MELLO, Bruna Stefânia Ferreira. Determinação dos efeitos da doxiciclina em um modelo de depressão induzido por lipopolissacarídeo em camundongos. 2012. 67 f. Dissertação (Mestrado em Microbiologia Médica) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-07-02T14:02:42Z No. of bitstreams: 1 2012_dis_bsfmello.pdf: 2491184 bytes, checksum: 90d79702108a6751bb5aaa2880971b96 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-07-02T14:03:22Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_dis_bsfmello.pdf: 2491184 bytes, checksum: 90d79702108a6751bb5aaa2880971b96 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-07-02T14:03:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_dis_bsfmello.pdf: 2491184 bytes, checksum: 90d79702108a6751bb5aaa2880971b96 (MD5) Previous issue date: 2012 / Current evidences support inflammation, oxidative and nitrogen stress, as well as brain-derived neu-rotrophic factor (BDNF) signaling mechanisms as important in depression pathophysiology. Tetracycline antibiotics have anti-inflammatory and antioxidant properties. Preliminary evidence indicates that minocycline has antidepressant properties. Doxycycline (DOXY) has favorable pharmacokinetic and safety profiles when compared to other tetracycline congeners. The antidepressant activity of DOXY has not been adequately investigated. This study evaluated the effects of DOXY (25 and 50 mg/kg, i.p.) on LPS-induced (0.5 mg/kg, i.p.) depressive-like behavior. Doxycycline was administered 30 min before LPS (pre-LPS) or 1.5 and 23.5 h following LPS (post-LPS) administration in mice. LPS-treated animals pre-sented an increase in immobility time in the forced swimming test (FST) when compared to controls 24 h after endotoxin administration. Similarly to imipramine (IMI-10 mg/kg, i.p.), DOXY at both doses pre-vented and reversed LPS-induced alterations in the FST. IL-1b content was increased 24 h after LPS administration in striatum, hippocampus and prefrontal cortex. IMI and DOXY prevented and reversed LPS-induced increase in IL-1b. IMI and DOXY also prevented and reversed LPS-induced alterations in nitrite content and oxidative stress parameters (lipid peroxidation and reduced glutathione levels). Both DOXY and IMI prevented LPS-induced decrease in hippocampal BDNF levels. Taken together, our results demonstrate that DOXY is comparable to IMI in effectively ameliorate LPS-induced depressive-like behavior, providing a rationale for testing DOXY’s antidepressant efficacy in humans. / A depressão é um dos mais prevalentes transtornos psiquiátricos. Os principais sintomas clínicos da depressão são humor deprimido, anorexia, anedonia, redução da atividade locomotora. Há evidências acumuladas de que a depressão pode se desenvolver em resposta à ativação do sistema imune inato, sendo caracterizada por uma resposta inflamatória com aumento da produção de interleucina IL-1β, IL-6, TNF-α e outras. Com base nas propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes da doxiciclina e supondo que esta droga apresenta menos efeitos colaterais e um melhor perfil farmacocinético, em comparação com a minociclina, a hipótese de que esta droga pode apresentar efeitos antidepressivos, utilizando o modelo de depressão induzido por lipopolissacarídeo (LPS) foi estudada. Para determinar as alterações de comportamento, camundongos Swiss machos foram submetidos aos testes de campo aberto e nado forçado. Para avaliar a capacidade da doxiciclina em prevenir ou reverter o comportamento tipo-depressivo induzido pela administração sistêmica de LPS, esta foi administrada nas doses de 25 ou 50 mg/kg, i.p. 30 min antes de LPS (pré-LPS) ou 1,5 e 23,5 horas após a LPS (pós-LPS). A imipramina foi utilizada como antidepressivo padrão nas mesmas condições de tempo. Em ambas as situações, prevenção (pré-LPS) e tratamento (pós-LPS), o comportamento dos animais foi avaliado 24 horas após a administração de LPS, um período conhecido pela ocorrência de um comportamento tipo-depressivo. Os níveis de citocinas (IL-1β e TNF-α) e nitrito foram avaliados no sangue (plasma) e as áreas cerebrais: córtex pré-frontal (PFC), hipocampo (HC) e corpo estriado (ST). A administração de LPS, 0,5 mg/kg aumentou significativamente o tempo de imobilidade em comparação com os animais controle, enquanto que a doxiciclina, nas doses de 25 e 50 mg/kg e imipramina (10 mg/kg) foram capazes de prevenir e reverter a imobilidade induzida pelo LPS. A doxiciclina e imipramina, quando administrados pré e pós-LPS reduziram significativamente o tempo de imobilidade, mostrando um efeito antidepressivo. Em relação a citocina IL-1β, seus níveis foram diminuídos, enquanto os níveis de TNF-α não foram alterados significativamente. A doxiciclina e imipramina, preveniram e reverteram a diminuição dos níveis de nitrito induzido por LPS. Com base nos resultados do presente estudo, avaliando o uso da doxiciclina, sugere-se que este antimicrobiano possa atuar como um antidepressivo.

