La résistance croissante et alarmante aux antimicrobiens chez de nombreuses bactéries pathogènes humaines telles que Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae et Pseudomonas aeruginosa représente un problème majeur de santé publique. Ce problème est aggravé par l’apparition de souches multirésistantes et par le nombre limité d’antibiotiques en développement. Il devient donc impératif de s’affairer à protéger l’efficacité des molécules disponibles. Par ailleurs, une meilleure compréhension du mode d’action des antibiotiques et de la réponse induite par ceux-ci pourrait être bénéfique pour identifier de nouvelles cibles bactériennes pour le développement d’adjuvants chimio-thérapeutiques. Notre étude de la réponse transcriptomique par la technique d’ARN-Seq de trois souches de S. pneumoniae sensibles à la pénicilline (PEN) a montré un nouveau lien entre le métabolisme de la glutamine et la sensibilité à la PEN. En effet, les gènes des opérons glnRA et glnPQ impliqués dans la synthèse et l’absorption de la glutamine étaient parmi les gènes les plus sous-exprimés chez les trois souches traitées avec la PEN. Nous avons aussi détecté une augmentation des concentrations intracellulaires de la glutamine à la suite du traitement à la PEN. En outre, l’inhibition chimique de la glutamine synthétase codée par glnA sensibilise S. pneumoniae à la PEN, et ceci a aussi été observé chez des isolats cliniques résistants à la PEN. En résumé, une combinaison d’études transcriptomique et métabolomique a démontré que la PEN interfère avec le métabolisme de la glutamine, suggérant des stratégies qui pourraient être exploitées en bithérapie. Chez les bactéries à Gram négatif, la résistance aux carbapénèmes devient de plus en plus menaçante pour la santé mondiale. L'efficacité de l’imipénème (IMP) diminue avec l'apparition de la résistance. Notre criblage chimiogénomique chez E. coli, K. pneumoniae et P. aeruginosa a mis en évidence des réponses communes et spécifiques à l’IMP à chaque espèce. Une analyse comparative de 145 mutants a montré que les gènes les plus mutés codaient pour des protéines impliquées dans la biogenèse de la membrane et de l'enveloppe cellulaires, la transcription et la transduction de signal. iii Nos résultats ont montré que le gène rpoD codant pour un facteur sigma d'ARN polymérase était muté chez les trois espèces et le rôle de ce gène dans la résistance a été validé expérimentalement chez E. coli. En outre, de nombreux gènes codant pour des amidases, transférases et transglycosidases ont conféré un faible niveau de résistance aux entérobactéries, alors que les mutations d'OprD étaient fréquentes chez P. aeruginosa, mais divers systèmes de transduction de signal à deux composants étaient également susceptibles d'être impliqués dans la résistance à l'IMP. De façon intéressante, certains gènes identifiés tels que rpoD, slt codant pour une transglycosylase lytique, ainsi que les histidines kinases sont déjà envisagés comme des cibles thérapeutiques prometteuses. Finalement, cette étude a confirmé le pouvoir de diverses approches omiques quant à la compréhension des modes d’action des antibiotiques et à la prédiction des mécanismes de résistance développés contre eux. Ceci nous permettra de mettre en place des stratégies pour protéger l’efficacité des antibiotiques actuellement utilisés mais aussi celle de nouvelles molécules développées.

