Le récepteur LSR est un acteur important du métabolisme hépatique, puisqu'il joue un rôle dans la clairance des lipoprotéines à ApoB/ApoE riches en triglycérides durant la période postprandiale. Dans cette étude, nous avons montré qu'un traitement in vitro par DHA peut augmenter les niveaux de protéine et d'activité LSR dans les cellules d'hépatome de souris Hepa 1-6. En toute cohérence, un régime supplémenté en DHA a conduit à élever les niveaux de protéine LSR hépatique chez la souris. Mais aucune de ces deux études n'a montré de changement au niveau des ARNm. Ceci suggère que l'enrichissement en DHA influe positivement sur le microenvironnement de LSR et son ancrage à la surface de la cellule. Nous avons ensuite étudié le rôle du récepteur PPAR[alpha] dans la régulation du gène lsr. Une analyse in silico nous a permis d'identifier des éléments PPRE dans la région 5' régulatrice du gène humain et de ses homologues de souris et de rat. Des traitements pharmacologiques par des agoniste et antagoniste spécifiques de PPAR[alpha] ont montré que ce récepteur est impliqué dans la régulation transcriptionnelle de l'expression du LSR dans les cellules Hepa 1 6. Enfin, une analyse transcriptomique a révélé une diminution de l'expression de PPAR[alpha] et d'autres gènes impliqués dans le métabolisme lipidique hépatique chez la souris LSR+/- sous régime standard ou riche en graisses. En conclusion, toutes ces études indiquent que l'activité LSR hépatique est sous le contrôle de facteurs nutritionnels capables d'activer divers mécanismes de régulation, faisant du LSR une cible d'intérêt potentiel pour des stratégies nutritionnelles ou thérapeutiques destinées à prévenir ou traiter les dyslipidémies / Lipolysis stimulated lipoprotein receptor (LSR) plays an important role in the clearance of ApoB/ApoE containing triglyceride-rich lipoproteins during postprandial phase. In this study, we demonstrated that in vitro treatment of mouse hepatoma cells, Hepa 1-6, with docosahexaenoic acid (DHA) led to an increase in LSR protein levels as well as its activity. Furthermore, the mice placed on the diet supplemented with DHA showed an increase in hepatic LSR protein. However, the mRNA levels remained unchanged in both in vitro and in vivo studies, suggesting that DHA enrichment may result in changes in LSR microenvironment that could affect its anchorage at the surface of cell membrane. Specific peroxisome proliferator response elements were identified in the upstream region of human, mouse and rat lsr gene by in silico analysis. We therefore sought to determine the role of the transcription factor, peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR[alpha]), in LSR regulation. In vitro pharmacological studies using PPAR[alpha]-selective agonist and antagonist agents demonstrated that PPAR[alpha] is indeed involved in the transcriptional regulation of LSR expression. Furthermore, qPCR array analysis revealed the downregulation of PPAR[alpha] and various genes involved in hepatic lipid metabolism in LSR+/- mice on standard and high-fat diets. In conclusion, these studies show that the hepatic LSR activity is controlled by dietary factors that can activate various pathways involved in regulating lipid homeostasis, therefore representing LSR as a potential target for either nutritional or therapeutic strategies towards the prevention or treatment of dyslipidemia

La prévalence de l’obésité, du diabète de type 2, et du syndrome métabolique, sont à la hausse chez les Cris d’Eeyou Istchee (CEI-Nord du Québec). Ces problèmes sont aggravés par leur diète non traditionnelle, leur sédentarité, ainsi que par une résistance culturelle aux produits pharmaceutiques. Afin de développer des traitements antidiabétiques culturellement adaptés, notre équipe a effectué une enquête ethnobotanique qui a identifié 17 plantes provenant de la pharmacopée traditionnelle des CEI. À partir des études de criblage effectuées in vitro, deux plantes parmi les 17 ont attiré notre attention. Populus balsamifera L. (Salicaceae) pour ses propriétés anti-obésité et Larix laricina K. Koch (Pinaceae) pour ses propriétés antidiabétiques. P. balsamifera et son composé actif salicortin ont inhibé l’accumulation de triglycérides durant l’adipogénèse dans les adipocytes 3T3-L1. L. laricina a augmenté le transport de glucose et l’activation de l’AMPK dans les cellules musculaires C2C12, l’adipogénèse dans les 3T3-L1 et a démontré un fort potentiel découpleur (propriété anti-obésité). Les objectifs de cette thèse sont d'évaluer les potentiels anti-obésité et antidiabétique et d’élucider les mécanismes d'action de P. balsamifera, salicortin, et L. laricina chez la souris C57BL/6 rendue obèse par une diète riche en gras (HFD). Les souris ont été soumises pendant huit (étude préventive) ou seize semaines (étude traitement) à une HFD, ou à une HFD dans laquelle P. balsamifera, salicortin, ou L. laricina a été incorporé soit dès le départ (prévention), ou dans les 8 dernières des 16 semaines d'administration de HFD (traitement). iv Les résultats démontrent que P. balsamifera (dans les deux études) et salicortin (évalué dans l’étude traitement) diminuent: le poids corporel, le