Made available in DSpace on 2015-03-16T14:27:32Z (GMT). No. of bitstreams: 2 33.pdf: 500377 bytes, checksum: bc016b7b61ad66b4f4a8b88148fedd5d (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde / A busca por novas metodologias visando a substituição de métodos in vivo por métodos in vitro, vem ao longo dos anos se tornando um grande desafio cada vez maior entre pesquisadores e cientistas, em particular na área de controle de qualidade de produtos sujeitos à Vigilância Sanitária. No que se refere ao controle de qualidade de soros antiofídicos, o único ensaio preconizado pelas Farmacopéias oficiais para a detecção de contaminantes pirogênicos é o teste de pirogênio realizado em coelhos. Em nosso trabalho, dentre os diversos soros antiofídicos produzidos no Brasil, propusemos a validação da determinação de endotoxina no soro antibotrópico pelo método Quantitativo Cromogênico em Limulus (QCL-cinético). O ensaio de endotoxina bacteriana (LAL) pelo método QCL-cinético é específico para detecção de endotoxina de bactérias Gram negativas. A escolha do soro antibotrópico se deveu ao fato de ser a serpente do gênero Bothrops a maior causadora de acidentes ofídicos em nosso país e consequentemente o soro com maior freqüência de análises no Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde (INCQS) para controle de sua qualidade. A validação do ensaio envolveu a determinação de parâmetros de desempenho exigidos pela ANVISA, FDA e USP. O coeficiente de correlação (r) da curva-padrão de endotoxina (E. coli 055: B5 Endotoxin), de 0.005 EU/mL a 50 EU/mL, em todos os experimentos, ficou entre -0,998 e -1,000; a recuperação da endotoxina adicionada à amostra (0,5 EU/mL) na diluição de trabalho (1:10) em todos os experimentos obedeceu ao critério de recuperação, ou seja, entre 50 a 200%. O coeficiente de variação (C.V. < 15%) no parâmetro de precisão nas 6 determinações foi de 12,6%; 5,6%; 9,6%; 13,8%; 9,9% e 11,4%. A exatidão (80 a 120%) nas 6 determinações apresentou os seguintes resultados: 103,1%; 103,1%, 110,5%; 114,3%; 103,7% e 90,7%. A concentração Limite de Endotoxina (CLE) para o soro antibotrópico a partir da validação passa a ser ≤ 2,9 EU/mL. / A busca por novas metodologias visando a substituição de métodos in vivo por métodos in vitro, vem ao longo dos anos se tornando um grande desafio cada vez maior entre pesquisadores e cientistas, em particular na área de controle de qualidade de produtos sujeitos à Vigilância Sanitária. No que se refere ao controle de qualidade de soros antiofídicos, o único ensaio preconizado pelas Farmacopéias oficiais para a detecção de contaminantes pirogênicos é o teste de pirogênio realizado em coelhos. Em nosso trabalho, dentre os diversos soros antiofídicos produzidos no Brasil, propusemos a validação da determinação de endotoxina no soro antibotrópico pelo método Quantitativo Cromogênico em Limulus (QCL-cinético). O ensaio de endotoxina bacteriana (LAL) pelo método QCL-cinético é específico para detecção de endotoxina de bactérias Gram negativas. A escolha do soro antibotrópico se deveu ao fato de ser a serpente do gênero Bothrops a maior causadora de acidentes ofídicos em nosso país e consequentemente o soro com maior freqüência de análises no Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde (INCQS) para controle de sua qualidade. A validação do ensaio envolveu a determinação de parâmetros de desempenho exigidos pela ANVISA, FDA e USP. O coeficiente de correlação (r) da curva-padrão de endotoxina (E. coli 055: B5 Endotoxin), de 0.005 EU/mL a 50 EU/mL, em todos os experimentos, ficou entre -0,998 e -1,000; a recuperação da endotoxina adicionada à amostra (0,5 EU/mL) na diluição de trabalho (1:10) em todos os experimentos obedeceu ao critério de recuperação, ou seja, entre 50 a 200%. O coeficiente de variação (C.V. <15%) no parâmetro de precisão nas 6 determinações foi de 12,6%; 5,6%; 9,6%; 13,8%; 9,9% e 11,4%. A exatidão (80 a 120%) nas 6 determinações apresentou os seguintes resultados: 103,1%; 103,1%, 110,5%; 114,3%; 103,7% e 90,7%. A concentração Limite de Endotoxina (CLE) para o soro antibotrópico a partir da validação passa a ser ≤ 2,9 EU/mL. A metodologia foi considerada validada intralaboratorialmente após o cumprimento dos parâmetros de desempenho.

Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde, da Universidade do Extremo Sul Catarinense, UNESC para obtenção do título de Doutor em Ciências da Saúde. / Endotoxin-induced uveitis (EIU) is characterized by leukocyte infiltration, breakdown of the blood-ocular barrier, and retinal cell death. In this context, vascular endothelial growth factor (VEGF) has been implicated in the pathophysiology of the disease and directly contributes to the retinal vascular hyperpermeability. Gold nanoparticles (GNP) exerted antiangiogenic activities and subsequently reduced macrophage infiltration and inflammation in animal models of arthritis and retinopathy of prematurity. The precise modes of action anti-inflammatory of the GNP in uveitis have not been clarified, but we believe that the TLR4-NFκB signaling pathway is involved in the process since recent research suggests that TLR4 signaling pathways might be involved in the pathogenesis of uveitis. Therefore, this study evaluates the effects of gold nanoparticles in EIU in rats. Adult male Wistar rats were divided into five groups: saline + saline, LPS + saline, LPS + prednisolone, LPS + gold salt (GS) and LPS + gold nanoparticle (GNP). Two hours after LPS administration, prednisolone acetate 1%, GS and GNP were topically applied to both eyes of rats and repeated every 6 hours for 24 hours. After 24 hours rats were anesthetized and aqueous humor was sampled aspirated bilaterally with a 30-G needle and the irides and retina were removed under a microscope viewing. As an index of neutrophil infiltration it was measured myeloperoxidase activity in the aqueous humor. Irides oxidative damage was determined by the measure of thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) and protein carbonyl content. The levels of VEGF and tumor necrosis factor alpha (TNF-α) were measured using the ELISA assay. Levels of VEGF receptor 2 (VEGFR2), TLR4 and NF-κB were determined by Western bloting. The administration of LPS induced eye inflammatory response characterized by an increase in aqueous humor TNF-α and myeloperoxidase, by increase retinal levels of VEGF and by irides oxidative damage. All these parameters were decreased by the administration of GNP, except levels VEGF in the retina. Since the inflammatory response secondary to LPS administration depends, in part, to the activation of the TLR4-NF-κB and VEGF pathways we demonstrated here that a potential mechanism to explain the GNP effects was the decrease on TLR4 content and NF-κB activation. These findings suggest that topical GNP decreases intraocular inflammation and oxidative damage by interfering in the TLR4-NF-κB pathways, but not by inhibiting VEGF