis is, therefore, to identify drugs capable of activating KCC2 to recover inhibition with the objective of treating spasticity and neuropathic pain.First, our results have proven that the activation of serotonin receptors 5-HT2A with TCB-2 restores KCC2 expression in the dorsal horn after a spinal cord or peripheral nerve injury. However, TCB-2 reduces neuropathic pain after a spinal cord injury exclusively.In the next stage of the work, we have identified prochlorperazine as an enhancer of KCC2 activity. Prochlorperazine is efficient against spasticity, although it only showed a modest reduction of mechanical hyperalgesia in animals with a spinal cord injury.Lastly, we have proven that KCC2 downregulation and motoneuron hyperexcitability after a spinal cord injury depend on the overactivation of calpains.This thesis validates KCC2 as a druggable target to treat spasticity and neuropathic pain after spinal cord injury.

La recherche technologique au service du handicap est devenue une priorité nationale de santé publique. La Médecine Physique et de Réadaptation, qui prend notamment en charge les altérations du système neuromusculaire, est directement concernée par cet enjeu médico-sociétal. Parmi les disciplines qu'elle coordonne, la kinésithérapie occupe une place fondamentale, participant en particulier au diagnostic et à la thérapeutique des troubles du contrôle de la posture.<br />Dans ce contexte, ce travail doctoral a visé au développement et à la validation de solutions biomédicales innovantes d'amélioration du contrôle de la posture bipédique de personnes souffrant d'une altération de leur système sensori-moteur.<br />La mise en place de ces solutions nécessitant l'établissement préalable d'évaluations posturales objectives, fiables, valides et utilisables, ainsi que de fondements théoriques scientifiquement établis présumant de leur efficacité, trois objectifs complémentaires ont été poursuivis.<br />Sur un plan méthodologique, d'une part, notre travail a permis de proposer un protocole et des paramètres fiables, valides, utiles et utilisables d'évaluation posturographique des capacités de contrôle de la posture bipédique à des fins de diagnostic et de suivi des prises en charge.<br />Sur un plan fondamental dans le domaine des neurosciences comportementales, d'autre part, notre travail a permis une meilleure compréhension des mécanismes mis en jeu dans le contrôle de la posture bipédique.<br />Sur un plan appliqué à la clinique, enfin, les résultats de ces travaux nous ont permis de développer, mettre en place et évaluer l'efficacité d'une prise en charge à court terme fondée sur l'exploitation du paradigme de suppléance perceptive et dédiée à la compensation des déficits posturaux chez les personnes atteintes de lésion vestibulaire et chez les personnes amputées du membre inférieur.

Chez les spores de bactéries, le photoproduit le plus abondant formé dans l'ADN irradié par les UV est un dimère de thymines appelé Photoproduit des spores (SP, 5-(a-thyminyl)-5,6-dihydrothymine). Au début de la germination, ce photoproduit est spécifiquement réparé par une enzyme, la Spore Photoproduct Lyase (SPL), régénérant les deux résidus thymine originaux. Cette enzyme est une protéine Fe-S qui appartient à la famille des « Radical-SAM ». Les protéines de cette famille d'enzymes possèdent un centre [4Fe-4S], coordiné par 3 cystéines conservées organisées selon le motif CxxxCxxC, et utilisent la SAdénosylméthionine comme cofacteur. Elles fonctionnent toutes selon un mécanisme <br />radicalaire, initié par la formation du radical 5'-désoxyadénosyle issu de la coupure homolytique de la S-Adénosylméthionine par le centre [4Fe-4S] réduit. Dans ce travail, nous avons effectué une caractérisation biochimique et spectroscopique des SPL de Clostridium acetobutylicum et Bacillus subtilis. Par ailleurs, nous avons synthétisé un substrat minimum sous la forme d'un dinucléoside monophosphate appelé SPTpT, pour lequel une caractérisation structurale par RMN a été réalisée. Le SPTpT est reconnu et efficacement réparé par l'enzyme, ce qui nous a permis d'obtenir de nouvelles informations sur le mécanisme enzymatique de réparation. Enfin, la séquence primaire des SPL contient une 4e cystéine conservée, essentielle à la réparation, mais qui n'est pas impliquée dans la coordination du centre [Fe-S]. Nous nous sommes intéressés au rôle de cette cystéine dans le mécanisme de réparation grâce à l'étude biochimique et enzymatique du mutant SPLC141A.

