Objetivos: Determinar a prevalência de disfunção sistólica assintomática do ventrículo esquerdo no puerpério e comparar sua evolução com os casos de miocardiopatia periparto ocorridos no mesmo período. Pacientes e Métodos: Estudo transversal entre setembro de 2002 e abril de 2005, para determinar a prevalência de disfunção ventricular assintomática no puerpério imediato e a incidência de miocardiopatia periparto no mesmo período, e entre novembro de 2007 e janeiro de 2008 para verificar a evolução clínica e ecocardiográfica destas pacientes. Os parâmetros ecocardiográficos das puérperas com disfunção ventricular assintomática também foram comparados com os de puérperas normais. Disfunção sistólica do ventrículo esquerdo foi definida como diâmetro diastólico final ≥ 5,6 cm e/ou fração de ejeção < 53,0% + encurtamento fracional sistólico < 25%. Resultados: Foram rastreadas 1182 puérperas, sendo detectados 10 casos (0,85%) de disfunção ventricular assintomática, cujas características clínicas, como raça, superfície corporal, paridade, gemelaridade e uso de tocolíticos, não foram diferentes quando comparadas com 18 controles rastreados sem disfunção. A incidência de miocardiopatia periparto no período foi de 6 casos em 10866 partos (1/1811 partos de nascidos vivos). Após uma média de 4,0 anos (2,9-5,2 anos), 7 dos 10 casos de disfunção assintomática e 5 dos 6 casos de miocardiopatia clínica realizaram nova ecocardiografia, verificando-se significativo aumento da fração de ejeção e do encurtamento fracional médios nos dois grupos, sendo que a parcela de recuperação da função foi semelhante nos grupos (p interação > 0,05). Conclusões: Ocorre disfunção ventricular no puerpério sem os achados clínicos de insuficiência cardíaca cujos parâmetros ecocardiográficos evoluem de maneira semelhante aqueles de pacientes com miocardiopatia periparto ao longo do tempo. / Objective: To determine the prevalence of asymptomatic left ventricular systolic dysfunction in puerperium and to compare its progression with that of cases of peripartum cardiomyopathy that occurred in the same study period. Patients and Methods: Cross-sectional study conducted from September 2002 to April 2005 to determine the prevalence of asymptomatic ventricular dysfunction in early puerperium and the incidence of peripartum myocardiopathy, and from November 2007 to January 2008 to obtain clinical and echocardiographic follow-up data of the study patients. Echocardiographic parameters of puerperal women with asymptomatic ventricular dysfunction were also compared with those of normal puerperal women. The parameters to define left ventricular systolic dysfunction were end-diastolic diameter ≥ 5.6 cm and/or ejection fraction < 53.0%, and systolic fractional shortening < 25%. Results: A total of 1182 puerperal women were screened, and 10 cases (0.85%) of asymptomatic ventricular dysfunction were detected. Clinical characteristics, such as ethnicity, body surface, parity, multiple gestations, and tocolytic therapy, were not different from those of the 18 normal women used as controls. The incidence of peripartum cardiomyopathy was 6 cases out of 10866 deliveries (1/1811 live births). After a mean of 4.0 years (2.9-5.2 years), 7 of the 10 patients with asymptomatic dysfunction and 5 of the 6 with clinical cardiomyopathy underwent follow-up echocardiography. A significant increase was found in mean ejection fraction and fractional shortening in the two groups, and function recovery rates were similar in the two groups (p > 0.05). Conclusions: Ventricular dysfunction may occur in the puerperium without clinical signs of heart failure, and the long-term progression of echocardiographic parameters is similar to that found in cases of peripartum cardiomyopathy.

Made available in DSpace on 2015-03-03T11:52:35Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-07-04Bitstream added on 2015-03-03T12:06:24Z : No. of bitstreams: 1 000808155.pdf: 1450590 bytes, checksum: dd023c166c21f3c5d8b15fbf9b3b87be (MD5) / Fundação para o Desenvolvimento da UNESP (FUNDUNESP) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Vários estudos apontam o elevado risco cardiovascular de pacientes com doença renal crônica (DRC). A DRC tem uma intrínseca relação com hipertensão arterial e cardiomiopatia, sendo essa última caracterizada principalmente por hipertrofia ventricular esquerda (HVE) e fibrose do miocárdio, importantes preditores de mortalidade cardiovascular nos pacientes com DRC. A redução da HVE é associada a aumento da expectativa de vida desses pacientes. A espironolactona é um esteróide sintético, que atua como antagonista da aldosterona, e que, historicamente, não tem sido usada em pacientes com DRC, por causa do risco de hipercalemia. Contudo, a espironolactona e seu metabólito ativo, canrenona, foram capazes de antagonizar a ligação da ouabaína à bomba Na+/K+-ATPase. A ouabaína endógena age como ligante dessa enzima, e contribui para HVE, aumento da resistência periférica total e consequente aumento da pressão arterial. A espironolactona e a canrenona, em pesquisas anteriores, foram capazes de reduzir a HVE em pacientes com DRC em tratamento conservador, o que torna a espironolactona uma ferramenta potencial para o tratamento de pacientes com DRC, em hemodiálise, que apresentam HVE. Os objetivos do presente estudo foram avaliar a eficácia da espironolactona em reduzir a HVE de pacientes com DRC em tratamento hemodialítico, quando associada à terapia anti-hipertensiva convencional, além de verificar a segurança de seu uso, quanto ao surgimento de hipercalemia e sua tolerabilidade quanto à ocorrência de reações adversas, realizando monitoramento farmacoterapêutico e garantindo o uso seguro desse medicamento. Foi realizado estudo de intervenção, unicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, composto por dois grupos: um que recebeu 12,5 mg ou 25 mg de espironolactona, associada à terapia anti-hipertensiva convencional (8 pacientes) e outro que recebeu placebo de espironolactona 12,5 mg ou 25 mg associado à ... / Several studies demonstrated the high cardiovascular risk of Chronic Kidney Disease (CKD) patients. The CKD has an intrinsic relationship with hypertension and cardiomyopathy, the latter being mainly characterized by left ventricular hypertrophy (LVH) and myocardial fibrosis, an important predictor of cardiovascular mortality in CKD patients. The reversal of LVH is associated with an increase in life expectancy in these patients. Spironolactone is a synthetic steroid that acts as an antagonist of aldosterone and that historically has not been used in patients with CKD, because of the risk of hyperkalemia. However, spironolactone and its active metabolite, canrenone, are capable of antagonizing the binding of ouabain to its receptor on Na+/K+-ATPase pump. Endogenous ouabain acts as a binder in the Na+/K+-ATPase, and contributes to the left ventricular hypertrophy, elevation of the total peripheral resistance and consequent increase in vascular blood pressure. Spironolactone and canrenone, in previous research, were able to reduce LVH in non-dialysis CKD patients, which make spironolactone a potential tool for the treatment of dialysis CKD patients with LVH. The aim of this study is to verify the effectiveness of spironolactone, when associated with conventional antihypertensive therapy, in reducing LVH in hemodialysis CKD patients. In addition, to verify the safety of its use regarding of hyperkalemia, and, its tolerability as the occurrence of adverse reactions, with pharmacotherapeutic monitoring for the safe use of this drug. Interventional, single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled study was conducted, composed of two groups: one that received 12.5 mg or 25 mg of spironolactone associated with conventional antihypertensive therapy (8 patients) and another that receive placebo spironolactone 12.5 mg or 25 mg associated (9 patients) with conventional antihypertensive therapy. Clinical and laboratory ...