signaling. / A uveíte induzida pela administração de endotoxina (EIU) é caracterizada por infiltração de leucócitos, quebra da barreira hemato-ocular e morte das células da retina. Neste contexto, o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) está implicado na fisiopatologia da doença e contribui diretamente para a hipermeabilidade vascular na retina. As nanopartículas de ouro (GNP) exercem atividades anti-angiogênicas e reduzem a infiltração de macrófagos subsequentemente reduzindo a inflamação em modelos animais de artrite e retinopatia da prematuridade. O mecanismo exato de ação anti-inflamatório das GNP na uveíte ainda não é conhecido, mas acreditamos que a via de sinalização TLR4-NFκB esteja envolvida no processo já que recentes pesquisas sugerem que a via de sinalização TLR4 pode estar envolvida na patogênese da uveite. Por isso este estudo avalia os efeitos das nanopartículas de ouro em EIU em ratos. Ratos adultos machos Wistar foram divididos em cinco grupos: salina + salina, LPS + salina, LPS + prednisolona, LPS + sal de ouro (GS) e LPS + nanopartícula de ouro (GNP). Duas horas após a administração do LPS, o acetato de prednisolona a 1%, GS e GNP foram aplicados topicamente em ambos os olhos dos ratos e repetido a cada 6 horas durante 24 horas. Após 24 horas os ratos foram anestesiados e amostras do humor aquoso foram aspiradas bilateralmente com uma agulha 30-G e as íris e a retina foram removidas sob a visualização de um microscópio. A atividade da mieloperoxidase no humor aquoso foi medida como um índice de infiltração de neutrófilos. Os danos oxidativos foram determinados pela medida de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e proteína carbonil. Os níveis de VEFG e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) foram medidos utilizando o ensaio ELISA. Os níveis de receptor 2 de VEGF (VEGFR2), TLR4 e NF-κB foram determinados por Western bloting. A administração de LPS induziu uma resposta inflamatória no olho caracterizada por um aumento de TNF-α e mieloperoxidase no humor aquoso, de VEGF na retina e pelo dano oxidativo na íris. Todos estes parâmetros foram reduzidos pela administração da GNP, exceto os níveis de VEGF na retina. Uma vez que a resposta inflamatória secundária a administração do LPS depende, em parte, da ativação da via TLR4-NFκB e do VEGF, nós demonstramos aqui que o potencial mecanismo para explicar os efeitos da GNP foi diminuir a ativação nos níveis de TLR4 e NFκB. Estes achados sugerem que a GNP tópica diminuem a inflamação intraocular e os danos oxidativos por interferir nas vias TLR4-NFκB, mas não por inibir a sinalização de VEGF.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2013-07-16T01:57:40Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / O [receptor B1] para as [cininas] está normalmente ausente em condições fisiológicas, sendo expresso em processos inflamatórios ou infecciosos. Este estudo avaliou alguns dos mecanismos envolvidos na indução do receptor B1 após o tratamento com o [lipopolissacarídeo] de E. Coli (LPS) na pata de rato. A injeção do agonista seletivo dos receptores B1, a [des-Arg9-bradicinina] (DABK), produziu [edema] de baixa intensidade na pata de ratos normais, enquanto o pré-tratamento local com LPS causou aumento tempo-dependente do edema à DABK, da ativação do [fator nuclear-kB] (NF-kB) e da expressão do RNAm para o receptor B1. Os inibidores de síntese protéica, cicloheximida ou dexametasona, ou da ativação do NF-kB, PDTC ou TLCK, reduziram significativamente a resposta edematogênica à DABK nos animais tratados com LPS. O edema à DABK também foi inibido de forma significativa pelos anticorpos anti-IL-1b ou anti-TNF-a, pela IL-10 ou pelo antagonista do receptor de IL-1, IRA. A indução dos receptores B1 pelo LPS foi acompanhada por um aumento marcante dos níveis de IL-1b e TNF-a, da expressão da sintase do óxido nítrico induzida (iNOS) e da migração de [neutrófilos]. Os inibidores da migração celular, fucoidina ou anticorpo anti-CD18, o antagonista de PAF WEB 2086 ou o anticorpo anti-PMN também reduziram significativamente o edema mediado pelos receptores B1. Por fim, os inibidores de NOS, L-NOARG, aminoguanidina e 1400W também inibiram marcadamente o edema à DABK. Estes dados sugerem que a produção de [citocinas] e de óxido nítrico, a ativação do NF-kB e o influxo de neutrófilos são eventos importantes para a indução dos receptores B1 após o tratamento com LPS.

CUSTÓDIO, C. S. Desafio imune neonatal com lipopolissacarídeo desencadeia alterações comportamentais e imunológicas/neurotróficas duradouras relacionadas ao sexo e a idade em camundongos : relevância para o transtorno do espectro autista (TEA). 2017. 99 f. Tese (Doutorado em Microbiologia Médica) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, 2017. / Submitted by Carolinda Oliveira (ppgmm@ufc.br) on 2017-07-03T14:32:18Z No. of bitstreams: 1 2017_tese_cscustodio.pdf: 2034269 bytes, checksum: 4f668827c83980416196189fd5a6f783 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2017-07-07T10:44:37Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_tese_cscustodio.pdf: 2034269 bytes, checksum: 4f668827c83980416196189fd5a6f783 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-07-07T10:44:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_tese_cscustodio.pdf: 2034269 bytes, checksum: 4f668827c83980416196189fd5a6f783 (MD5) Previous issue date: 2017-04-27 / Early life adversities, such as infections and stress, are related to the manifestation of neuropsychiatric disorders, such as autism and schizophrenia. These changes may be triggered by inflammatory and / or neurotrophic mechanisms. In this context, we decided to carry out a wide range of behavioral and neurobiological tests, such as the participation of indolamine 2,3-dioxygenase (IDO) - the first tryptophan degradation enzyme that limits the speed in the kynurenine pathway, associated with a decrease in serotonin And interleukins, oxidative stress, and other neurochemical markers relevant to the study in male and female swiss mice (postnatal day (PN) 35) and neonatal challenged adults (PN70) (PN 5 and 7) with Lipopolysaccharide (LPS) of the strain Escherichia coli, with the purpose of contributing to the determination of the so-called critical periods of development, making it possible in the future to prevent and treat changes in the most harmful periods, Quality of life for the patient, family and society, as well as the reduction in Gies triggered by LPS exposure during neurodevelopment. Since neurodevelopmental disorders are influenced by sex, we evaluated male and female mice. Male mice challenged with LPS showed type-depressive behavior, anxiety, repetitive behavior and working memory deficits in the PN35, whereas in PN70 only the anxiety and depressive-type behaviors were maintained. Females had pre-pulse inhibition (PPI) deficits at both ages studied. Neurochemical changes were determined in the prefrontal