Cette thèse est une contribution à l'amélioration de la connaissance des comportements mécaniques des tissus biologiques, en particulier dans le contexte accidentologique. L'objectif de cette étude biomécanique est de faire le lien entre les notions de lésions utilisées en clinique et celles d'endommagement et de rupture utilisées en mécanique. Elle porte sur la modélisation du comportement des ligaments dans l'articulation du genou humain, et s'intéresse plus particulièrement à l'insertion du ligament dans l'os. Les lésions qui touchent cette structure se produisent soit dans le ligament, soit dans une région proche de la zone de transition entre l'os et le ligament. Ce problème est original sur les plans anatomique et mécanique. Sur le plan anatomique, il n'existe pas de description fine (c'est-à-dire à l'échelle microscopique) de l'architecture de cette transition, qui paraît brutale à l'oeil nu et qui est un lieu possible de lésion ligamentaire. Sur le plan mécanique, il s'agit de l'étude d'un tissu biologique, qui comprend de plus la transition entre un tissu dur minéralisé (l'os) et un tissu mou non minéralisé à fibres longues (le ligament). La méthodologie a donc été de comprendre le fonctionnement de l'articulation du genou et les lésions et traumatismes dont elle est le lieu, de connaître la composition et l'organisation des tissus qui constituent cette transition, au moyen d'un étude histologique, de décrire son comportement mécanique dans le fonctionnement du ligament, par le développement d'un protocole expérimental, et enfin de développer un modèle de comportement de l'insertion ligamentaire. L'étude porte sur les ligaments croisé postérieur et latéral externe, ligaments dont les mécanismes lésionnels dans le cas des accidents de la route ont été plus particulièrement étudiés. L'architecture de la zone de transition en microscopies optique et électronique a été décrite et a montré qu'elle est la superposition d'un front de minéralisation et d'un changement de la structure du tissu (présence de cartilage fibreux). Cette transition se fait sur une longueur d'environ 300 micromètres. Les essais expérimentaux de traction ont été réalisés sur la structure insertion ligamentaire - ligament - insertion ligamentaire prélevée sur sujets d'anatomie. La sollicitation a été appliquée soit dans la direction des fibres ligamentaires, soit une direction réaliste du point de vue physiologique. Les protocoles développés permettent de faire des essais cycliques sans endommager les tissus et des essais à rupture sous sollicitations quasi-statiques (1 mm/s et 20 mm/s) et dynamiques (0.5 m/s et 1 m/s). Pour les essais dans la configuration physiologique, les genoux ont été testés en extension complète (station érigée) et à 120 degrés de flexion (position de conduite). Les résultats expérimentaux montrent que, pour les vitesses et amplitudes testées, les ligaments dissipent de l'énergie par frottement interne et que leur comportement est très dépendant de l'angle de flexion du genou. La rupture se produit toujours par arrachement osseux au niveau de l'os cortical en quasi-statique. En dynamique, pour la vitesse testée, il y a toujours décohésion entre fibres dans le ligament, mais la rupture se produit le plus souvent par arrachement de l'os spongieux en profondeur. L'étude du comportement du ligament (influence de l'orientation de l'insertion ligamentaire) et de la micro-structure de l'insertion nous ont menés à choisir un modèle d'interface pour décrire son comportement. Deux modèles de zones cohésives (couplant frottement, adhésion et éventuellement endommagement) ont été développés pour prédire les lésions par arrachement osseux et par décohésion entre les fibres ligamentaires.