Objetivos: Determinar a prevalência de disfunção sistólica assintomática do ventrículo esquerdo no puerpério e comparar sua evolução com os casos de miocardiopatia periparto ocorridos no mesmo período. Pacientes e Métodos: Estudo transversal entre setembro de 2002 e abril de 2005, para determinar a prevalência de disfunção ventricular assintomática no puerpério imediato e a incidência de miocardiopatia periparto no mesmo período, e entre novembro de 2007 e janeiro de 2008 para verificar a evolução clínica e ecocardiográfica destas pacientes. Os parâmetros ecocardiográficos das puérperas com disfunção ventricular assintomática também foram comparados com os de puérperas normais. Disfunção sistólica do ventrículo esquerdo foi definida como diâmetro diastólico final ≥ 5,6 cm e/ou fração de ejeção < 53,0% + encurtamento fracional sistólico < 25%. Resultados: Foram rastreadas 1182 puérperas, sendo detectados 10 casos (0,85%) de disfunção ventricular assintomática, cujas características clínicas, como raça, superfície corporal, paridade, gemelaridade e uso de tocolíticos, não foram diferentes quando comparadas com 18 controles rastreados sem disfunção. A incidência de miocardiopatia periparto no período foi de 6 casos em 10866 partos (1/1811 partos de nascidos vivos). Após uma média de 4,0 anos (2,9-5,2 anos), 7 dos 10 casos de disfunção assintomática e 5 dos 6 casos de miocardiopatia clínica realizaram nova ecocardiografia, verificando-se significativo aumento da fração de ejeção e do encurtamento fracional médios nos dois grupos, sendo que a parcela de recuperação da função foi semelhante nos grupos (p interação > 0,05). Conclusões: Ocorre disfunção ventricular no puerpério sem os achados clínicos de insuficiência cardíaca cujos parâmetros ecocardiográficos evoluem de maneira semelhante aqueles de pacientes com miocardiopatia periparto ao longo do tempo. / Objective: To determine the prevalence of asymptomatic left ventricular systolic dysfunction in puerperium and to compare its progression with that of cases of peripartum cardiomyopathy that occurred in the same study period. Patients and Methods: Cross-sectional study conducted from September 2002 to April 2005 to determine the prevalence of asymptomatic ventricular dysfunction in early puerperium and the incidence of peripartum myocardiopathy, and from November 2007 to January 2008 to obtain clinical and echocardiographic follow-up data of the study patients. Echocardiographic parameters of puerperal women with asymptomatic ventricular dysfunction were also compared with those of normal puerperal women. The parameters to define left ventricular systolic dysfunction were end-diastolic diameter ≥ 5.6 cm and/or ejection fraction < 53.0%, and systolic fractional shortening < 25%. Results: A total of 1182 puerperal women were screened, and 10 cases (0.85%) of asymptomatic ventricular dysfunction were detected. Clinical characteristics, such as ethnicity, body surface, parity, multiple gestations, and tocolytic therapy, were not different from those of the 18 normal women used as controls. The incidence of peripartum cardiomyopathy was 6 cases out of 10866 deliveries (1/1811 live births). After a mean of 4.0 years (2.9-5.2 years), 7 of the 10 patients with asymptomatic dysfunction and 5 of the 6 with clinical cardiomyopathy underwent follow-up echocardiography. A significant increase was found in mean ejection fraction and fractional shortening in the two groups, and function recovery rates were similar in the two groups (p > 0.05). Conclusions: Ventricular dysfunction may occur in the puerperium without clinical signs of heart failure, and the long-term progression of echocardiographic parameters is similar to that found in cases of peripartum cardiomyopathy.