cortex (CPF), hippocampus (HC) and hypothalamus (HT). We observed increased interleukin (IL-4) (PFC, HC and HT) and decreased levels of IL-6 (PFC, HC and HT). There was an increase in brain-derived neurotrophic factor (BDNF) (HC) in both sexes and ages evaluated. Only male mice challenged with LPS showed increased myeloperoxidase (MPO) activity in HC in adolescence and adulthood and increased levels of interferon gamma (IFNγ), nitrite, IDO expression, and parvalbumin decrease in adult. In the kinurenin pathway, serotonin (5-HT) (HC) decreased only in male mice, whereas quinolinic acid (QUIN) decreased in both sexes in PN70. Together, these were the main behavioral and neurochemical differences observed in the present study between males and females who underwent neonatal immune challenge by LPS. We conclude that the challenge for neonatal LPS triggers a spectrum of neurobiological behaviors and changes that occur during adolescence and resemble non - specific (atypical) autistic spectrum disorder, possibly being a relevant model for the study of the differences of this disorder. / Adversidades precoces na vida, como infecções e estresse, estão relacionados à manifestação de transtornos neuropsiquiátricos, tais como autismo e esquizofrenia. Estas alterações podem ser desencadeadas por mecanismos inflamatórios e/ou neurotróficos. Neste contexto decidimos realizar uma ampla gama de testes comportamentais e neurobiológicos, como a participação da indolamina 2,3-dioxigenase (IDO) - a primeira enzima de degradação do triptofano que limita a velocidade na via das quinureninas, associada a diminuição da serotonina (5-HT) e do ácido quinolínico (um composto neurotóxico) - , interleucinas, estresse oxidativo e de outros marcadores neuroquímicos relevantes ao estudo em camundongos swiss machos e fêmeas periadolescentes [dia pós-natal (PN) 35] e adultos (PN70) desafiados neonatalmente (PN 5 e 7) com Lipopolissacarídeo (LPS) da cepa Escherichia coli, com o intuito de contribuir com a determinação dos chamados períodos críticos do desenvolvimento, possibilitando no futuro a prevenção e o tratamento de alterações nos períodos mais prejudiciais, o que viabilizará uma melhor qualidade de vida para o paciente, familiares e para a sociedade, bem como a redução nos gastos com saúde pública com patologias desencadeadas pela exposição ao LPS durante o neurodesenvolvimento. Uma vez que os transtornos do neurodesenvolvimento são influenciados pelo sexo, avaliamos camundongos machos e fêmeas. Os camundongos machos desafiados com LPS apresentaram comportamento tipo-depressivo, ansiedade, comportamento repetitivo e déficits de memória de trabalho no PN35, enquanto no PN70 só os comportamentos de ansiedade e tipo-depressivo foram mantidos. As fêmeas apresentaram déficits de inibição pré-pulso (IPP) em ambas as idades estudadas. As alterações neuroquímicas foram determinadas no córtex pré-frontal (CPF), hipocampo (HC) e hipotálamo (HT). Observamos aumento de interleucina (IL-4) (CPF, HC e HT) e níveis diminuídos de IL-6 (CPF, HC e HT). Ocorreu aumento do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) (HC) em ambos os sexos e idades avaliadas. Apenas camundongos machos desafiados com LPS apresentaram aumento da atividade de mieloperoxidase (MPO) no HC na adolescência e idade adulta e aumento dos níveis de interferon gama (IFNγ), nitrito, expressão da IDO e diminuição da parvalbumina quando adulto. Na via das quinureninas, houve diminuição de serotonina (5-HT)(HC) somente em camundongos machos, enquanto o ácido quinolínico (QUIN) diminuiu em ambos os sexos no PN70. Em conjunto, essas foram as principais diferenças comportamentais e neuroquímicas observadas no presente estudo entre machos e fêmeas que sofreram o desafio imune neonatal por LPS. Concluímos que o desafio por LPS neonatal desencadeia um espectro de comportamentos e alterações neurobiológicas que se manifestam durante a adolescência e se assemelham ao transtorno do espectro autista inespecífico (atípico), sendo, possivelmente, um modelo relevante para o estudo das diferenças deste transtorno.

A neuroinflamação tem sido demonstrada como um fator presente em diversas doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer e doença de Parkinson. O lipopolissacarídeo (LPS) é uma molécula constituinte da membrana de bactérias gram-negativas e, após a ligação desta molécula ao receptor TLR4 ocorre a ativação de diversas vias de sinalização as quais aumentam a produção e secreção de moléculas pró-inflamatórias. Devido a sua alta imunoatividade o LPS tem sido utilizado em modelos de inflamação in vivo e in vitro. O LPS também parece ser capaz de modular, através de uma inflamação sistêmica, a resposta da leptina. A leptina é um hormônio peptídico secretado principalmente pelo tecido adiposo, esta adipocina tem sua ação mediada pela ligação ao receptor ObR, o qual quando ativado pode induzir a ativação de diversas vias de sinalização, levando, por exemplo a produção de SOCS3, que age como um fator de regulação negativo da sinalização pelo ObR. A função mais conhecida e estudada da leptina é na regulação do controle alimentar, onde após a ingestão de alimentos a leptina age no hipotálamo sinalizando a sensação saciedade. Entretanto, já há evidências da presença de seu receptor em outras áreas cerebrais, como no hipocampo, onde esta adipocina pode ter um papel na regulação da memória e aprendizagem. Além disso, também tem sido implicada como neuroprotetora em doenças neurodegenerativas, como as doenças de Alzheimer e Parkinson, sendo a leptina capaz de melhorar tanto aspectos moleculares quanto comportamentais destas patologias. A leptina tem se mostrado importante na regulação da resposta imune, podendo servir como uma molécula de sinalização de uma inflamação sistêmica para o cérebro. A neuroinflamação tem sido implicada como um dos fatores que podem levar a resistência à leptina no hipotálamo. Tendo este hormônio ações distintas entre os tecidos, nós investigamos como a neuroinflamação induzida por injeção ICV de LPS poderia modular a resposta à leptina no hipocampo. Além disso, foram avaliados parâmetros inflamatórios centrais e periféricos e também a resposta astrocítica à neuroinflamação pela dosagem de proteínas características desse tipo celular, todos os parâmetros foram analisados após 48 horas da indução do modelo. Nosso estudo não encontrou diferença no imunoconteúdo da leptina no hipocampo, porém houve um aumento no conteúdo proteico do receptor ObR neste tecido nos ratos tratados e não ocorreu alteração significativa nos níveis intracelulares de SOCS3. Nós encontramos uma diminuição nos níveis séricos de leptina e da proteína S100B nos ratos do grupo LPS. A expressão proteica das citocinas pró-inflamatórias IL-1β e TNF-α foram alterados no hipocampo após a injeção ICV de LPS, tendo um aumento nos níveis intracelulares de IL-1 β e uma diminuição de TNF-α. A proteína glial fibrilar ácida (GFAP) teve