Cette étude présente l'analyse du traitement des plaintes pour harcèlement psychologique par le processus de médiation de la Commission des normes du travail (C.N.T.) et du traitement des réclamations pour lésions professionnelles attribuables au harcèlement psychologique par le processus de conciliation de la Commission des lésions professionnelles (C.L.P.). L'étude est issue d'une analyse de la littérature (législation/jurisprudence/doctrine/documents gouvernementaux) et d'une enquête empirique menée auprès de divers professionnels intervenants au sein de ces processus alternatifs (porte-parole des organismes/représentants des parties/intervenants en relation d'aide/représentants d'associations communautaires représentant les intérêts des travailleurs). Elle se compose de deux parties qui comprennent chacune deux chapitres. Les premiers chapitres se consacrent à la description de ces mécanismes alternatifs, au rôle des divers intervenants impliqués au sein de la médiation et de la conciliation ainsi qu'aux avantages et aux inconvénients de ces processus (rapidité de traitement/processus informel/économie d'argent). Les deuxièmes chapitres analysent les questions soulevées par ces mécanismes particulièrement en regard des litiges relatifs au harcèlement psychologique. L'étude démontre que ces deux organismes encouragent les parties à éviter un procès et que malgré l'aspect psychologique des conflits de harcèlement au travail, ces litiges se traitent au même titre que tout autre conflit en droit du travail. Elle établit que ces procédés comportent des avantages, notamment en ce qu'ils permettent aux victimes d'éviter une audience qui pourrait les exposer de nouveau à la confrontation et au stress, alors qu'ils permettent aux employeurs de mieux protéger la réputation de leur entreprise et de réduire les coûts associés au procès. Ces procédés permettent aussi aux organismes de réduire les coûts associés au procès devant un tribunal, facteur particulièrement important à la C.N.T. en raison du fait que cet organisme est chargé de défendre gratuitement la victime devant la C.R.T. lorsque la plainte s'avère admissible. En terme de désavantages, l'étude démontre que les ententes ne permettent pas à la victime de recevoir une confirmation de l'existence du harcèlement psychologique (C.N.T.). Les données recueillies font ressortir que le règlement avant procès se résout très souvent par la rupture du lien d'emploi et, pour plusieurs, par la fin d'un suivi thérapeutique. L'objectif législatif qui était de favoriser une dénonciation précoce du harcèlement afin de permettre de maintenir les victimes en emploi semble compromis. L'étude confirme que les pratiques habituelles de médiation et de conciliation doivent être adaptées pour tenir compte de la vulnérabilité des victimes et du déséquilibre entre les moyens de la victime et ceux de l'employeur, particulièrement lorsque la victime n'est pas représentée. L'étude permet de constater que les employeurs sont davantage intéressés à régler avant audience les dossiers qui comportent des preuves solides et qui constituent des manifestations claires de harcèlement psychologique. Le nombre important de dossiers réglés avant audience implique que très peu de jugements sont rendus par les tribunaux spécialisés chargés d'appliquer la nouvelle législation québécoise en matière de harcèlement psychologique. Après trois années d'application des nouvelles dispositions, le processus de traitement des plaintes de la C.N.T. constitue le principal moyen employé par la Commission pour le traitement des plaintes pour harcèlement psychologique. Sur un nombre de 6 850 plaintes déposées à la C.N.T., 438 plaintes ont été transférées à la C.R.T.. De ce nombre, la moitié des plaintes (202) a fait l'objet d'un règlement hors cour. Quant à la C.L.P., les données ne permettent pas de distinguer combien de dossiers pour lésions psychologiques attribuables au harcèlement psychologique sont traités hors cour, mais les dernières statistiques ressortent que dans l'ensemble, cinquante pour cent des dossiers se ferment par le service de conciliation. Puisqu'il s'agit de processus confidentiels, les modes alternatifs de résolution de conflit rendent invisibles ces dossiers et empêchent ainsi l'obtention de l'information d'intérêt collectif qui permettrait de mieux comprendre les causes et les conséquences du harcèlement psychologique. Ces raisons font craindre que les dossiers qui procèdent devant la C.R.T., seul tribunal chargé de définir le harcèlement psychologique en application de la Loi sur les normes du travail (L.N.T.), ne reflètent pas l'ensemble des plaintes soumises à la C.N.T. ne présentant que les cas où la conciliation échoue. L'étude conclut avec une analyse des similarités et des différences entre les processus de ces deux organismes. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Conciliation, Médiation, Modes alternatifs, Règlement des litiges, Harcèlement psychologique.