Orientador: Luis Cuadrado Martin / Coorientador: Pasqual Barretti / Banca: Fernando Antonio de Almeida / Banca: José Francisco Kerr Saraiva / Banca: Paulo Angelo Lorandi / Banca: Roberto Jorge da Silva Franco / Resumo: Vários estudos apontam o elevado risco cardiovascular de pacientes com doença renal crônica (DRC). A DRC tem uma intrínseca relação com hipertensão arterial e cardiomiopatia, sendo essa última caracterizada principalmente por hipertrofia ventricular esquerda (HVE) e fibrose do miocárdio, importantes preditores de mortalidade cardiovascular nos pacientes com DRC. A redução da HVE é associada a aumento da expectativa de vida desses pacientes. A espironolactona é um esteróide sintético, que atua como antagonista da aldosterona, e que, historicamente, não tem sido usada em pacientes com DRC, por causa do risco de hipercalemia. Contudo, a espironolactona e seu metabólito ativo, canrenona, foram capazes de antagonizar a ligação da ouabaína à bomba Na+/K+-ATPase. A ouabaína endógena age como ligante dessa enzima, e contribui para HVE, aumento da resistência periférica total e consequente aumento da pressão arterial. A espironolactona e a canrenona, em pesquisas anteriores, foram capazes de reduzir a HVE em pacientes com DRC em tratamento conservador, o que torna a espironolactona uma ferramenta potencial para o tratamento de pacientes com DRC, em hemodiálise, que apresentam HVE. Os objetivos do presente estudo foram avaliar a eficácia da espironolactona em reduzir a HVE de pacientes com DRC em tratamento hemodialítico, quando associada à terapia anti-hipertensiva convencional, além de verificar a segurança de seu uso, quanto ao surgimento de hipercalemia e sua tolerabilidade quanto à ocorrência de reações adversas, realizando monitoramento farmacoterapêutico e garantindo o uso seguro desse medicamento. Foi realizado estudo de intervenção, unicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, composto por dois grupos: um que recebeu 12,5 mg ou 25 mg de espironolactona, associada à terapia anti-hipertensiva convencional (8 pacientes) e outro que recebeu placebo de espironolactona 12,5 mg ou 25 mg associado à ... / Abstract: Several studies demonstrated the high cardiovascular risk of Chronic Kidney Disease (CKD) patients. The CKD has an intrinsic relationship with hypertension and cardiomyopathy, the latter being mainly characterized by left ventricular hypertrophy (LVH) and myocardial fibrosis, an important predictor of cardiovascular mortality in CKD patients. The reversal of LVH is associated with an increase in life expectancy in these patients. Spironolactone is a synthetic steroid that acts as an antagonist of aldosterone and that historically has not been used in patients with CKD, because of the risk of hyperkalemia. However, spironolactone and its active metabolite, canrenone, are capable of antagonizing the binding of ouabain to its receptor on Na+/K+-ATPase pump. Endogenous ouabain acts as a binder in the Na+/K+-ATPase, and contributes to the left ventricular hypertrophy, elevation of the total peripheral resistance and consequent increase in vascular blood pressure. Spironolactone and canrenone, in previous research, were able to reduce LVH in non-dialysis CKD patients, which make spironolactone a potential tool for the treatment of dialysis CKD patients with LVH. The aim of this study is to verify the effectiveness of spironolactone, when associated with conventional antihypertensive therapy, in reducing LVH in hemodialysis CKD patients. In addition, to verify the safety of its use regarding of hyperkalemia, and, its tolerability as the occurrence of adverse reactions, with pharmacotherapeutic monitoring for the safe use of this drug. Interventional, single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled study was conducted, composed of two groups: one that received 12.5 mg or 25 mg of spironolactone associated with conventional antihypertensive therapy (8 patients) and another that receive placebo spironolactone 12.5 mg or 25 mg associated (9 patients) with conventional antihypertensive therapy. Clinical and laboratory ... / Doutor

Objetivos: Determinar a prevalência de disfunção sistólica assintomática do ventrículo esquerdo no puerpério e comparar sua evolução com os casos de miocardiopatia periparto ocorridos no mesmo período. Pacientes e Métodos: Estudo transversal entre setembro de 2002 e abril de 2005, para determinar a prevalência de disfunção ventricular assintomática no puerpério imediato e a incidência de miocardiopatia periparto no mesmo período, e entre novembro de 2007 e janeiro de 2008 para verificar a evolução clínica e ecocardiográfica destas pacientes. Os parâmetros ecocardiográficos das puérperas com disfunção ventricular assintomática também foram comparados com os de puérperas normais. Disfunção sistólica do ventrículo esquerdo foi definida como diâmetro diastólico final ≥ 5,6 cm e/ou fração de ejeção < 53,0% + encurtamento fracional sistólico < 25%. Resultados: Foram rastreadas 1182 puérperas, sendo detectados 10 casos (0,85%) de disfunção ventricular assintomática, cujas características clínicas, como raça, superfície corporal, paridade, gemelaridade e uso de tocolíticos, não foram diferentes quando comparadas com 18 controles rastreados sem disfunção. A incidência de miocardiopatia periparto no período foi de 6 casos em 10866 partos (1/1811 partos de nascidos vivos). Após uma média de 4,0 anos (2,9-5,2 anos), 7 dos 10 casos de disfunção assintomática e 5 dos 6 casos de miocardiopatia clínica realizaram nova ecocardiografia, verificando-se significativo aumento da fração de ejeção e do encurtamento fracional médios nos dois grupos, sendo que a parcela de recuperação da função foi semelhante nos grupos (p interação > 0,05). Conclusões: Ocorre disfunção ventricular no puerpério sem os achados clínicos de insuficiência cardíaca cujos parâmetros ecocardiográficos evoluem de maneira semelhante aqueles de pacientes com miocardiopatia periparto ao longo do tempo. / Objective: To determine the prevalence of asymptomatic left ventricular systolic dysfunction in puerperium and to compare its progression with that of cases of peripartum cardiomyopathy that occurred in the same study period. Patients and Methods: Cross-sectional study conducted from September 2002 to April 2005 to determine the prevalence of asymptomatic ventricular dysfunction in early puerperium and the incidence of peripartum myocardiopathy, and from November 2007 to January 2008 to obtain clinical and echocardiographic follow-up data of the study patients. Echocardiographic parameters of puerperal women with asymptomatic ventricular dysfunction were also compared with those of normal puerperal women. The parameters to define left ventricular systolic dysfunction were end-diastolic diameter ≥ 5.6 cm and/or ejection fraction < 53.0%, and systolic fractional shortening < 25%. Results: A total of 1182 puerperal women were screened, and 10 cases (0.85%) of asymptomatic ventricular dysfunction were detected. Clinical characteristics, such as ethnicity, body surface, parity, multiple gestations, and tocolytic therapy, were not different from those of the 18 normal women used as controls. The incidence of peripartum cardiomyopathy was 6 cases out of 10866 deliveries (1/1811 live births). After a mean of 4.0 years (2.9-5.2 years), 7 of the 10 patients with asymptomatic dysfunction and 5 of the 6 with clinical cardiomyopathy underwent follow-up echocardiography. A significant increase was found in mean ejection fraction and fractional shortening in the two groups, and function recovery rates were similar in the two groups (p > 0.05). Conclusions: Ventricular dysfunction may occur in the puerperium without clinical signs of heart failure, and the long-term progression of echocardiographic parameters is similar to that found in cases of peripartum cardiomyopathy.