um aumento em seu imunoconteúdo no hipocampo dos ratos tratados, em contrapartida os níveis de S100B intracelulares não foram alterados significativamente. Os níveis séricos de TNF-α tiveram um aumento em resposta à neuroinflamação induzida, além disso, os ratos que receberam injeção ICV de LPS mostraram uma maior perda de peso em relação aos ratos que receberam apenas veículo. Nossos dados mostram que a neuroinflamação é capaz de modular a resposta hipocampal e periférica de leptina, colaborando assim para uma melhor compreensão do papel da sinalização por leptina na neuroinflamação e possivelmente nas doenças neurodegenerativas. / Neuroinflammation has been established as a factor present in various neurodegenerative diseases such as Alzheimer's and Parkinson's disease. LPS is a constituent molecule of the membrane of gram-negative bacteria and, after binding of this molecule in the TLR4 occurs activation of several signaling pathways which increase the production and secretion of pro-inflammatory molecules, due to their high immunoactivity LPS has been used in models of inflammation in vivo and in vitro. LPS also seems to be able to modulate, through a systemic inflammation, the response of leptin. Leptin is a peptide hormone secreted mainly by the adipose tissue, that adipokine has its action mediated by binding to the ObRb receptor which when activated can induce activation of several signaling pathways, leading to, for example, production of SOCS3 which acts as a negative feedback on ObRb. The most studied and known function of leptin is in the regulation of food control, where after the food intake leptin signaling in the hypothalamus acts feeling of hunger. However, there is evidence of the presence of its receptor in other brain regions such as hippocampus, where this may adipokine play a role in the regulation of memory and learning. Furthermore, as has also been implicated as neuroprotective in neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s and Parkinson’s diseases, and leptin can improve both molecular and behavioral aspects of these diseases. Leptin has been shown to be important in regulating the immune response, may serve as a signaling molecule to a systemic inflammation of the brain. The neuroinflammation has been implicated as a factor that can lead to leptin resistance in the hypothalamus. As this hormone have distinct actions between tissues, we investigated as a neuroinflammation induced by ICV injection of LPS could modulate the response to leptin in the hippocampus. In addition, we assessed the central and peripheral inflammatory parameters, and also the astrocytic response to neuroinflammation by measuring protein characteristics of this cell type, all parameters were analyzed after 48 hours of induction model. Our study found no difference in leptin immunocontent in the hippocampus, but there was an increase in the protein content of the ObR receptor in this tissue in the treated rats and no significant change in intracellular levels of SOCS3. We found a decrease in serum leptin and S100B protein in rats of LPS group. Protein expression of pro-inflammatory cytokines IL-1β and TNF-α were changed in the hippocampus after ICV injection of LPS, with an increase in intracellular levels of IL-1 β and TNF-α decreased. GFAP had an increase in their immunocontent in hippocampus of rats treated, in contrast to the intracellular S100B levels were not significantly altered. The TNF-α serum levels were increased in response to induced neuroinflammation, in addition, rats receiving ICV injection of LPS showed greater weight loss compared to rats receiving vehicle only. Our data demonstrate that neuroinflammation is capable of modulating hippocampal and peripheral leptin response, thus contributing to a better understanding of the role of leptin signaling in the neuroinflammation and possibly in the neurodegenerative diseases.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2015-02-05T20:10:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 332323.pdf: 5896194 bytes, checksum: 8501a5133fc7d6aee161f9601b0cb6fe (MD5) Previous issue date: 2014 / A sepse representa a principal causa de mortes em unidades de terapia intensiva. A disfunção cardíaca induzida pela sepse, ou miocardiopatia séptica (MIS), é considerada um fator de risco importante para a piora do prognóstico do paciente, pois favorece o surgimento do choque séptico. O tratamento do choque séptico é feito pela administração de drogas vasopressoras e inotrópicas positivas, principalmente a noradrenalina e dobutamina, as quais possuem elevada recomendação, porém reduzidas evidências científicas para o seu uso. Adicionalmente, observa-se que não há distinção de gênero no tratamento do choque séptico, a despeito de trabalhos demonstrarem evoluções divergentes nas miocardiopatias entre homens e mulheres. Sendo assim, no qual utilizamos um cateter de medida pressão-volume, inserido diretamente no ventrículo esquerdo dos animais anestesiados, demonstramos que ratos machos e fêmeas, submetidos ao modelo de sepse induzida pelo LPS, apresentam disfunções cardíacas discrepantes, pois apenas os machos tiveram um déficit contrátil sustentado. Ainda, encontramos que essa diferença pode ser, pelo menos em parte, explicada pela redução na expressão de receptores de rianodina, observada somente nos ratos machos. Na segunda parte deste estudo, avaliamos o perfil da função cardíaca e da resposta cardíaca de ratos sépticos submetidos à cirurgia de ligadura e perfuração de ceco (CLP), aos fármacos noradrenalina e dobutamina. Diferente do observado nos animais endotoxêmicos, apesar da hipotensão arterial e da morte de 50% dos animais após 48 h da cirurgia de CLP, não observamos alterações cardíacas substanciais nos mesmos, ao menos nos tempos analisados (24 e 48 h). Ambas as drogas, noradrenalina e dobutamina, corrigiram a pressão arterial, porém a dobutamina o fez às custas do aumento na frequência cardíaca, e da fração de ejeção, dP/dtmax e do trabalho sistólico, o que poderia favorecer maiores taxas de mortalidade. Finalmente, na terceira parte de nosso trabalho, comparamos o perfil de resposta cardíaca à administração de dobutamina em ratos com sepse induzida pelos modelos de LPS e CLP, bem como exploramos a relação das diferenças encontradas com a expressão de proteínas cardíacas responsáveis pela cinética do íon cálcio. A capacidade da dobutamina em elevar a frequência cardíaca, o débito cardíaco e a fração de ejeção mostrou-se reduzida no modelo LPS, quando comparada às respostas observadas em animais do grupo CLP. Tais divergências estiveram associadas à diminuição na expressão dos receptores de rianodina e da proteína SERCA nos animais LPS, e aumentos de rianodina, RhoA e receptor de IP3 somente nos animais CLP. Portanto, neste estudo demonstramos diferenças do perfil cardíaco de acordo com o gênero e modelo de sepse utilizado. Pela primeira vez observamos que as diferenças encontradas, em ambos os casos, ocorreram concomitantemente à mudanças na expressão de proteínas carreadoras do íon cálcio no coração. Esses resultados permitem especular que algumas inferências da literatura possam estar pautadas em resultados enviesados devido ao modelo e gênero utilizado para o estudo da MIS.