La leishmaniose est une maladie parasitaire négligée touchant environ 12 millions de personnes dans le monde. Actuellement, les options thérapeutiques sont limitées à quatre médicaments : les dérivés d'antimoine pentavalent (SbV), l'amphotéricine B (AMB), la miltéfosine (MF) et la paromomycine (PMM). Ces traitements présentent de nombreux inconvénients, dont une toxicité importante pour les hôtes, un coût élevé et des protocoles de traitement invasifs. De plus, l'efficacité de ces traitements est de plus en plus compromise par l'émergence de souches de *Leishmania* résistantes aux antimicrobiens. Cette résistance est en grande partie due à la capacité du parasite à adapter rapidement son génome grâce à son aneuploïdie et à sa plasticité génomique. Pour surmonter ces défis, il est crucial de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques et de mieux comprendre les mécanismes de résistance du parasite. Les techniques de criblage, comme le Cos-Seq, ont permis d'identifier des mécanismes de résistance associés à l'amplification génique, tandis que d'autres méthodes comme le Mut-Seq et le Sel-Seq ont révélé des mutations menant à des phénotypes de résistance. Cependant, il manque encore des outils moléculaires optimisés pour des criblages à haut débit de perte de fonction, permettant une analyse complémentaire du génome et du transcriptome de *Leishmania* dans diverses conditions environnementales. Cette thèse propose trois outils moléculaires innovants adaptés aux criblages à l'échelle génomique pour développer l'étude du mode d'action des antimicrobiens et des mécanismes de résistance chez *Leishmania*. Dans le premier chapitre, deux criblages CRISPR-Cas9 à l'échelle du génome ont été optimisés chez *Leishmania infantum*, une espèce responsable de la forme sévère de la leishmaniose. Un projet pilote ciblant quatre gènes a validé la fonctionnalité du système. Par la suite, une librairie de près de 50 000 ARN guides (ARNg) a été intégrée dans un vecteur d'expression pour le séquençage de nouvelle génération (Illumina), testée pour la couverture du génome et transfectée dans des souches exprimant l'endonucléase Cas9. Deux criblages ont été réalisés avec AMB et MF. Les ARNgs les plus enrichis dans le criblage de la MF ciblaient le gène du transporteur de la miltéfosine, tandis que ceux ciblant des gènes codant pour une protéine au domaine de type RING et une protéine transmembranaire étaient également enrichis. Les ARNgs enrichis dans le criblage avec AMB ciblaient des gènes impliqués dans la méthylation des stérols et un gène hypothétique. Les études fonctionnelles ont prouvé que la perte de fonction de ces gènes était associée à la résistance. Ce criblage à l'échelle du génome a permis d'identifier des cibles thérapeutiques connues et nouvelles, offrant un outil puissant pour découvrir de nouvelles molécules et identifier des cibles potentielles. Dans le deuxième chapitre, l'interférence à l'ARN (ARNi) a été explorée. Bien que cette approche soit bien maîtrisée chez *Trypanosoma brucei*, elle a été peu utilisée pour *Leishmania*. La présence d'un système ARNi actif a été confirmée dans *L. (Viannia) braziliensis*, avec la création d'une construction en boucle ciblant *MT*, entraînant une résistance à la miltéfosine. Une nouvelle construction intégrable avec des promoteurs et des terminateurs en position contraire a été conçue pour cibler *MT* et *AQP1*, démontrant des réductions significatives de l'expression (ou « knockdown ») et une résistance à la miltéfosine et au SbIII. Cette approche ouvre la voie à des études de gènes dont la suppression complète pourrait être délétère, permettant ainsi une régulation plus fine des gènes. Enfin, le troisième chapitre présente le développement du premier outil de criblage à haut débit d'inactivation des ARNs codants ou non codants chez *Leishmania* : le système CRISPR-Cas13b. Une preuve de concept a été réalisée chez *Leishmania infantum* en ciblant le gène de la luciférase, réduisant significativement l'expression de l'ARNm et l'activité de la luciférase. Des tests supplémentaires ont ciblé le gène *MT* avec neuf ARNgs, validant la diminution du niveau d'ARNm et optimisant la conception des ARNgs. Bien que des optimisations soient nécessaires pour une application à grande échelle, ce système de knockdown a le potentiel de faciliter de nombreuses études sur le transcriptome de *Leishmania*. Les trois outils moléculaires développés permettent d'améliorer la compréhension des mécanismes de résistance des parasites et le mode d'action des antimicrobiens, ouvrant la voie à des thérapies plus efficaces et à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques contre cette maladie complexe. / Leishmaniasis is a neglected parasitic disease affecting approximately 12 million people worldwide. Currently, therapeutic options are limited to four drugs: pentavalent antimony derivatives (SbV), amphotericin B (AMB), miltefosine (MF), and paromomycin (PMM). These treatments have many drawbacks, including significant toxicity to hosts, high costs, and invasive treatment protocols. Moreover, the effectiveness of these treatments is increasingly compromised by the emergence of antimicrobial-resistant *Leishmania* strains. This resistance is largely due to the parasite ability to rapidly adapt its genome through aneuploidy and genomic plasticity. To overcome these challenges, it is crucial to discover new therapeutic targets and better understand the parasite's resistance mechanisms. Screening techniques, such as Cos-Seq, have identified resistance mechanisms associated with gene amplification, while