gras rétropéritonéal, la sévérité de la stéatose et l’accumulation de triglycérides hépatique (ERK impliqué), les niveaux de glycémie et d'insuline, et le ratio leptine/adiponectine. Dans les deux études, P. balsamifera a significativement réduit la consommation de nourriture mais cet effet coupe-faim nécessite d’être approfondi. Dans l'étude préventive, P. balsamifera a augmenté la dépense énergétique (hausse de la température à la surface de la peau et de l’activation de la protéine découplante-1; UCP-1). Les voies de signalisation activées par P. balsamifera et par salicortin (de façon plus modeste) sont impliquées dans: la production de glucose hépatique (Akt), l’expression de Glut4 dans le muscle squelettique, la captation du glucose et du métabolisme des lipides (Akt dans le tissu adipeux), la différenciation des adipocytes (ERK et PPARg), l’inflammation dans le foie (IKKαβ), et l'oxydation des acides gras dans le muscle, le foie, ou le tissu adipeux (PPARa et CPT-1). D’autre part, L. laricina a également diminué les niveaux de glycémie et d’insuline, le ratio leptine/adiponectine, le gras rétropéritonéal et le poids corporel. Ces effets ont été observés en conjonction avec une augmentation de la dépense énergétique: hausse de température à la surface de la peau (prévention) et amélioration de la fonction mitochondriale et de la synthèse d'ATP (traitement). En conclusion, l’utilisation de P. balsamifera, salicortin et L. laricina comme des traitements alternatifs et culturellement adaptés aux CEI représente une contribution importante dans la prévention et le traitement de l’obésité et du diabète. / The prevalence of obesity, insulin resistance, and the metabolic syndrome is increasing among the Cree of Eeyou Istchee (CEI - Northern Quebec). Non-traditional diet and sedentary lifestyle along with cultural disconnect of modern type 2 diabetes (T2D) therapies are involved. In order to establish culturally adapted antidiabetic treatments, our research team conducted an ethnobotanical survey, where 17 plants were identified from the CEI traditional pharmacopoeia. Based on data obtained from in vitro screening studies, two plant species out of 17 were of particular interest for their properties as antiobesity, namely Populus balsamifera L. (Salicaceae), and antidiabetic agents, namely Larix laricina K. Koch (Pinaceae). P. balsamifera and its active salicortin inhibited triglyceride accumulation during adipogenesis in 3T3-L1 adipocytes. L. laricina increased glucose uptake and AMPK activation in C2C12 myotubes, adipogenesis in the 3T3-L1 adipocyte cell line, and was observed as one of the strongest uncouplers, severely disrupting mitochondrial function (increasing fuel consumption/metabolic rate; antiobesity property). The purpose of this PhD thesis is to evaluate the antiobesity and antidiabetic potential of P. balsamifera, salicortin, and L. laricina, in an in vivo model of diet-induced obese (DIO) C57BL/6 mice, as well as to investigate their possible mechanisms of action. Mice were subjected for eight (prevention study) or sixteen weeks (treatment study) to a high fat diet (HFD), or HFD to which P. balsamifera, salicortin, or L. laricina were incorporated either at onset (prevention), or in the last 8 of the 16 weeks of administration of the HFD (treatment). The results showed that P. balsamifera (in either study) and salicortin (incorporated in HFD only in treatment study) decreased the weight of whole vii body, retroperitoneal fat pad, reduced the severity of hepatic macrovesicular steatosis and triglyceride accumulation (ERK pathway implicated). They also decreased glycemia and improved insulin sensitivity by diminishing insulin levels, and altering adipokine secretion whereby reducing the leptin/adiponectin ratio. In both studies, P. balsamifera significantly reduced food intake. This appetite-reducing effect needs to be investigated further. In the prevention study this was accompanied by an increase in energy expenditure (increase in skin temperature and tends to increase expression of uncoupling protein-1; UCP-1). The signaling pathways activated by P. balsamifera and slightly by salicortin are implicated in either controlling hepatic glucose output (Akt), skeletal muscle Glut4 expression, glucose uptake and lipid metabolism in adipose tissue (Akt), adipocyte differentiation (ERK pathway and PPARg), decreasing the hepatic inflammatory state (IKKab), and increasing muscular, hepatic, or adipose tissue fatty acid oxidation (PPARa, CPT-1). As for L. laricina, it effectively decreased glycemia levels, insulin levels and the leptin/adiponectin ratio, improved insulin sensitivity and slightly decreased abdominal fat pad and body weights. This occurred in conjunction with increased energy expenditure as demonstrated by elevated skin temperature in the prevention study, and tendency to improve mitochondrial function and ATP synthesis in the treatment protocol. In conclusion, these results represent a major contribution, identifying P. balsamifera, salicortin, and L. laricina, as promising alternative, and culturally adapted therapies for the prevention and treatment care of obesity and diabetes among the CEI.