<br> / Abstract : Sepsis is the leading cause of deaths in intensive care units. Sepsis-induced cardiac dysfunction or septic cardiomyopathy (SIC) is considered an important risk factor for the worsening of patient's prognosis. The treatment of septic shock is accomplished by administration of positive inotropic and vasopressor drugs, mainly norepinephrine and dobutamine which are highly recommended, despite reduced scientific evidence for benefices or risks. Additionally, gender distinction in the treatment of septic shock has not been addressed in previous experimental studies, although it has been demonstrated relevant difference in cardiomyopathies between men and women. Thus, using a pressure-volume catether inserted in the left ventricle chamber of anesthetized rats, in the first part of our study we demonstrated that male and female rats subjected to the LPS model of sepsis, showed distinct cardiac dysfunction, with a more prolonged cardiac depression in males. Such difference may be explained by reduced expression of ryanodine receptors, observed only in male rats. We also, evaluated the basal function and cardiac responses to dobutamine and norepinephrine in septic male rats subjected to CLP. CLP presented hypotension 48 h after CLP surgery, but unlike endotoxemic rats CLP-induced sepsis did not generate exacerbated cardiac abnormalities, at least in the periods evaluated. Both norepinephrine and dobutamine were able to increase blood pressure to control levels. However, only dobutamine increased heart rate, ejection fraction, dP/dtmax and stroke work, which could favor higher mortality rates. Finally, we compared the cardiac responses to dobutamine in animals subjected to LPS and CLP models, as well as the possible correlation with the expression of cardiac proteins involved in calcium traffic. LPS rats displayed diminished increase in heart rate, cardiac output and ejection fraction in response to dobutamine than animals subjected to the CLP model. We also found reduced expression of ryanodine receptors and SERCA protein in LPS animals, and increased ryanodine, IP3 receptor and RhoA protein in CLP animals. Therefore, in this study we were able to demonstrate differences in the cardiac profile accordingly to gender and model of sepsis evaluated. This is the fisrt study suggesting that the differences in gender responses to sepsis, may be associated with differential changes in the expression of calcium regulatory proteins in the heart. These results allow us to speculate that some conclusions found in the literature regarding the MIS may be based on biased results obtained accordingly with the gender or the experimental model implemented.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2017. / Made available in DSpace on 2017-06-27T04:18:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 345981.pdf: 2651499 bytes, checksum: 8d8b26f93655c76e91c63ead4c880b72 (MD5) Previous issue date: 2017 / Existem cada vez mais evidências indicando uma etiopatogenia multifatorial para a doença de Parkinson (DP). Neste estudo, investigou-se os potenciais efeitos neurotóxicos induzidos pela administração de lipopolissacarídeo (LPS) ou pesticida paraquat (PQ) em camundongos, bem como pela interação destes, com ênfase em parâmetros relacionados à DP (alterações comportamentais, neuroquímicas e histológicas). Além disso, investigou-se o efeito "priming" do pré-tratamento com PQ seguido do tratamento com LPS em diferentes tipos de cultivo celular (cultivo primário e linhagem celular de microglia e astrócitos) sobre parâmetros relacionados com a inflamação e viabilidade celular. Nos estudos in vivo, camundongos machos Swiss foram submetidos a injeções intraperitoneais alternadas de LPS (3, 5 e 7 mg/kg/dia) e PQ (5 mg/kg/dia) durante uma semana. Vinte e quatro horas e 60 dias após a última administração, as funções olfativas, cognitivas e motoras dos animais foram avaliadas em testes comportamentais. Posteriormente, o sangue, o estriado e o córtex cerebral foram coletados para análises bioquímicas. A injeção periférica de LPS induziu um aumento transitório na permeabilidade da barreira hemato-encefálica (BHE), o qual durou 5 dias. Notavelmente, a administração de LPS ou PQ causou deficiências olfativas e de memória de curto prazo aos 15 e 38 dias, respectivamente. Além disso, PQ e LPS, sozinhos ou em associação, foram capazes de inibir a atividade do complexo mitocondrial I no estriado dos animais. O LPS, sozinho ou em combinação, aumentou os níveis estriatais de 3-nitrotirosina. Em geral, o LPS induziu alterações significativas em diversos parâmetros (atividades estriatais do complexo I e catalase, níveis de 3-nitrotirosina, discriminação olfatória, reconhecimento social e desempenho motor) e estes eventos não foram significativamente alterados pela exposição ao PQ. Em relação aos dados derivados dos estudos in vitro com cultivo celular, houve um aumento significativo nos níveis de TNF-a (3 horas) e de nitrito (24 horas) nas células mesencefálicas pré-tratadas com PQ e tratadas com LPS quando comparados com aquelas tratadas apenas com LPS, sugerindo que o PQ é capaz de desencadear um efeito "priming" em cultivo mesencefálico primário de neurônio-glia. No entanto, não se observou o mesmo efeito em cultivos celulares de micróglia primária, na linhagem de células microgliais (BV-2) e astrocitária (C6). Apesar da existência de estudos anteriores destacando a importância da hipótese de múltiplos hits no desenvolvimento da DP, os presentes achados in vivo não evidenciam a ocorrência de efeitos neurotóxicos sinérgicos ou aditivos de LPS e PQ no desenvolvimento de sintomas relacionados a DP em camundongos. No que se refere aos estudos in vitro, a exposição ao PQ deixa os neurônios dopaminérgicos mais propensos à inflamação e à morte celular.