other methods like Mut-Seq and Sel-Seq have revealed mutations leading to resistance phenotypes. However, there is still a lack of optimized molecular tools for high-throughput loss-of-function screenings, which would provide complementary analyses of the *Leishmania* genome and transcriptome under various environmental conditions. This thesis describes three innovative molecular tools tailored for genomic-scale screenings to advance the study of antimicrobial mechanisms of action and resistance mechanisms in *Leishmania*. In the first chapter, two genome-wide CRISPR-Cas9 screenings were optimized in *Leishmania infantum*, a species responsible for the severe form of leishmaniasis. A pilot project targeting four genes validated the system's functionality. Subsequently, a library of nearly 50,000 guide RNAs (gRNAs) was incorporated into an expression vector for next-generation sequencing (Illumina), tested for genome coverage, and transfected into Cas9-expressing strains. Two screenings were conducted with AMB and MF. The most enriched gRNAs in the MF screening targeted the miltefosine transporter gene, while those targeting genes coding for a RING-type protein and a transmembrane protein were also enriched. The enriched gRNAs in the AMB screening targeted genes involved in sterol methylation and a hypothetical gene. Functional studies demonstrated that the loss of function of these genes was associated with resistance. This genome-wide screening identified both known and new therapeutic targets, offering a powerful tool for discovering new molecules and identifying potential targets. In the second chapter, RNA interference (RNAi) was explored. Although this approach is well-established in *Trypanosoma brucei*, it has been less used for *Leishmania*. The presence of an active RNAi system was confirmed in *L. (Viannia) braziliensis*, with the creation of a loop construct targeting *MT*, resulting in miltefosine resistance. A new integrable construct with opposing-positioned promoters and terminators was designed to target *MT* and *AQP1*, demonstrating significant knockdowns and resistance to miltefosine and SbIII. This approach paves the way for studies of genes where complete suppression could be deleterious, allowing for more precise gene analysis. Finally, the third chapter presents the development of the first high-throughput tool for the inactivation of coding and non-coding RNAs in *Leishmania*: the CRISPR-Cas13b system. A proof of concept was achieved in *Leishmania infantum* by targeting the luciferase gene, significantly reducing mRNA expression and luciferase activity. Additional tests targeted the *MT* gene with nine gRNAs, validating reduced mRNA levels and optimizing gRNA design. While further optimizations are needed for large-scale application, this knockdown system has the potential to facilitate numerous studies on the *Leishmania* transcriptome. The three developed molecular tools enhance the understanding of parasite resistance mechanisms and antimicrobial modes of action, paving the way for more effective therapies and the discovery of new therapeutic targets against this complex disease.

Introduction : La mortalité et la morbidité liées au VIH ont considérablement diminué depuis l'introduction du traitement antirétroviral hautement actif (HAART). Cependant, le succès thérapeutique est lié à une bonne observance. La connaissance du niveau d'observance et des facteurs qui y sont associés, sont des paramètres importants dans la prise des décisions en vue de l'amélioration du suivi des patients. Objectif: Dans la présente étude, nous avons évalué le niveau d'observance et déterminer les facteurs associés à la mauvaise observance, chez les patients sous HAART suivi au Centre National Hospitalier et Universitaire à Cotonou au Bénin. Méthodologie : C'est une étude transversale qui a concerné 310 patients recrutés de manière successive. La mesure de l'observance a été basée sur l'auto rapportage. Deux échelles de mesure ont été utilisées pour évaluer l'observance sur les quatre derniers jours précédant le recrutement. Une échelle quantitative (prise d'au moins 95% des pilules prescrites) et une échelle qualitative (prise d'au moins 95% des pilules prescrites et le respect constant des heures de prise). Un modèle de régression binomiale a été construit pour déterminer les facteurs associés à la mauvaise observance, les rapports de proportion et les intervalles de confiance à 95%. Le niveau alpha a été de 0.05. Résultats : Sur les 310 patients recrutés, 62% étaient des femmes. Le nombre moyen de comprimé à prendre par jour était de 3. Selon l'échelle quantitative, la prévalence de la bonne observance était de 93%. Par contre avec l'échelle qualitative, la prévalence de la bonne observance était moins élevée : 59%. En analyse multivariée avec la régression binomiale, quatre facteurs étaient significativement associés à la mauvaise observance. Il s'agit de: la consommation d'alcool (RR=I, 49 ; IC₉₅% 1,14- 1,96), l'absence de soutien social (RR=1,50 ; IC₉₅% 1,14- 1,95), l'inquiétude de décéder du VIH (RR=1,55 ; IC₉₅% 1,13- 2,12), et la durée du traitement de plus de un an (RR=1,34 ; IC₉₅% 1,01-L77). Conclusion : Sur le plan quantitatif, le niveau d'observance était très bon et comparable ou supérieur aux résultats observés dans les pays industrialisés. L'observance qualitative reste par contre un défi. La maîtrise des facteurs psychosociaux chez les patients pourrait permettre de l'améliorer. Toutefois nos résultats devraient être validés par une étude comparant le niveau de la charge virale à celui de l'observance.