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Protein phosphorylation is a key cellular regulatory mechanism. Phosphorylation can either activate or inhibit the function of a particular protein. Activation of protein kinases has been implicated in response to light, pathogen attack, growth regulators, stress and nutrient deficiency in plants. Most of the intracellular signaling pathways use protein phosphorylation to create signals and conduct them further. Identification of the physiological substrates for the protein kinase enables the understanding of how the signaling networks function and how they are disturbed under adverse conditions. Identification of the physiological substrates for the kinase is limited by the low stoichiometry of protein phosphorylation inside the cell. Although, recent advances in mass spectrometric techniques have increased the identification of phosphorylated protein in the cell, the precise connection between the kinase and identified phosphorylated protein is not established. Dual-specificity kinases that phosphorylate on serine, threonine and tyrosine residues have been identified and characterized in plants. However, the in vivo substrates for most of these kinases have not been identified. Recently a manganese-dependent dual-specificity STY protein kinase (STYK) has been identified from Arabidopsis thaliana which has been suggested to play a role in plant growth, development and in systemic acquired resistance. The identification of the physiological substrate for AtSTYK may help in understanding the signal transduction pathway the kinase in involved and how it is perturbed in different physiological condition. Therefore, the main objectives of my current study are,  To identify the physiological substrates of the AtSTY dual specificity kinase (STYK). 1) Identification of the substrates by using genetic, proteomic and biochemical approaches. 2) Biochemical characterization of the substrate phosphorylation. 3) Identifying the biochemical function of the substrate protein. 4) Assessing the significance of substrate phosphorylation.

Les nucléotides et nucléosides sont des molécules essentielles à la vie. Outre leurs fonctions intracellulaires, ils jouent un rôle dans la communication intercellulaire. Les nucléotides et nucléosides sont libérés dans l’espace extracellulaire par différents mécanismes et ensuite rapidement métabolisés par des ecto-nucléotidases. Ils exercent leurs effets paracrines et/ou autocrines en activant des récepteurs présents à la surface membranaire des cellules. Les récepteurs P1, au nombre de quatre (A1, A2A, A2B et A3), sont activés par l’adénosine. Les récepteurs P2X1-7 ont une activité intrinsèque de canal ionique et sont essentiellement activés par l’ATP. Les récepteurs P2Y possèdent sept domaines transmembranaires et sont couplés à des protéines G. A ce jour huit sous-types ont été identifiés :P2Y1,2,4,6,11,12,13,14. Ces récepteurs sont activés par des nucléotides adényliques (ATP et ADP) et/ou uridyliques (UTP, UDP et UDP-glucose). Les récepteurs P1 et P2 modulent l’activité de multiples processus biologiques :système immunitaire (A2A, P2X7, P2Y11,…), agrégation plaquettaire (P2Y1, P2Y12, P2X1), tonus vasculaire, angiogenèse,…<p><p>Notre laboratoire a identifié et caractérisé plusieurs récepteurs P2Y :P2Y4, P2Y6, P2Y11 et P2Y13. Ce dernier est activé par l’ADP et est couplé à une protéine Gi. L’abondance du transcrit P2Y13 murin est caractérisée par l’ordre suivant :rate >> pancréas > foie = cerveau. Afin de déterminer son rôle physiologique, nous avons généré une lignée de souris invalidées pour le récepteur P2Y13. Après avoir validé l’inactivation du gène P2Y13 dans ces souris, nous avons analysé leur phénotype. Les souris P2Y13-/- ne présentent pas d’anomalie évidente :elles sont viables, fertiles et se développent normalement. Etant donné le profil d’expression de ce récepteur, nous avons analysé leur système immunitaire, en particulier les cellules dendritiques (DC). <p>In vivo, l’invalidation du récepteur P2Y13 ne semble pas avoir d’impact sur les réponses inflammatoires (choc septique, infiltration de neutrophiles, test à la formaline) et auto-immunes (uvéorétinite expérimentale). In vitro, nous avons montré que l’ADPβS induit une mobilisation de calcium cytoplasmique dans les DC spléniques et qu’il stimule