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic inflammatory disease of high morbidity and mortality associated mainly with the activity of disease, infections and cardiovascular disease. In this condition, both premature atherosclerosis (AT) as well as left ventricular hypertrophy (LVH) are related to traditional risk factors for cardiovascular disease (CVD) and probably the peculiar characteristics of the pathophysiology of inflammatory disease. Some evidence shows the association of AT and LVH, which is considered a strong predictor for the presence of atherosclerotic plaques in carotid arteries. This study aimed to determine the frequency of AT and LVH in patients with SLE and to evaluate its relationship with traditional risk factors and factors specific to the disease. We conducted a prospective study of 70 SLE patients attending the outpatient clinic of Rheumatology, Federal University of Sergipe (UFS) and Private Practice of Rheumatology. We evaluated clinical, laboratory and research intima-media thickness of carotid arteries (CIMT) in atherosclerotic plaques and the index of left ventricular mass (LVMI), through questionnaires, the completion of the carotid duplex scan and echocardiogram, respectively. Statistical analysis was determined by multiple logistic regression, after performing descriptive statistics and odds ratios adjusted and simple. We observed the presence of AT in 34.3% of cases, LVH in 45.7% and concomitant LVH with AT in 23% of cases. AT was significantly associated with age > 50 years, systolic blood pressure (SBP), dyslipidemia, non-white race, renal disease, absence of antimalarial, late age of diagnosis, time course of disease and LVH, (p<0.05). In multivariate analysis, the relationship was demonstrated age > 50 years (OR:7.3), p = 0.01, absence of antimalarial (OR:4.7), p=0.006 and SBP (OR:1.5), p=0.05. LVH was associated with age > 50 years, not white race, hypertension (HBP), c-reactive protein > 1 mg/dL (CRP), time course of disease and AT (p <0.05). In the multivariate analysis, we found that hypertension (OR:11.4), p=0.001, CRP > 1 mg/dL (OR:8.2), p=0.004, AT (OR:6.04); p=0.02, remained linked to LVH and body mass index (BMI) > 25 kg/m² (OR:4.61), p=0.04, was added as a strong predictor of LVH. The data suggest that in SLE, the presence of AT and LVH are associated not only to some traditional risk factors for CVD such as hypertension and obesity, but also to the chronicity of the disease, its treatment; and serological markers of inflammation. / O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica de elevada morbidade e mortalidade associada, sobretudo, à atividade de doença, infecções e doença cardiovascular. Nessa afecção, tanto a aterosclerose prematura (AT) como a hipertrofia ventricular esquerda (HVE) encontram-se relacionadas a fatores de risco tradicionais para doença cardiovascular (DCV) e provavelmente, a características peculiares na fisiopatogênese dessa doença. Algumas evidências demonstram a associação da AT e HVE, sendo esta considerada um forte preditor para a presença de placas ateroscleróticas nas carótidas. O presente estudo teve como objetivo determinar a frequência de AT e HVE em pacientes com LES e avaliar sua relação com fatores de risco tradicionais e fatores próprios da doença. Foi realizado um estudo prospectivo em 70 pacientes portadores de LES, atendidos no ambulatório de Reumatologia da Universidade Federal de Sergipe (UFS) e consultório particular de Reumatologia. Foram avaliados dados clínicos, laboratoriais e pesquisa da espessura médio-intimal das carótidas (EIMC), de placas ateroscleróticas e do índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE), por intermédio de questionário, da realização do duplex scan de carótidas e do ecocardiograma, respectivamente. A análise estatística foi determinada pela regressão logística múltipla, após realização de estatística descritiva e cálculo de odds ratio (OR) simples e ajustado. Observou-se a presença de AT em 34,3% dos casos, a HVE, em 45,7% e concomitância de AT com HVE em 23% dos casos. Na análise univariada, a AT associou-se significativamente à idade > 50 anos, pressão arterial sistólica (PAS), dislipidemia, raça branca, doença renal, ausência de antimalárico, idade tardia de diagnóstico, tempo longo de doença e HVE; (p<0,05). Em análise multivariada, a relação demonstrada foi idade > 50 anos, (OR:7,3); p=0,01, ausência do antimalárico, (OR:4,7); p=0,006 e pressão arterial sistólica (PAS) (OR:1,5); p=0,05. A HVE esteve associada à idade > 50 anos, cor não branca, hipertensão arterial sistêmica (HAS), proteína c reativa (PCR) > 1mg/dL, tempo longo de doença e AT, (p<0,05). Já na análise multivariada, observou-se que HAS (OR:11,4); p=0,001, PCR > 1 mg/dL, (OR:8,2); p=0,004 e AT (OR:6,04) ; p=0,02, permaneceram relacionadas à HVE e o índice de massa corpórea (IMC) > 25 kg/m² (OR:4,61); p=0,04, foi acrescentado como forte preditor de HVE. Os dados sugerem que, no LES, as presenças de AT e HVE estão associadas não somente a alguns fatores de risco tradicionais para DCV, como a HAS e obesidade, mas também à cronicidade da doença, tratamento instituído e marcadores inflamatórios da doença.