Cette thèse de doctorat, intitulée "Évaluation des problèmes décelés chez les nouveau-nés exposés aux antidépresseurs par la consommation maternelle en fin de grossesse et jusqu'à l'accouchement", est présentée à la Faculté des études supérieures de l'Université Laval pour l'obtention du grade de Philosophiae Doctor (Ph D). Elle est rédigée sous la forme d'insertion d'articles, complétés par un Addendum, ainsi que d'un appendice qui présente des travaux préliminaires complémentaires. Les textes des articles publiés et ceux présentés dans cette thèse ne diffèrent que dans le format de présentation et des corrections mineures n'affectant pas les éléments de contenu. Le premier article, intitulé "A new look at the neonate's clinical presentation after in utero exposure to antidepressants in late pregnancy", dont je suis premier auteur, a été publié dans le périodique révisé par les pairs Journal of Clinical Psychopharmacology en 2008. Le travail en relation avec cette étude a été réalisé par moi-même, en collaboration avec ma directrice de recherche, Dre Louise Beaulac-Baillargeon. Les analyses statistiques ont été réalisées par moi-même, avec les conseils de Lucile Turcot-Lemay, épidémiologiste, et la collaboration de Dre Louise Beaulac-Baillargeon. J'ai rédigé le manuscrit, en collaboration avec ma directrice. Dre Aida Bairam, néonatalogiste, a collaboré à l'analyse des conséquences cliniques ainsi qu'à la rédaction et à la révision du manuscrit. Elle agit d'ailleurs à titre de coauteur pour cet article. J'ai aussi effectué, en collaboration avec les co-auteurs, la soumission et les corrections exigées par le processus d'évaluation par les pairs pour cette publication. Le second article, intitulé ±Maternal use of venlafaxine near term: Correlation between neonatal effects and plasma concentrations¿, dont je suis premier auteur, a été publié dans le périodique révisé par les pairs Therapeutic Drug Monitoring en 2009. Cette étude faisait partie d'un projet de recherche plus large, soit la ±Banque de prélèvements biologiques humains pour l'étude des complications de grossesse, des échanges foetaux-maternels et leurs conséquences ultérieures¿, financé par la subvention ±Grossesse en Santé¿ des Instituts de Recherche en Santé du Canada (IRSC). Dre Louise Beaulac-Baillargeon était un des co-investigateurs impliqués dans ce projet d'envergure pour la mise sur pied d'une banque de prélèvements devant servir à Vil plusieurs projets de recherche. Les prélèvements sanguins maternels et du cordon ombilical ont été obtenus via l'organisation spécifique de ce projet plus large. Le reste de l'organisation de la présente étude relevait directement de moi, en collaboration avec Dre Louise Beaulac-Baillargeon. Les implications spécifiques de notre projet ont été approuvées par les comités d'éthique de l'Hôpital Saint-François d'Assise ainsi que du Centre Hospitalier Universitaire de l'Université Laval (CHUL). Le travail en relation avec cette étude a été réalisé par moi-même, en collaboration avec ma directrice de recherche, Dre Louise Beaulac-Baillargeon. Les mesures de concentrations plasmatiques d'antidépresseurs ont été effectuées par l'équipe de Michel Lefebvre à l'Institut National de Santé Publique de Québec. L'analyse des résultats a été effectuée par moi-même, en collaboration avec Dre Louise Beaulac-Baillargeon et Dr Gideon Koren, co-directeur pour la deuxième partie de mes travaux de doctorat. J'ai activement participé à la rédaction de ce manuscrit et à sa soumission au périodique. J'ai aussi effectué, en collaboration avec les coauteurs, les corrections exigées par le processus d'évaluation par les pairs pour cette publication. Le troisième article, intitulé ±Establishing causation of poor neonatal adaptation following maternal venlafaxine use at term¿, dont je suis également premier auteur, soumis pour publication dans le périodique