Trois modèles de spécialisation hémisphérique sont généralement reconnus en neuropsychologie : le modèle de Luria (verbal versus visuospatial), le modèle de Delis-Kaplan (global versus local) et le modèle des hémisymptômes (hémisymptômes gauches versus droits). Selon un quatrième modèle, le modèle du biais de réponse, une lésion de l'hémisphère gauche entraînerait davantage d'erreurs d'omission alors qu'une lésion de l'hémisphère droit entraînerait davantage d'erreurs de commission. Dans la présente étude, le modèle du biais de réponse est expliqué dans le cadre d'un modèle plus général, le modèle énergétique de Braun. Le but de cette étude est : 1) d'évaluer la validité et la sensibilité de ces quatre modèles par des tests neuropsychologiques, 2) de vérifier si le biais de réponse est observable dans une épreuve écologique de fonctions exécutives complexes en multi-tâche (SAVR) et 3) d'évaluer l'impact de facteurs neurodéveloppementaux sur ces différentes mesures. Les participants sont des enfants, adolescents et jeunes adultes ayant subi une lésion cérébrale unilatérale gauche (N = 27) ou droite (N = 24) dans l'enfance ou l'adolescence. Seules cinq des 34 mesures provenant des tests neuropsychologiques se sont montrées sensibles au côté de la lésion, celles-ci pouvant toutes être rassemblées autour du modèle du biais de réponse. Une dissociation significative du biais de réponse par hémisphère lésé a également été observée sur SAVR, indépendamment du lobe lésé. Les erreurs de commission (modèle du biais de réponse), qui sont souvent négligées dans les tests cliniques en neuropsychologie, s'avèrent très sensibles au côté de la lésion et ce, même dans un échantillon de participants présentant une longue période de récupération (11,6 ans en moyenne). Des pistes d'applications cliniques sont présentées. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Spécialisation hémisphérique, lésion unilatérale, enfant, développement, verbal, visuospatial, global, local, héminégligence, hémisymptômes, biais de réponse, modèle énergétique, tonus psychique, fonctions exécutives, multitâche.

L’habenula, un noyau épithalamique, est située au centre de la voie dorsale diencéphalique. Cette voie relie les structures limbiques et les ganglions de la base aux cellules monoaminergiques du mésencéphale. En particulier, l’habenula latérale (HbL) projette directement aux cellules dopaminergiques et GABAergiques de l’aire tegmentale ventrale (ATV). L’ATV est le site d’origine de la voie mésolimbique dopaminergique, une voie impliquée de façon cruciale dans la manifestation des comportements dirigés. L’importance de cette projection habenulaire pour le comportement demeure encore méconnue. Ainsi, l’objectif de cette étude est d’approfondir notre compréhension du rôle de régulation de l’HbL sur les comportements dépendants de la neurotransmission dopaminergique. MATÉRIEL ET MÉTHODES: Des rats adultes mâles Sprague-Dawley ont été anesthésiés avec de l’isofluorane et installés sur un appareil stéréotaxique. L’acide iboténique, une neurotoxine agoniste des récepteurs glutamatergiques, était infusée bilatéralement dans l’HbL (0,25 μg/0,25 μl/côté). Les rats du groupe contrôle recevaient des infusions NaCl 0,9%. Les rats de l’expérience d’autostimulation intracérébrale (ASIC) étaient aussi implantés d’une électrode monopolaire dans le mésencéphale postérieur. Un groupe de rats était testé pour leur réponse de locomotion à l’amphétamine (0; 0,5 ou 1 mg/kg, intrapéritonéal), dix jours suivant la lésion de l’HbL. La locomotion était mesurée dans des chambres d’activité, chacune équipée de deux faisceaux parallèles infrarouges. Le jour du test, les rats étaient pesés et placés dans la chambre d’activité puis leur activité locomotrice de base était mesurée pendant une heure. Les rats recevaient ensuite une dose d’amphétamine ou le véhicule (NaCl 0,9%) par voie intrapéritonéale et l’activité locomotrice était mesurée pendant deux heures supplémentaires. Un groupe de rats distinct a été utilisé dans l’expérience d’ASIC. Commençant sept jours suivant la lésion, les rats étaient entraînés à appuyer sur un levier afin de s’autoadministrer des stimulations électriques, au cours de sessions quotidiennes. Nous avons ensuite mesuré chacun des taux de réponses d’une série de stimulations aux fréquences décroissantes. À partir d’une courbe réponses-fréquences, le seuil de récompense était inféré par la fréquence de la stimulation nécessaire pour produire une réponse semi-maximale. Les seuils de récompense étaient stabilisés à un