l’endocytose d’antigènes par celles-ci. L’utilisation de DC transgéniques a permis d’exclure l’implication du récepteur P2Y13 et a montré que ces effets sont médiés par le récepteur P2Y12 qui est également activé par l’ADPβS. Ces observations suggèrent qu’il serait intéressant d’analyser le système immunitaire des souris P2Y12-/-, en particulier les réponses immunes dépendantes des DC. D’autre part, ce travail a débouché sur la mise en évidence d’un effet anti-inflammatoire médié par le récepteur de l’adénosine A2B dans les DC dérivées de la moelle osseuse. Enfin, nous avons récemment mis en évidence un rôle potentiel du récepteur P2Y13 dans le métabolisme des glucides et des lipides. Nous avons observé que les souris P2Y13-/- produisent plus d’insuline en réponse à une injection de glucose que les souris contrôles tandis que leur glycémie ne semble pas altérée. De plus, les souris P2Y13-/- sous régime riche en graisses reproduisent 3 caractéristiques du syndrome métabolique chez l'homme :surpoids, dyslipidémie (augmentation des triglycérides et du non HDL-cholestérol) et hyperinsulinémie.<p><p>Notre travail de thèse débouche donc sur deux conclusions et une perspective :<p>•\ / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’objectif des travaux de cette thèse a été d’explorer les bases moléculaires de l’effet de l’huile d’Argan (HA) sur le métabolisme lipidique au niveau mitochondriale et peroxysomale ainsi qu’élucider son potentiel anti-inflammatoire. Nous avons donc montré, dans un premier temps, que les méthodes artisanales préservaient les propriétés antioxydantes d’HA empêchant l’oxydation de l’acide férulique contrairement à l’HA d’origines commerciale. Ensuite, le traitement par l‘HA ou par les lipopolysaccharides (LPS) de fibroblastes humains, un modèle cellulaire de la pseudo-adrénoleucodystrophie néonatale (P-NALD), révèle pour l’HA une prolifération des peroxysomes indépendante de l’activation du récepteur nucléaire PPARα et de son coactivateur PGC-1α. Par contre, l’induction de la prolifération de peroxysomes par les LPS est accompagnée d’une activation de PPAR et de PGC-1Parallèlement, une étude a été réalisée au niveau hépatique chez des souris traitées par l‘HA ou par les LPS. Nous avons montré pour la première fois l’activité antioxydante de l’huile d’Argan in vivo au niveau hépatique par l’induction de l’activité enzymatique de la catalase peroxysomale et une activité hypolipémiante par la stimulation des activités déshydrogénases (ACADs) de la -oxydations mitochondriale des acides gars. De plus, l’HA induit la transcription des gènes PPECK et G6PH de la voie de la néoglucogenèse. Nous avons montré également pour la première fois un effet préventif de l’HA contre la répression des activités déshydrogénases des voies de -oxydations mitochondriale et peroxysomale, ainsi que celle la voie de la néoglucogenèse. Nos travaux démontrent que l’HA possède un potentiel anti-inflammatoire, induit par le LPS, élucidé par la répression de cytokines pro-inflammatoires IL-6 et TNFα et par l’induction de cytokines anti-inflammatoires IL10 et IL-4. L’ensemble de nos résultats indiquerait que l’huile d’Argan, du fait de sa composition riche en acide gras mono et polyinsaturés et en antioxydants, a des effets hypolipémiants et anti-inflammatoires au niveau hépatique qui se traduisent par une régulation de l’expression à la fois de récepteurs nucléaires et de leur gènes cibles ainsi que de certaines cytokines / The objective of this thesis work was to explore the molecular basis of Argan Oil (AO) effects on the mitochondrial and peroxisomal lipid metabolism and to elucidate its anti-inflammatory potential. We thus showed, initially, that the artisanal method preparation preserved the antioxidant properties of AO preventing the oxidation of the ferulic acid, by contrast to AO of commercial origin. Then, the treatment by the AO or lipopolysaccharides (LPS) of human fibroblasts, the cellular model of pseudo-neonatal adrenoleukodystrophy (P-NALD), revealed for the AO that peroxisomes proliferation is independent from the activation of the nuclear receptor PPARα and the co-activator PGC-1α. On the other side, the induction of the proliferation of peroxisomes by LPS is accompanied by an activation of both PPARα and PGC-1α. At the same time, mice treatments by AO or by the LPS showed, for