révisé par les pairs British Journal of Clinical Pharmacology. Tout le travail en relation avec cette étude et cette publication a été effectué par moi-même, sous la supervision et en collaboration avec de Dr Gideon Koren et Dre Louise Beaulac-Baillargeon. J'ai activement participé à la rédaction du manuscrit et à sa soumission au périodique. L'appendice aux résultats présente un manuscrit complémentaire intitulé Ventilatory response to hypercapnia in rat offspring exposed to fluoxetine in utero in late gestation: Design of "the model". Les résultats présentés dans cette section sont issus d'une collaboration avec une autre équipe de recherche, celle du Dr Vincent Joseph, se spécialisant dans l'étude de l'exposition à différents paramètres (hormones, stress, médicaments) au cours de la gestation pouvant affecter la fonction respiratoire à la naissance. Il s'agissait d'un projet pilote afin de mettre au point un modèle animal en parallèle à nos travaux chez l'humain. J'ai participé, en collaboration avec Dre Beaulac-Baillargeon et Dr Joseph à l'élaboration du projet. Nadine Saad, stagiaire d'été en recherche en pharmacie (boursière IRSC/Rx&D) sous la supervision de Dre Beaulac-Baillargeon et Dr Joseph, a effectué les manipulations sur les animaux pour les mesures respiratoires. Le Vlll protocole concernant les manipulations et prélèvements pour les dosages de fluoxetine chez les ratons a été élaboré par moi-même en collaboration avec Dre Beaulac-Baillargeon. J'ai rédigé le manuscrit présenté ici en collaboration avec Dre Beaulac-Baillargeon et Dr Joseph; Nadine Saad y avait collaboré dans une première version.

Titre de l'écran-titre (visionné le 5 juin 2023) / Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Les glucides sont présents dans toutes les sphères de la biologie, mais sous représentés lorsqu'il est question de médicaments. Le développement de médicaments à base de glucides fût freiné initialement par leur complexité et la difficulté de la synthèse organique appliquée aux glucides. Cependant, le travail colossal de mes prédécesseurs a permis de pallier ce problème et les techniques de synthèse sont maintenant à la hauteur des molécules que nous voulons générer. Les désoxyfluoroglucides sont une classe de molécules qui a réussi à se démarquer dans le développement de médicaments à base de saccharide, réglant plusieurs de leurs problèmes. Les propriétés pharmaco-cinétiques améliorées attribuées à ces molécules par l'atome de fluor en font également un outil de choix dans l'exploration des processus biologiques. Afin d'avoir une vue d'ensemble de l'influence de la désoxyfluoration d'un glucide, la synthèse de tous les analogues mono-, di- et trifluorés du glucose en position C2, C3, C4, C6 a été réalisée. La lipophilie des analogues de glucoses fluorés a été déterminée expérimentalement et comparée avec la valeur calculée par des outils de calculs de lipophilie en ligne. Puisque les valeurs expérimentales différaient des valeurs calculées, la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) a été utilisée afin de développer un outil de calcul de la lipophilie. L'utilisation de l'énergie de désolvatation d'un glucide de la phase organique et aqueuse vers une phase gazeuse a permis de résoudre le problème des calculateurs en ligne pour les fluoroglucides. De plus, l'exploration de la chimie du lévoglucosan a permis l'élaboration d'une nouvelle voie synthétique pour un intermédiaire clé dans la synthèse d'inhibiteurs de galectines, le 3-azido-3-désoxy-α/β-ᴅ-galactopyranose. La synthèse utilisant une cascade réactionnelle en trois étapes (époxydation, réarrangement de Payne, azoturation) a permis de simplifier et de raccourcir la synthèse de deux inhibiteurs de galectine-3 prometteurs pour le traitement de maladies pulmonaires. Par le fait même, cette voie de synthèse permet d'obtenir rapidement un point de départ pour une