<br> / Abstract : A growing body of evidence indicates a multifactorial etiopathogeny for Parkinson?s disease (PD). In this study, we investigated the potential neurotoxic effects induced by lipopolysaccharide (LPS) or the pesticide paraquat (PQ) in mice, as well as their interaction, with emphasis on PD-related outcomes (behavioral, neurochemical and histological alterations). Besides, it was investigated the priming effect of PQ pre-treatment followed by the treatment with LPS in different cell cultures (primary culture and microglia and astrocytes cells lines) on parameters related to inflammation and cell viability. In vivo studies were performed with Swiss male mice, which were subjected to alternate intraperitoneal injections of LPS (3, 5 and 7 mg/kg/day) and PQ (5 mg/kg/day) during one week. Twenty-four hours and 60 days after the last administration, olfactory, cognitive and motor functions of the animals were addressed in behavioral tasks. Thereafter, blood, striatum and cerebral cortex were collected for biochemical analyses. Peripheral injection of LPS induced a transient increase in blood-brain barrier (BBB) permeability that lasted 5 days. Notably, the administration of PQ or LPS caused marked olfactory and short-term memory impairments at 15 and 38 days, respectively. Besides, PQ and LPS, alone or in association, were able to inhibit mitochondrial complex I activity in the striatum of mice. LPS, alone or in combination, increased the striatal levels of 3-nitrotyrosine. Of note, LPS induced significant alteration in several parameters (striatal activities of complex I and catalase, levels of 3-nitrotyrosine, olfactory discrimination, social recognition and motor performance) and these events were not significantly altered by PQ exposure. Regarding the in vitro studies, there was a significant increase in TNF-a (3 hours) and nitrite content (24 hours) in mesencephalic cultures pre-treated with PQ and treated with LPS when compared with those treated with only LPS, suggesting that PQ is able to trigger a priming effect in primary mesencephalic cell culture. However no priming effect was observed in primary microglia cell culture, microglia cell line (BV-2) and astrocytes cell line (C6). Although the existence of previous studies highlighting the importance of the multiple hit hypothesis to the development of PD, the present in vivo findings do not support the occurrence of synergistic or additive neurotoxic effects of LPS and PQ in the development of PD-related symptoms in mice. In relation to in vitro studies, PQ exposition renders dopaminergic neurons more prone to inflammation and thus to cell death.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2017. / Made available in DSpace on 2017-10-17T03:23:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 348075.pdf: 2314150 bytes, checksum: b3415bb2ee52e93bcad6835651b3d1d9 (MD5) Previous issue date: 2017 / INTRODUÇÃO. A neuroinflamação é um processo essencial à proteção do organismo, entretanto, pode tornar-se prejudicial quando persistente. Neste sentido, o exercício físico tem sido utilizado na modulação da resposta imune, e possivelmente na neuroinflamação. OBJETIVOS. Foi investigado os efeitos do exercício físico, através da roda de corrida, sobre a neuroinflamação e o comportamento tipo-doença induzidos pelo tratamento com o lipopolissacarídeo (LPS) bacteriano em camundongos Suíços. MÉTODOS. Camundongos (N-199, linhagem Suíços, machos, idade 12-15 semanas, massa corporal 47,1±0,7 g) foram inicialmente divididos em dois grupos experimentais: grupo controle sedentário (SED); e grupo exercício (livre acesso á rodas corrida, RC). Após 6 semanas do programa de exercício, metade dos animais foram tratados com LPS (0,33mg/kg, intraperitoneal), a outra metade com veículo (solução salina 0,9%, SAL); o que permitiu a construção de 4 grupos experimentais: SED-SAL (N=23), SED-LPS (N=22), RC-SAL (N=16) e RC-LPS (N=15). Não observamos mortalidade de animais induzida pelo LPS. Estes animais foram avaliados quanto aos parâmetros fisiológicos: distância percorrida na roda de corrida, massa corporal, ingesta de ração e água. Além disso, os animais foram submetidos às tarefas comportamentais: campo aberto e splash test ou suspensão pela cauda, seguido da eutanásia (deslocamento cervical), para obtenção do soro e dissecação do córtex pré-frontal e do músculo quadríceps. RESULTADOS. A aderência ao exercício na RC foi de 22,6% ± 5,6. Após 4 horas, o LPS aumentou a concentração das interleucinas (IL) IL-1? no soro, bem como aumentou a concentração de IL-1? e IL-6 no córtex pré-frontal. O exercício preveniu o aumento da IL-6. O LPS também diminuiu as concentrações de dopamina (DA) e do seu metabólito Ácido 3,4-diidroxifenilacético (DOPAC) no córtex pré-frontal, o que foi prevenido nos animais exercitados. O exercício diminuiu a taxa DOPAC/DA no córtex pré-frontal dos animais tratados com SAL e LPS. Os animais tratados com LPS apresentaram prejuízos de locomoção, perda de massa corporal, ingesta de ração e água. Além disso, o LPS prejudicou comportamento exploratório vertical e induziu um comportamento tipo-depressivo nos testes de campo aberto e suspensão pela cauda, respectivamente. O exercício atenuou parcialmente este comportamento tipo-doença. CONCLUSÃO. Estas evidências sugerem que seis semanas de exercício físico nas RC previnem parcialmente a neuroinflamação e o comportamento tipo-doentio induzidos após 4 h do tratamento sistêmico com LPS (0,33 mg/kg).<br> / Abstract : INTRODUCTION. Neuroinflammation is an essential process for host defense; however, it can become harmful when sustained. In this regarding, physical exercise has been used in modulating the immune response, and possibly in neuroinflammation. OBJECTIVES. We investigated the effects of physical exercise at running wheel on neuroinflammation and sickness behavior induced by bacterial lipopolysaccharide (LPS) in Swiss mice. MATERIAL AND METHODS. Mice (N=199, Swiss, male, 12-15 weeks, 47,1±0,7 g) were divide into two groups: sedentary control group (SED); and exercise group (voluntary running wheels, RW). After six weeks of exercise, the animals were treated with LPS (0,33mg/kg, intraperitoneally) or vehicle (0.9% saline solution, SAL), for construction of four experimental groups: SED-SAL (N=23), SED-LPS (N=22), RW-SAL (N=16) and RW-LPS (N=15). There weren?t deaths induced by exercise or LPS. All animals were evaluated for the physiological parameters: distance traveled in the running wheel, body mass, food and water intake. In addition, the animals were submitted to behavioral tasks: open field and slpash test or tail suspension test, followed by death (cervical dislocation) to get the serum and for dissection of quadriceps muscle and prefrontal cortex. RESULTS AND DISCUSSION. Adherence to RW exercise was 22,6% ± 5,6. After 4 hours of treatment, LPS increased the concentration of IL-1? in the serum, beyond increased IL-1? and IL-6 in the prefrontal cortex of mice. Exercise partially attenuated the increased of IL-6. LPS also decreased the concentrations of dopamine (DA) and its metabolite 3,4-dihydroxyphenylacetic (DOPAC) in the prefrontal cortex, which was attenuated by exercise. Exercise decreased the DOPAC/DA ratio in the prefrontal cortex of SAL- and LPS-treated mice. LPS-treated mice showed impaired locomotion, food and water intake. In addition, LPS impairs vertical exploratory behavior and induces depressive-like behavior in open field and tail suspension tests, respectively. Exercise partially attenuated the sickness behavior. CONCLUSIONS. These data suggest that six weeks of physical exercise in RW partially prevent neuroinflammation and sickness behavior induced after 4 h of systemic LPS treatment (0.33 mg / kg).