niveau similaire pour l’ensemble des rats. Enfin, l’effet sur la récompense de l’amphétamine était testé aux mêmes doses employées pour l’expérience de locomotion. RÉSULTATS: Une lésion neurotoxique de l’HbL n’a pas altéré les niveaux de base de l’activité locomotrice dans chaque groupe. Cependant, une telle lésion a potentialisé l’effet de locomotion de l’amphétamine (1 mg/kg) pendant la première heure suivant son administration, et une tendance similaire était observable pendant la seconde heure. À l’inverse, nous n’avons observé aucune interaction entre une lésion à l’HbL et l’effet amplificateur sur la récompense de l’amphétamine. CONCLUSION: Nos résultats révèlent une importante contribution fonctionnelle de l’HbL à la locomotion induite par l’activation de la voie mésolimbique dopaminergique avec une dose de 1 mg/kg d’amphétamine. À l’opposé, aucun effet sur la récompense n’a été observé. Ces résultats suggèrent que l’activation psychomotrice et l’amplifiation de la récompense produite par l’amphétamine dépendent de substrats dissociables, chacun étant différentiellement sensible à la modulation provenant de l’HbL. / The habenula, an epithalamic nucleus, is centrally located within the dorsal diencephalic conduction system. This dorsal pathway connects the limbic forebrain and basal ganglia to midbrain monoaminergic cell groups intricately involved in the control of behavior. In particular, the lateral habenula (LHb) projects to, among other sites, the ventral tegmental area (VTA). Indeed, recent work has revealed direct LHb innervation of VTA dopamine as well as GABA cells. Little is known, however, about the behavioral relevance of this innervation but this knowledge is of potential importance, since the VTA gives rise to the mesolimbic dopamine pathway, a system critically involved in goal-directed behavior. Our aim here was to begin to understand the contribution of the LHb to dopamine-dependent behaviors. To do this, we produced neurotoxic lesions of the LHb and measured amphetamine-enhanced locomotion and intracranial self-stimulation (ICSS), two behaviors highly sensitive to mesolimbic dopamine neurotransmission. METRIALS AND METHODS: Adult male Sprague-Dawley rats were anesthetised with isoflurane and mounted onto a stereotaxic apparatus. Ibotenic acid, an excitatory neurotoxin at glutamatergic receptors, was infused bilaterally into the LHb (0.25 μg/0.25 μl/side). Sham-lesioned rats received infusions of 0.9% sterile saline. Rats in the ICSS experiment were additionally implanted with a monopolar stimulation electrode in the posterior mesencephalon. One group of rats was tested for their locomotor response to amphetamine (0, 0.5 or 1 mg/kg, i.p.), ten days after LHb lesion. Locomotion was measured in rectangular activity chambers, each equipped with two parallel infrared photobeams. On test day, rats were weighed, placed in the activity chamber and baseline locomotor activity was measured for 1 hour. Rats then received amphetamine or vehicle (0.9% saline) and locomotor activity was measured for 2 more hours. A separate group of rats was used in the ICSS experiment. Beginning seven days post-lesion, rats were trained to press a lever in order to self-administer trains of stimulation pulses. We then measured response rates at each of a series of pulse frequencies during daily sessions. From these response-frequency curves, we obtained estimates of reward thresholds, defined as the pulse frequency necessary for half-maximal responding. Baseline reward thresholds were matched across all rats and once stable, we tested the reward-enhancing effect of amphetamine, at the same doses tested in the locomotion experiment. RESULTS: Neurotoxic lesions of the LHb did not alter baseline locomotor activity in either group. Amphetamine enhanced locomotor activity throughout the entire 2 hour test. Importantly, the locomotor stimulant effect of amphetamine (1 mg/kg) was significantly greater in lesioned rats during the first hour, and a similar tendency was observed during the second hour. On the other hand, we did not observe any difference in amphetamine-induced enhancement of reward between lesioned and sham rats, at any dose or any time post-injection. CONCLUSION: Our findings reveal an important functional contribution of the LHb to dopamine-mediated locomotion. On the other hand, the clear dissociation between the locomotor-stimulant and rewarding effects of amphetamine suggests that the neural substrates mediating these two are dissociable and differentially sensitive to LHb modulation.