grande partie des inhibiteurs de galectines. L'application des connaissances obtenus lors de l'études des fluoroglucides sur la nouvelle voie de synthèse de l'intermédiaire clé d'inhibiteurs de galectine a permis le développement de nouveaux motifs homo- et hétérodimérique de thiodigalactosides fluorés. Ces structures pourront être utilisées pour le développement de nouveaux inhibiteurs de galectines avec des propriétés pharmaco-cinétiques optimisées. / Carbohydrates are present in every part of biology but underrepresented when it comes to drugs. The development of carbohydrate-based drugs was initially halted by the complexity and difficulty of organic synthesis associated to carbohydrates. However, the colossal work of my predecessors solved this problem. The synthetic techniques now allow the preparation of the molecules we want to generate. Deoxyfluorinated carbohydrates are a class of molecules which have stand out in the development of carbohydrate-based drugs by solving numerous problems. The improved pharmacokinetics properties attributed to the fluorination of these scaffolds make it a tool of choice in the exploration of biological processes as well. In order to get an overview of the influence of the deoxyfluorination on carbohydrates, the synthesis of all mono-, di-, and trifluorinated glucose analogues at C2, C3, C4, and C6 has been done. The lipophilicity of fluorinated glucose analogues has been experimentally determined and compared to the calculated value obtained by online lipophilicity calculation tools. Since experimental and calculated values differed, DFT was used to develop a lipophilicity calculation tool. Solvation free energy of carbohydrate from the organic and aqueous phase to a gaseous phase were calculated and allowed to solve the problem of online calculators for fluorinated carbohydrates. Furthermore, the exploration of the levoglucosan chemistry led to the elaboration of a new synthetic pathway for a key intermediate in the synthesis of galectin inhibitors, the 3-azido-3-deoxy-α/β-ᴅ-galactopyranose. The synthesis using a three-step reaction cascade (epoxidation, Payne rearrangement, azidation) simplified and shortened the synthesis of two promising galectin-3 inhibitors for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Therefore, this synthetic pathway allows to quickly obtain a starting point for a considerable number of galectin inhibitors. The application of the knowledge obtained during the studies of fluorinated carbohydrates on the new synthetic pathway of the key intermediate of galectin inhibitors allows the development of new motifs of homo- and heterodimers of fluorinated thiodigalactosides. Theses scaffolds could be used in the development of new galectin inhibitors with optimized pharmacokinetics properties.

La menace croissante de la résistance aux antibiotiques nécessite des approches innovantes. Ainsi, dans le contexte de la recherche des alternatives aux antibiotiques, cette étude explore le potentiel antimicrobien de cinq peptides contre des souches multirésistantes de *Campylobacter* spp., une cause fréquente d'intoxication alimentaire. L'objectif de cette étude était de caractériser les déterminants génétiques de la résistance et de la virulence à l'aide du séquençage du génome entier, et d'évaluer l'activité inhibitrice de quatre microcines (McC, MccJ25, MccB17 et MccE492) et d'un analogue de la brévibacilline chimiquement synthétisé contre des isolats cliniques multirésistants de *Campylobacter* spp. L'antibiogramme initial met en évidence une résistance marquée à la ciprofloxacine, la tétracycline, l'ampicilline et la gentamicine, avec 54.4 % de souches exprimant une multirésistance. L'analyse génomique a identifié des gènes de résistance et des mutations, associant la résistance à la tétracycline au gène *tet(O)*, la résistance à la ciprofloxacine à des mutations du