Orientadores: Marta Helena Krieger, Regina Celia Spadari-Bratfisch / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-08T07:50:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Garcia_JoseAntonioDias_D.pdf: 1987747 bytes, checksum: 1ec8d731703522ccf42a42dafd7b13a7 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: Recentemente demonstrou-se que S-nitroso-N-acetilcisteína (SNAC) atenua o desenvolvimento da placa de aterosclerose na aorta em cerca de 55% de camundongos deficientes do receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLr-/-). O presente estudo teve como objetivo: i) verificar se a deleção do gene do receptor de LDL pode alterar o perfil hemodinâmico e a resposta inotrópica do coração a agentes adrenérgicos; ii) determinar a capacidade do SNAC na prevenção das alterações estruturais e funcionais do miocárdio e; iii) verificar o efeito do SNAC na pressão arterial de camundongos hipercolesterolêmicos. Camundongos machos C57BL6 (Wild Type = WT) e camundongos LDLr-/- (S) foram alimentados com dieta comercial por 15 dias. Em relação aos camundongos WT, os camundongos S apresentaram aumento de 11% na pressão arterial, diminuição de 62% na contratilidade do átrio esquerdo, e aumento na expressão do CD40L e redução na expressão de NOSe no tecido ventricular esquerdo. Camundongos LDLr-/- alimentados com dieta enriquecida em 1,25% de colesterol, 20% de gordura e 0,5% de ácido cólico por 15dias (Chol) apresentaram hipertrofia ventricular esquerda (HVE) comparados aos camundongos S, a qual foi caracterizada por: a) aumento de 1,25 vezes na razão entre o peso ventricular esquerdo (mg) e o peso corporal (g) (4,17±0,09 vs 3,34±0,07 mg/g, respectivamente; p< 0,05); b) aumento do diâmetro dos cardiomiócitos (25±0,6 vs 19±0,7 µm, p<0.05); c) aumento na expressão das isoformas das NOS (óxido nítrico sintases) e hiperexpressão do CD40L; d) aumento do depósito de colágeno; e) sem alterações na performance contrátil do átrio esquerdo e na responsividade à noradrenalina. A administração do SNAC aos camundongos Chol (chol+SNAC) (0,51 µmol/kg/dia, i.p.), preveniu o aumento na razão do peso ventricular esquerdo (mg) e o peso corporal (g) (3.38±0.23 mg/g), no diâmetro dos cardiomiócitos (20±0.7 µm), no deposito de colágeno, na expressão das isoformas da NOS e a hiperexpressão do CD40L. O SNAC não apresentou efeito no aumento da pressão arterial e nem sobre a hipocontratilidade, mas recuperou a responsividade para noradrenalina. Em conclusão, o presente estudo demonstrou que camundongos com deleção do gene do receptor LDL apresentaram hipertensão e marcada redução contrátil. Essas características podem estar relacionados com o estresse oxidativo resultante do processo inflamatório e da hipoexpressão da NOSe. A dieta hiperlipídica promoveu hipertrofia ventricular esquerda (HVE), devida ao aumento nos processos inflamatório e oxidativo. O SNAC impediu o desenvolvimento da HVE por mecanismos que envolveram efeito antiinflamatório (detectado pela diminuição na expressão do CD40L), a hiperexpressão das NOS, a redução das alterações estruturais ventriculares induzidas pela hipercolesterolemia de maneira independente da hipertensão. No presente estudo, a necessidade de quantificar as análises histológicas exigiu a validação de um software interativo para analisar imagens de amostras teciduais. O software foi projetado para permitir que o usuário altere os tipos de coloração vermelha, verde e azul (RGB) para uma cor padrão que possa ser usada para segmentar a imagem e calcular a fração da área de interesse. Os resultados obtidos com a contagem manual e com a contagem feita com o uso do software foram similares, indicando que são métodos alternativos confiáveis para análises quantitativas de cortes histológicos. Entretanto, o software permite processar as imagens de maneira eficiente e confiável, além de reproduzir o corte tecidual em um menor tempo, e pode ser executado com o microscópio e o computador padrão / Abstract: Recently, it has been that S-nitroso-N-acetylcysteine (SNAC) attenuate in 55% the plaque development in low-density lipoprotein-receptor-deficient (LDLr-/-) mice fed a hypercholesterolemic diet for 15 days. The present study was designed to verify whether deletion of the low-density lipoprotein (LDL) receptor gene may affect the hemodynamic profile and adrenergic inotropic cardiac responses and, particularly, to identify the ability of SNAC to prevent the myocardial alterations and hypertension in hypercholesterolemic mice. C57BL6 wild-type (WT) and LDLr-/- male mice (S) were fed a commercial diet for 15 days. Control mice (S) showed 11 % blood pressure increase, 62% left atrial contractility decrease, CD40L overexpression and eNOS underexpression in comparison to WT. LDLr-/- mice which were fed for 15 days with 1,25% cholesterol, 20% of fat and 0.5% of colic acid enriched diet (Chol), showed significant left ventricular hypertrophy (LVH) versus S, which was characterized by: a) 1.25-fold increase in the LV weight (mg)/body weight (g) ratio (4.17±0.09 vs. 3.34±0.07 mg/g, respectively; p<0.05); b) increased cardiomyocyte diameter (25±0.6 vs. 19±0.7 µm, p<0.05); c) enhanced expression of the constitutive and inducible NOS isoforms and CD40L;d) increased collagen deposit; e) no alteration in the atrial contractile performance or responsiveness to norepinephrine. Administration of SNAC to Chol mice ( Chol +SNAC) (0.51 µmol/kg/day, for 15day, i.p.) prevented increases in the left ventricular weight/body weight ratio (3.38±0.23 mg/g), cardiomyocyte diameter (20±0.7 µm), collagen deposit, NOS isoforms and CD40L overexpression, but had no effect on increased blood pressure or atrial basal hypocontractility, although it recovered responsiveness to norepinephrine. In conclusion, the present study demonstrated that the deletion of the LDL receptor gene in mice determined hypertension and a marked left atrial contractile deficit. These findings may be related to oxidative stress, resulting from inflammation and eNOS underexpression. High-cholesterol diet promoted LVH in LDLr-/- mice associated with enhanced inflammatory and oxidant processes. SNAC prevented LVH by processes that involved decreased CD40L expression and NOS overexpression effects attenuating the ventricular structural alterations induced by hypercholesterolemia independent of hypertension. Histological quantization demanded the development of interactive software for image analysis of tissue samples. The software was designed to allow a user-oriented change of a chosen red, green and blue (RGB) staining in a standardized color that can be used to segment the image and calculate the fractional area of interest. Thus the method allows efficient, reliable and reproducible processing of tissue sections that is less time-consuming than conventional methods and can be performed with standard microscope and computer / Doutorado / Fisiologia / Doutor em Biologia Funcional e Molecular