the first time, the hepatic antioxidant activity of AO through the induction of the activity of the peroxisomal catalase. In addition, we showed a hypolipidemic activity of AO, by the stimulation of dehydrogenase activities (ACADs) of the mitochondrial fatty acid b-oxidation. Moreover, the AO induces the transcription of genes involved in gluconeogenesis pathway (i.e. PEPCK and G6PH). We also revealed, for the first time, the preventive effect of AO against LPS repressions of mitochondrial and peroxisomal fatty acid degradation as well as on the gluconeogenic pathway. Furthermore, the AO anti-inflammatory potential has been shown, in mice treated by LPS, through the repression of the pro-inflammatory cytokines IL-6 and TNFα and by the induction of the anti-inflammatory cytokines IL10 and IL-4. All together, our results may indicate that the Argan oil, because of its composition rich in mono and polyunsaturated fatty acids and in antioxidants as well, has a hypolipidemic and an anti-inflammatory effects, which are revealed by the regulation of the expressions of nuclear receptors and their target genes including several cytokines

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Alcoholic liver disease (ALD) is one of the leading causes of morbidity and mortality from hepatic complications. C1q/TNF-related protein 3 (CTRP3) is an adiponectin paralog and, in male mice, increased levels of circulating CTRP3 prevents ALD. Therefore, the purpose of this study was to replicate the observed hepatoprotective effect of elevated circulating CTRP3 levels in female mice. Twelve-week-old female wildtype and CTRP3 overexpressing transgenic mice were fed the Lieber-DeCarli alcohol-containing liquid diet (5% vol/vol) for 6 weeks. Unlike the previous study with male mice, CTRP3 overexpression provided no attenuation to alcohol-induced hepatic lipid accumulation, cytokine production, or overall mortality. In conclusion, there appears to be a clear sex-specific effect of CTRP3 in response to alcohol consumption that needs to be explored further.

La polyneuropathie sensitivomotrice héréditaire (PNSMH) est une maladie rare qui entraîne un ralentissement du développement moteur et mental, une déficience sensitivomotrice et des syndromes neuropsychiatriques, et qui s’accompagne souvent d’une agénésie du corps calleux. Par ailleurs, plusieurs évaluations rapportent une petite stature ou une masse corporelle anormalement basse chez les patients. La PNSMH est causée par des mutations perte de fonction du cotransporteur K⁺-Cl⁻ de type 3 (KCC3). Des évaluations cliniques détaillées et la caractérisation de souris inactivées pour Kcc3 (Kcc3ᴷᴼ) ont permis d’établir qu’un défaut d’export K⁺-Cl⁻ cause les atteintes neurologiques anatomiques et fonctionnelles dans la maladie. Chez les souris Kcc3ᴷᴼ, des manifestations extraneurologiques ont également été relevées : masse corporelle réduite, pression artérielle (PA) élevée, polydipsie et polyurie. Puisque la physiopathologie des désordres extraneurologiques découlant de la perte de fonction de KCC3 reste incomplètement décrite, mes travaux avaient pour objectif d’en comprendre les mécanismes sous-jacents en utilisant un modèle Kcc3ᴷᴼ. Une caractérisation initiale de notre lignée de souris Kcc3ᴷᴼ constitutive et systémique a montré des anomalies vasculaires et cardiaques accompagnant une élévation de PA diastolique. Cette lignée affichait également une polydipsie et une polyurie isoosmotique, de même qu’une réduction de masse corporelle et d’adiposité sans réduction d’apport alimentaire. Une caractérisation métabolique détaillée de notre modèle a ensuite permis de révéler des réductions de masse grasse et de masse maigre. Cette minceur résulte sûrement en partie des augmentations d’activité locomotrice et de dépense énergétique mesurées. Une nette amélioration de la tolérance au glucose a aussi été trouvée, ainsi que des concentrations réduites de triacylglycérols plasmatiques. Enfin, nous avons noté que notre modèle est résistant à l’obésité induite par une diète hyperlipidique et affiche une élévation concomitante de l’expression d’enzymes lipogéniques et lipolytiques dans le gras viscéral, engendrant potentiellement une dissipation calorique. En revisitant la fonction cardiovasculaire dans notre modèle par des méthodes de pointe, nous n’avons pas observé