gène *gyrA* et des séquences régulatrices modulant l'expression d'un système d'efflux, et des gènes de la famille *aph* pour les aminosides. La majorité des souches portent des gènes de virulence, notamment le gène *cgtB* lié au syndrome de Guillain-Barré. Les peptides MccJ25, McC, MccB17 et MccE492 ont été produits par fermentation, puis purifiés. En revanche, l'analogue de la brévibacilline, un dérivé de la brévibacilline, un lipopeptide linéaire naturellement produit par *Brevibacillus laterosporus*, a été synthétisé chimiquement. Les peptides MccJ25, McC et MccE492 ont démontré des effets inhibiteurs notables, avec des CMI variant de 125µg/ml à 500µg/ml. L'analogue de la brévibacilline se distingue par une efficacité supérieure, présentant des CMI variant de 8µg/ml à 64µg/ml. Ces peptides sont actifs contre les isolats multirésistants. Notre tentative de générer des mutants résistants à l'analogue de la brévibacilline n'a pas abouti. En revanche, nous avons réussi à sélectionner des mutants résistants à la microcine C. Les CMI de ces souches passaient de 125ug/ml à 1mg/ml (CMIx4). Ces résultats soulignent le potentiel des peptides antimicrobiens notamment l'analogue de la brévibacilline, en tant qu'alternatives aux antimicrobiens contre les infections bactériennes à *Campylobacter* résistants aux antibiotiques. Cette étude met en lumière le rôle majeur de cette bactérie en tant que vecteur de transmission de la résistance aux antibiotiques, soulignant l'importance de recherches continues pour atténuer cette menace mondiale. / The growing threat of antimicrobial resistance (AMR) calls for innovative approaches. This study explored the antimicrobial potential of five peptides against multi-resistant *Campylobacter* spp. strains, a common cause of food poisoning. This study aimed to characterize the genetic determinants of resistance and virulence using whole-genome sequencing, and to evaluate the inhibitory activity of four microcines (McC, MccJ25, MccB17, MccE492) and a chemically synthesized brevibacillin analog against clinical isolates of multidrug-resistant *Campylobacter* spp. Initial susceptibility testing revealed marked resistance to ciprofloxacin, tetracycline, ampicillin, and gentamicin, with 55.4% of strains expressing multidrug resistance. Genomic analysis identified resistance genes and mutations, associating resistance to tetracycline with the *tet(O)* gene, ciprofloxacin with mutations in the *gyrA* gene and regulatory sequences modulating the expression of an efflux system, and aminoglycosides with genes of the *aph* family. Most strains carry virulence genes, notably the *cgtB* gene linked to Guillain-Barré syndrome. The peptides MccJ25, McC, MccB17 and MccE492 were produced by fermentation and then purified. In contrast, brevibacillin analogue, a derivative of brevibacillin, a linear lipopeptide naturally produced by *Brevibacillus laterosporus*, was chemically synthesized. Peptides MccJ25, MccC and MccE492 demonstrated significant inhibitory effects, with MICs ranging from 125µg/ml to 500µg/ml. Brevibacillin analogue stands out for its superior efficacy, with MICs ranging from 8µg/ml to 64µg/ml. These peptides are active against multi-resistant isolates. Our attempt to create mutants resistant to the brevibacillin counterpart has not succeeded. On the other hand, we succeeded in selecting mutants that are resistant to microcin C. These results underline the potential of antimicrobial peptides, notably brevibacillin, as alternatives to antimicrobials against antimicrobial-resistant *Campylobacter* bacterial infections. The current study highlighted the major role of this bacterium as a vector involved in the transmission of AMR to humans, animals, and the environment, exacerbating the global threat of antibiotic-resistant infections, underlining the importance of ongoing research to mitigate this global threat.