Orientador: Kleber Gomes Franchini / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-11T20:15:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pereira_AnaHelenaMacedo_M.pdf: 6567293 bytes, checksum: b9a8c070b3b65fe7a4fb095ccfc59d42 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Doenças do coração são freqüentemente associadas à hipertrofia miocárdica. Estímulos mecânicos induzem o crescimento hipertrófico e contribuem para a degeneração e morte dos miócitos cardíacos. Dentre os fatores de transcrição envolvidos no processo de hipertrofia miocárdica, estão os da família MEF2 (Myocyte Enhancer Factor-2), que é composto por 4 membros, MEF2A, B, C e D. O MEF2C é descrito como o principal transcrito no miocárdio. Tanto a deleção quanto a hiperexpressão de seu gene causam efeitos deletérios na formação e na função do músculo cardíaco. Estudos anteriores do nosso laboratório demonstraram que o MEF2 é ativado por estiramento de cardiomiócitos e influencia a expressão de genes do programa hipertrófico. O presente estudo tem como objetivo avaliar os efeitos do silenciamento gênico do MEF2C nas alterações estruturais e funcionais do ventrículo esquerdo de camundongos submetidos à sobrecarga pressórica. Para isso, utilizamos a técnica de interferência por RNA para o MEF2C. A padronização constituiu de: 1) avaliação do silenciamento do MEF2C em cultura de células C2C12 e no ventrículo esquerdo de camundongos Swiss; 2) determinação da dose necessária de siRNA para o silenciamento da expressão protéica do MEF2C; 3) determinação do curso temporal do silenciamento; 4) avaliação dos efeitos do tratamento com molécula irrelevante de siRNA direcionada para a proteína exógena GFP; 5) avaliação da especificidade do silenciamento (off-targets) pela análise do RNAm para o MEF2A e das proteínas FAK, GAPDH, JNK1/2 e SHP2; 6) avaliação do silenciamento em outros órgãos, como pulmão e rim; 7) avaliação da efetividade do silenciamento de MEF2C em miócitos cardíacos isolados do ventrículo esquerdo de camundongos. O tratamento com siRNA diminuiu a expressão protéica do MEF2 em 70% das células C2C12. Também verificamos que o tratamento com siRNA silenciou 85% da expressão protéica e do RNAm do MEF2C no ventrículo esquerdo de camundongos em até 4 dias de seguimento. Não foi verificada alteração na expressão de RNAm para o MEF2A e das proteínas FAK, GAPDH, JNK1/2 e SHP2. O silenciamento foi efetivo no pulmão e nos cardiomiócitos isolados do ventrículo esquerdo de camundongos tratado com siRNAMEF2C. Após a padronização do silenciamento, procedeu-se à determinação dos efeitos do silenciamento na estrutura e na função do ventrículo esquerdo de camundongos submetidos à sobrecarga pressórica crônica. Para isso, realizaram-se as análises ecocardiográfica, hemodinâmica, gravimétrica e morfométrica do ventrículo esquerdo de camundongos submetidos à coarctação da aorta com seguimento de 15 dias. Demonstramos que o tratamento com siRNAMEF2C atenuou a hipertrofia cardíaca nos animais coarctados. Esta conclusão foi baseada em dados de ecocardiografia que revelaram menor espessura da parede posterior (30% menor) e por gravimetria que revelou atenuação de aproximadamente 45% da massa do ventrículo esquerdo. Apesar de ter havido aumento do gradiente sistólico nos animais coarctados, a pressão arterial sistêmica não apresentou diferença estatisticamente significativa com o tratamento do siRNAMEF2C. Morfologicamente, o siRNA atenuou a fração de colágeno no ventrículo esquerdo de camundongos coarctado com 15 dias de seguimento. Entretanto, o diâmetro dos miócitos e o infiltrado de células inflamatórias foram comparáveis dentre os grupos. Somente os animais coarctados por 24 horas tiveram maior expressão de ß- MHC, e quando tratados com siRNAMEF2C apresentaram menor razão ATP/ADP. Dessa forma, esses dados sugerem que o MEF2C regula múltiplos aspectos da hipertrofia cardíaca induzida por sobrecarga pressórica tais como a expressão de genes sarcoméricos e genes envolvidos na adaptação metabólica do músculo cardíaco. / Abstract: Heart diseases are frequently associated with myocardial hypertrophy. Mechanical stimuli can trigger hypertrophic growth as well as degeneration and death of the cardiac myocytes. The MEF2C family of transcription factors plays a role in the process of myocardial hypertrophy. It is composed by 4 members, MEF2A, B, C and D, and the MEF2C is the main transcript in the heart. Both the deletion and overexpression of mef2c induce deleterious effects in the formation and function of the heart. Previous studies of the our laboratory has shown that the transcription factor MEF2C is activated by mechanical stretch in cardiomyocytes and regulates the expression of genes related to cardiac hypertrophy. This study was performed to address the effects of MEF2C gene silencing in the structural and functional changes of the left ventricle (LV) induced by pressure overload in mice. To silence MEF2C, it was employed the RNA interference technique, specific siRNA target to MEF2C was administered through the mice jugular vein. To optimize the MEF2C knockdown, it was necessary to 1) analyze the MEF2C silencing in C2C12 cells, 2) determine the dose required to induce significant MEF2C silencing in LV of mice, 3) determine the time course of gene silencing, 4) assess the effects of the treatment with irrelevant siRNA target to the protein GFP, 5) evaluate the specificity of gene silencing by siRNAMEF2C through the expression analysis of the transcription factor MEF2A and other non-related proteins, 6) analyze of the MEF2C knockdown in other organs, 7) determine the effectiveness of the MEF2C silencing in cardiac myocytes harverst from the LV of mice treated systemically with siRNAMEF2C. Treatment with 100ng/mL of siRNAMEF2C induced MEF2C silencing (~70%) in C2C12 cells. Intrajugular delivery of 30µg of siRNAMEF2C in mice induced the reduction in the mRNA and protein levels (~85%) until 4 days after the injection. The treatment with siRNAMEF2C did not affect the expression of MEF2A and other non-related proteins. The MEF2C silencing was effective in lung and in cardiac myocytes harverst from LV of mice treated with siRNAMEF2C. After knockdown