de changement de PA ni de différence de réactivité artériolaire en conditions basales, mais nous avons noté une élévation de distensibilité artériolaire passive. Chez notre modèle, nous n’avons pas non plus remarqué de sensibilité particulière de la PA au sel alimentaire, mais une excrétion urinaire fortement accrue de solutés sous diète hypersodée ainsi qu’une préférence marquée pour le sel. Ces observations sont compatibles avec un défaut de réabsorption hydrosodée par le rein pouvant d’ailleurs prévenir les élévations de PA. En somme, nos travaux ont permis de mieux comprendre les atteintes cardiométaboliques qui accompagnent le tableau neurologique d’un modèle murin de PNSMH. Nous avons notamment relevé des bénéfices inattendus dans le métabolisme glucidique et lipidique suivant l’inactivation de Kcc3. Nous soupçonnons également que l’absence de KCC3 dans le rein engendre une fuite ionique urinaire s’accentuant sous diète hypersodée et pouvant influencer la PA en limitant l’expansion volémique. Nos observations d’anomalies pléiotropiques liées à l’inactivation de Kcc3 font de ce gène une nouvelle cible pharmacologique potentielle et justifient la nécessité d’étudier l’anatomophysiologie cardiométabolique des patients atteints de PNSMH de façon plus approfondie. / Hereditary motor and sensory neuropathy (HMSN) is a rare disease that leads to delayed motor and mental development, loss of sensory and motor function and neuropsychiatric syndromes, and that is often accompanied by partial or complete agenesis of the corpus callosum. Additionally, several cases of short stature or low body weight have been reported in patients. HMSN is caused by loss-of-function mutations in K⁺-Cl⁻ cotransporter type 3 (KCC3). Detailed clinical reports and characterizations of mice inactivated for Kcc3 (Kcc3ᴷᴼ) have allowed to establish that defective K⁺-Cl⁻ export causes the anatomical and functional neurologic impairments in the disease. In Kcc3ᴷᴼ mice, extra-neurological abnormalities have also been noted: lower body weight, high blood pressure (BP), polydipsia and polyuria. Because the pathophysiology of extra-neurological traits arising from KCC3 loss of function remains incompletely described, my work aimed at understanding the mechanisms at play using a Kcc3ᴷᴼ model. An initial characterization of a constitutive and systemic Kcc3ᴷᴼ mouse line showed vascular and cardiac abnormalities along with a rise in diastolic BP. This model also showed polydipsia and iso-osmolar polyuria along with reduced body weight and adiposity but no decrease in food intake. A detailed metabolic characterization of our model further revealed reductions in fat and lean body masses. This leanness results certainly in part from increased locomotor activity and energy expenditure as measured. A marked improvement in glucose tolerance was also found in addition to lower plasmatic triglyceride concentrations. Lastly, we also demonstrated that our model is resistant to high-fat-diet-induced obesity and shows concomitant increase in expression of both lipogenic and lipolytic enzymes in visceral fat, thereby potentially generating caloric dissipation. When revisiting the cardiovascular function of our model with cutting-edge methods, we measured normal BP and arteriolar reactivity in baseline conditions. However, we noted an increase in passive arteriolar distensibility. In our model, we did not notice sensitivity of BP to dietary salt but found a marked increase in urinary solute excretion under high-salt diet and a strong preference for salt. These observations are consistent with a defect in hydromineral reabsorption by the nephron that may prevent BP from rising. In short, our work allowed to better understand the cardiometabolic characteristics that accompany the neurologic portrait of an HMSN mouse model. In particular, we noted unexpected benefits in carbohydrate and lipid metabolism upon Kcc3 inactivation. We also suspect that KCC3 ablation in the kidney leads to urinary hydromineral wasting that can be more salient under dietary salt loading and can influence BP by blunting extracellular volume expansion. The pleiotropic abnormalities arising from Kcc3 inactivation identify this gene as a new potential pharmacological target and argue for improving efforts at describing the cardiometabolic features of patients with HMSN.