La consommation inappropriée de substances psychoactives est un problème de santé publique largement documenté et bien connu. En revanche, le phénomène récent de l'usage non médical des médicaments psychotropes (UNMMP) reste méconnu et négligé au Canada. Or, cette pratique devrait préoccuper davantage les instances sanitaires du pays, puisque les données des enquêtes américaines et canadiennes dépeignent un essor inquiétant de cette pratique. L'UNMMP toucherait davantage les adolescents et les jeunes adultes, plus spécifiquement ceux qui sont déjà aux prises avec d'autres problèmes de consommation. Cette population vulnérable s'expose ainsi à plusieurs répercussions négatives, sanitaires et sociales. De plus, cette pratique s'accompagne de conduites à risque élevé de transmission de maladies graves telles que le sida ou l'hépatite C. La plupart des études recensées s'appuient sur une approche épidémiologique du sujet, alors que la perspective des jeunes eux-mêmes quant à leur UNMMP n'a fait l'objet que de peu d'études. Pourtant, documenter leur point de vue permettrait une compréhension riche et nuancée de ce phénomène. Ce point de vue subjectif est aussi reconnu pour apporter des pistes d'interventions ciblées. Nous nous sommes engagés dans ce projet avec comme objectif général de décrire et comprendre l'expérience de l'UNMMP chez de jeunes adultes. Aussi, nous avons formulé des objectifs spécifiques : 1) identifier les enjeux de cette pratique pour les jeunes ; 2) examiner la manière dont l'UNMMP s'inscrit dans la trajectoire de consommation d'autres substances ; 3) explorer le point de vue des jeunes toxicomanes à propos des représentations sociales entourant l'UNMMP. Méthode : Par une approche exploratoire de type qualitative et guidée par une méthode phénoménologique descriptive, nous avons pu répondre à ces objectifs. Des entrevues semi-dirigées ont été menées auprès de 11 participants, âgés de 18 à 24 ans, recrutés dans des centres de réadaptation en dépendance au Québec. Une analyse phénoménologique des verbatim telle que préconisée par Giorgi (1997) a été effectuée, ainsi qu'une analyse de trajectoires de l'UNMMP. Résultats : Deux trajectoires de l'UNMMP sont identifiées l'une concernant les médicaments opidides, dont la consommation est souvent associée à la recherche de sensations euphoriques. L'autre concerne les médicaments psychothérapeutiques, utilisés surtout pour atténuer les effets négatifs d'autres drogues, ou encore pour amplifier leurs effets. En ce qui a trait à l'expérience de l'UNMMP, plusieurs thèmes sont abordés expliquant les différentes étapes du parcours de l'UNMMP. Ainsi, la curiosité, l'envie d'oublier une condition précaire ou encore l'usage à des fins socio-récréatives sont quelques raisons citées par les participants, pour justifier leur initiation à l'UNMMP. Quant au maintien de cette pratique, ils l'expliquent par les avantages pratiques et le sentiment de sécurité que ces médicaments inspirent. Cette dernière perception sera d'ailleurs réfutée par l'expérience de conséquences nuisibles, sanitaires et sociales. Conclusion : Plusieurs situations dangereuses sont décrites par les jeunes. Une consommation concomitante et massive d'autres drogues est très fréquente, contribuant à amplifier davantage les risques sanitaires. Ces éléments de connaissance vont permettre aux personnes oeuvrant dans le domaine de la toxicomanie de mieux cerner auprès de leurs jeunes usagers certaines pratiques à risques. Aussi, il est impératif de contrer cette perception utopique de la sécurité du médicament par des mesures préventives ciblées et efficaces.

L'impact des droits de la propriété intellectuelle, particulièrement des brevets d'invention, sur l'accès aux médicaments à des prix abordables est au centre d'un grand débat depuis quelques années. L'étude analyse l'évolution des droits des brevets dans les pays membres de l'Organisation africaine de la propriété intellectuelle (OAPI) ainsi que du Burundi, de la République démocratique du Congo et du Rwanda. Face à une mise en œuvre du droit des brevets d’une manière qui ne tient pas compte des impacts négatifs que peuvent avoir sur les marchés des monopoles non justifiés, la thèse analyse les mesures de sauvegardes qui sont susceptibles de créer un équilibre entre les intérêts des détenteurs des brevets et ceux de la collectivité dans son ensemble. L’obligation d’exploiter les brevets, la licence obligatoire, l’épuisement des droits des brevets, les importations parallèles, la disposition Bolar et le traitement des renseignements non divulgués y sont analysés tour à tour. La thèse conclut sur la nécessaire prise en compte de l’équilibre du système des brevets comme fondement du système africain des brevets, et invite à une révision de ce système dans le sens de prendre en compte ce besoin d’équilibre en vue de préserver les intérêts des consommateurs des objets d’invention.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.