optimization, echocardiographic, hemodynamic, gravimetric and morphometric analysis was performed to address the effects of MEF2C silencing in the structure and function of the LV from 15 days aorticbanded mice. Myocardial MEF2C silencing attenuated the load-induced hypertrophy in banded mice, indicated by the reductions of the wall thickness and the mass (~45%) of the LV. An increase in transconstriction gradient was observed in banded mice but the systemic blood pressure did not shown a significant statistically difference with the siRNAMEF2C treatment. The siRNAMEF2C injection reduced the collagen fraction in the LV of 15 days banded mice. On the other hand, the myocytes diameter and inflammatory cells level were comparable between the groups. Only the 24 hours banded mice showed an increase in the â-MHC expression and the treatment with siRNAMEF2C reduced ATP/ADP ratio. This study indicate that MEF2C regulates many aspects of the cardiac hypertrophy induced by pressure overload, like the expression of sarcomeric genes and genes involved in metabolic adaptation of the heart muscle. / Mestrado / Medicina Experimental / Mestre em Fisiopatologia Médica

Introdução Pacientes com disfunção ventricular submetidos à cirurgia cardíaca são mais susceptíveis à hipoperfusão tecidual e metabolismo anaeróbio, resultando em aumento da morbimortalidade pós-operatória. A predição de maior morbimortalidade pela detecção precoce de hipoperfusão tecidual pode aprimorar o tratamento e reduzir as complicações pós-operatórias deste grupo específico de pacientes. Objetivo Avaliar a aplicação de marcadores de hipoperfusão tecidual utilizados com menor frequência como a diferença venoarterial de pressão parcial de dióxido de carbono (PCO2) e o quociente respiratório estimado (QRe) associados a outros marcadores clássicos como preditores de morbimortalidade nos pacientes com disfunção ventricular esquerda submetidos à revascularização do miocárdio com circulação extracorpórea. Métodos Estudo prospectivo observacional realizado no InCor-HCFMUSP. Dados demográficos e variáveis clínicas e cirúrgicas foram obtidos de oitenta e sete pacientes com disfunção ventricular esquerda (fração de ejeção < 50%), submetidos à revascularização do miocárdio com circulação extracorpórea. Variáveis hemodinâmicas e metabólicas foram obtidas em cinco momentos: (INICIAL) após a indução da anestesia, (FINAL) final da cirurgia, (UTI-1) após admissão na UTI, (UTI-6) 6 horas após admissão na UTI e (UTI-12) 12 horas após admissão na UTI. De acordo com a evolução pós-operatória dois grupos foram definidos: evolução clínica complicada (óbito em 30 dias após a cirurgia e/ou tempo de internação na UTI maior que 4 dias) e evolução clínica não complicada (tempo de internação na UTI menor ou igual a 4 dias). Resultados A análise multivariada apontou como preditores independentes de evolução complicada o EuroSCORE, o lactato em UTI-6, PCO2 em UTI-12 e o QRe em UTI-12. As áreas sob a curva ROC para predição de evolução complicada foram 0,76 para EuroSCORE; 0,67 para o lactato em UTI-6; 0,68 para o QRe em UTI-12 e 0,72 para o PCO2 em UTI-12 (p< 0,01). Não houve diferença significativa na comparação entre as áreas sob a curva ROC. Conclusões Os principais resultados deste estudo sugerem que independentemente do quadro clínico pré-operatório, representado pelo EuroSCORE; o lactato arterial analisado 6 horas após a chegada na UTI, o PCO2 e o quociente respiratório estimado na avaliação de 12 horas após a admissão na UTI são preditores independentes de evolução complicada em pacientes com disfunção ventricular submetidos à revascularização do miocárdio. Não foi observada superioridade de nenhum dos marcadores identificados como preditores independentes de evolução complicada. As variáveis hemodinâmicas, os marcadores de perfusão tecidual derivados de oxigênio e o excesso de bases não foram preditores de evolução complicada neste grupo de pacientes. / Background Patients with left ventricular dysfunction who undergo cardiac surgery are more susceptible to tissue hypoperfusion and anaerobic metabolism, which result in high rates of morbidity and mortality. The early prediction of complicated postoperative course through the detection of tissue hypoperfusion may improve the management of care and decrease morbidity and mortality of this particular group of patients. Objective Evaluate markers of tissue hypoperfusion less employed as venoarterial carbon dioxide partial pressure difference (PCO2) and estimated respiratory quotient (eRQ) combined to other classically studied markers as predictive factors of complicated clinical course after cardiac surgery in patients with left ventricular dysfunction. Methods A prospective observational study performed in the cardiac surgical unit of a tertiary referral center (InCor-HCFMUSP). Demographic, clinical and surgical data were recorded from eighty seven patients with left ventricular dysfunction (ejection fraction < 50%) undergoing coronary artery bypass surgery with cardiopulmonary bypass. Hemodynamic and metabolic parameters were obtained in five time points: after induction of anesthesia (INICIAL), at the end of surgery (FINAL), on admission to the post-surgical ICU (UTI-1), 6 hours after ICU admission (UTI-6), and 12 hours after ICU admission (UTI-12). Two groups were defined according to their postoperative clinical course: complicated course group (death within 30 days after surgery or more than 4 days of ICU stay) and uncomplicated course group (ICU stay 4 days). Results Multivariate logistic regression analysis demonstrated that EuroSCORE, UTI-6 lactate, UTI-12 PCO2 and UTI-12 eRQ were independent predictors of complicated postoperative course. For prediction of complicated course, areas under the ROC curves were 0,76 for EuroSCORE; 0,67 for UTI-6 lactate; 0,68 for UTI-12 eRQ and 0,72 for UTI-12 PCO2 (p< 0,01). The areas under the ROC curves of the variables did not differ significantly. Conclusions The findings of this study demonstrated that 6h postoperative arterial lactate, 12h postoperative PCO2 and estimated respiratory quotient are independent predictors for a complicated clinical course after coronary artery bypass surgery in patients with left ventricular dysfunction. The predictive power of these parameters was independent of the preoperative factors represented by the EuroSCORE. There is no superiority of any marker identified as independent predictor. Oxygen derived markers, base excess and hemodynamic variables were not predictors of complicated course in this group of patients.