A neuroinflamação tem sido demonstrada como um fator presente em diversas doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer e doença de Parkinson. O lipopolissacarídeo (LPS) é uma molécula constituinte da membrana de bactérias gram-negativas e, após a ligação desta molécula ao receptor TLR4 ocorre a ativação de diversas vias de sinalização as quais aumentam a produção e secreção de moléculas pró-inflamatórias. Devido a sua alta imunoatividade o LPS tem sido utilizado em modelos de inflamação in vivo e in vitro. O LPS também parece ser capaz de modular, através de uma inflamação sistêmica, a resposta da leptina. A leptina é um hormônio peptídico secretado principalmente pelo tecido adiposo, esta adipocina tem sua ação mediada pela ligação ao receptor ObR, o qual quando ativado pode induzir a ativação de diversas vias de sinalização, levando, por exemplo a produção de SOCS3, que age como um fator de regulação negativo da sinalização pelo ObR. A função mais conhecida e estudada da leptina é na regulação do controle alimentar, onde após a ingestão de alimentos a leptina age no hipotálamo sinalizando a sensação saciedade. Entretanto, já há evidências da presença de seu receptor em outras áreas cerebrais, como no hipocampo, onde esta adipocina pode ter um papel na regulação da memória e aprendizagem. Além disso, também tem sido implicada como neuroprotetora em doenças neurodegenerativas, como as doenças de Alzheimer e Parkinson, sendo a leptina capaz de melhorar tanto aspectos moleculares quanto comportamentais destas patologias. A leptina tem se mostrado importante na regulação da resposta imune, podendo servir como uma molécula de sinalização de uma inflamação sistêmica para o cérebro. A neuroinflamação tem sido implicada como um dos fatores que podem levar a resistência à leptina no hipotálamo. Tendo este hormônio ações distintas entre os tecidos, nós investigamos como a neuroinflamação induzida por injeção ICV de LPS poderia modular a resposta à leptina no hipocampo. Além disso, foram avaliados parâmetros inflamatórios centrais e periféricos e também a resposta astrocítica à neuroinflamação pela dosagem de proteínas características desse tipo celular, todos os parâmetros foram analisados após 48 horas da indução do modelo. Nosso estudo não encontrou diferença no imunoconteúdo da leptina no hipocampo, porém houve um aumento no conteúdo proteico do receptor ObR neste tecido nos ratos tratados e não ocorreu alteração significativa nos níveis intracelulares de SOCS3. Nós encontramos uma diminuição nos níveis séricos de leptina e da proteína S100B nos ratos do grupo LPS. A expressão proteica das citocinas pró-inflamatórias IL-1β e TNF-α foram alterados no hipocampo após a injeção ICV de LPS, tendo um aumento nos níveis intracelulares de IL-1 β e uma diminuição de TNF-α. A proteína glial fibrilar ácida (GFAP) teve um aumento em seu imunoconteúdo no hipocampo dos ratos tratados, em contrapartida os níveis de S100B intracelulares não foram alterados significativamente. Os níveis séricos de TNF-α tiveram um aumento em resposta à neuroinflamação induzida, além disso, os ratos que receberam injeção ICV de LPS mostraram uma maior perda de peso em relação aos ratos que receberam apenas veículo. Nossos dados mostram que a neuroinflamação é capaz de modular a resposta hipocampal e periférica de leptina, colaborando assim para uma melhor compreensão do papel da sinalização por leptina na neuroinflamação e possivelmente nas doenças neurodegenerativas. / Neuroinflammation has been established as a factor present in various neurodegenerative diseases such as Alzheimer's and Parkinson's disease. LPS is a constituent molecule of the membrane of gram-negative bacteria and, after binding of this molecule in the TLR4 occurs activation of several signaling pathways which increase the production and secretion of pro-inflammatory molecules, due to their high immunoactivity LPS has been used in models of inflammation in vivo and in vitro. LPS also seems to be able to modulate, through a systemic inflammation, the response of leptin. Leptin is a peptide hormone secreted mainly by the adipose tissue, that adipokine has its action mediated by binding to the ObRb receptor which when activated can induce activation of several signaling pathways, leading to, for example, production of SOCS3 which acts as a negative feedback on ObRb. The most studied and known function of leptin is in the regulation of food control, where after the food intake leptin signaling in the hypothalamus acts feeling of hunger. However, there is evidence of the presence of its receptor in other brain regions such as hippocampus, where this may adipokine play a role in the regulation of memory and learning. Furthermore, as has also been implicated as neuroprotective in neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s and Parkinson’s diseases, and leptin can improve both molecular and behavioral aspects of these diseases. Leptin has been shown to be important in regulating the immune response, may serve as a signaling molecule to a systemic inflammation of the brain. The neuroinflammation has been implicated as a factor that can lead to leptin resistance in the hypothalamus. As this hormone have distinct actions between tissues, we investigated as a neuroinflammation induced by ICV injection of LPS could modulate the response to leptin in the hippocampus. In addition, we assessed the central and peripheral inflammatory parameters, and also the astrocytic response to neuroinflammation by measuring protein characteristics of this cell type, all parameters were analyzed after 48 hours of induction model. Our study found no difference in leptin immunocontent in the hippocampus, but there was an increase in the protein content of the ObR receptor in this tissue in the treated rats and no significant change in intracellular levels of SOCS3. We found a decrease in serum leptin and S100B protein in rats of LPS group. Protein expression of pro-inflammatory cytokines IL-1β and TNF-α were changed in the hippocampus after ICV injection of LPS, with an increase in intracellular levels of IL-1 β and TNF-α decreased. GFAP had an increase in their immunocontent in hippocampus of rats treated, in contrast to the intracellular S100B levels were not significantly altered. The TNF-α serum levels were increased in response to induced neuroinflammation, in addition, rats receiving ICV injection of LPS showed greater weight loss compared to rats receiving vehicle only. Our data demonstrate that neuroinflammation is capable of modulating hippocampal and peripheral leptin response, thus contributing to a better understanding of the role of leptin signaling in the neuroinflammation and possibly in the neurodegenerative diseases.