Introdução: A obesidade bem como um aumento da ativação do sistema renina angiotensina cardíaco estão profundamente envolvidos com o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Por outro lado, o treinamento físico aeróbio, previne o desenvolvimento da obesidade e reduz o sistema renina angiotensina cardíaco em algumas patologias. Dessa forma, nosso objetivo foi de investigar se a obesidade e sua associação com o treinamento físico aeróbio alteram os componentes do sistema renina angiotensina sistêmico e cardíaco em ratos Zucker obesos. Métodos: Os ratos Zucker foram divididos da seguinte forma: grupo magro (GM), grupo obeso (GO), grupo magro treinado (GMTR) e grupo obeso treinado (GOTR). O Protocolo de treinamento aeróbio de natação foi realizado por um período de 10 semanas com 5 sessões semanais de 60 minutos de duração. A freqüência cardíaca, pressão arterial sistólica, hipertrofia e função cardíaca, bem como os alguns dos componentes do sistema renina angiotensina sistêmico e cardíaco foram avaliadas após o período de treinamento físico. Mensuramos também no final do protocolo de treinamento a glicose, triglicérides, colesterol total, bem como suas frações: lipoproteína de baixa densidade e lipoproteína de alta densidade. Resultados: Ambos os grupos obesos apresentaram um aumento significativo do peso corporal em relação aos grupos magros, entretanto, o grupo obeso treinado apresentou um ganho do peso corporal reduzido (-59%) comparado com o grupo obeso sedentário. Essas modificações foram acompanhadas por uma queda de (-12%) na frequência cardíaca de repouso, (-57%) dos triglicérides, (-61%) da lipoproteina de baixa densidade e aumentou a lipoproteina de alta densidade em (+42%) no grupo obeso quando comparado com o grupo obeso sedentário. Além do mais, nossos resultados demonstraram que o treinamento aeróbio reduziu o aumento da massa cardíaca (-13%), da atividade (-27%) e expressão (-63%) da enzima conversora de angiotensina, angiotensina II (-44%), e do receptor de angiotensina II do tipo 2 (-35%) no coração e melhorou a disfunção diastólica na obesidade. Ainda, o treinamento físico aeróbio independente da obesidade aumentou a enzima conversora de angiotensina do tipo 2 cardíaca em ambos os grupos magros. Conclusão: Nossos dados demonstraram que o treinamento físico aeróbio reverteu os prejuízos metabólicos e cardíacos causados pela obesidade / Introduction: Obesity and cardiac renin angiotensin system hyperactivity are profoundly involved in cardiovascular diseases. On the other hand, aerobic exercise training can prevent obesity and reduce cardiac renin angiotensin system components in some models of cardiac pathology. Therefore, our hypotheses was to investigate if obesity and its association with aerobic exercise training alters the systemic and cardiac renin angiotensin system components in an obese Zucker rat strain. Methods: The rats were divided in the follow groups: Lean group (LG); lean group plus aerobic exercise training (LGTR); obese group (OG) and obese group plus aerobic exercise training (OGTR). Aerobic exercise training protocol consisted of 10 weeks swimming sessions of 60 min, 5 days/week. At the end of the protocol training we evaluated heart rate, systolic blood pressure, cardiac hypertrophy and function, local and system component of renin angiotensin system. We also measured systemic glucose, triglycerides and total cholesterol such as their fractions: low density lipoprotein and high density lipoprotein. Results: Both obese groups showed a significant augment in body weight when compared with lean groups, however, the obese trained group had less weight gain (-59%) than obese untrained group. These alterations were accompanied by (-12%) less resting heart rate, (-57%) triglycerides, (-61%) low density lipoprotein and augmented (+42%) high density lipoprotein in the obese group when compared with untrained obese group. Moreover, our results showed that exercise training reduced the increased cardiac mass (-13%), cardiac angiotensin converting enzyme activity (-27%) and expression (-63%), angiotensin II (-44%), and type 2 angiotensin II receptor (-35%), and improve the loss of diastolic function caused by obesity. Furthermore, exercise augmented cardiac ACE2 in both training groups. Conclusion: Our results showed that the aerobic exercise training improved the metabolic and cardiac alterations caused by obesity