Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

L'escarre est une complication multifactorielle après lésion médullaire. Le profil des facteurs de risque diffère entre la phase initiale et la phase chronique. Lors de la phase chronique, le poids des facteurs liés aux comportements de santé – à risque ou protecteurs – reste à définir. Pour autant, la plupart des programmes d'éducation thérapeutique menés auprès des personnes lésées médullaires s'attachent à avoir une action sur ces facteurs de risque, en permettant au patient d'être un acteur central de sa prise en charge. Sur la thématique cutanée, le Skin Management Needs Assessement Checklist est le seul outil retrouvé dans la littérature pour évaluer le risque comportemental chez les personnes lésées médullaires. Il s'agit d'un questionnaire en langue anglaise composé de 12 items explorant la surveillance cutanée, la prévention de l'escarre et la prévention des plaies réalisées par les personnes lésées médullaires. Il nous a paru répondre à nos attentes sur le champ conceptuel et clinique. Ce travail s'est attaché à réaliser une traduction, une adaptation transculturelle et une validation complète de la version française du SMnac. Le SMnac révisé, obtenu à l'issu de la phase de traduction et d'adaptation transculturelle est composé de 19 items. La reproductibilité du questionnaire est excellente. La validité de construit, évaluée par 7 hypothèses de convergence et 3 hypothèses de divergence est satisfaisante. La cohérente interne est élevée, et la sensibilité de changement, évaluée à la phase initiale de la prise en charge, est élevée. / Pressure ulcer is a multi-factor complication after spinal cord injury. The risk factors are different between the acute stage and the chronic stage. During the chronic stage, the impact of health behavior risk factors still needs to be determined. Furthermore, most educational therapeutic programs conducted on persons with spinal cord injury are aimed to act on these risk factors allowing the patient to be in charge of his or her health. On a skin level the Skin Management Needs Assessment Checklist is the only tool found in the literature to assess behavioral risks in persons with spinal cord injury. It is a questionnaire in the English language including 12 items exploring skin monitoring, pressure ulcer and wound preventions. It met with our expectations both on conceptual and clinical levels. This work consisted in providing a translation, transcultural adaptation and complete validation of the French version of the SMnac. The revised SMnac obtained after the translation and transcultural adaptation is made of 19 items. Questionnaire's reproducibility is excellent. Construct validity was evaluated with 7 convergence hypotheses and 3 divergence hypotheses and is satisfactory. Internal coherence is high and responsiveness to change, evaluated during the acute phase of SCI management, is also high.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Considéré comme un idéal à atteindre pour tous les humains, la qualité de vie doit constituer une des préoccupations majeures de l'exercice professionnel infirmier et ce, notamment pour les infirmières qui oeuvrent auprès des personnes ayant subi une lésion médullaire. En effet, compte tenu de l'ampleur et de la permanence des multiples séquelles associées à ce type de traumatisme, il est primordial que ces dernières orientent et évaluent leurs interventions en fonction de la promotion de la qualité de vie de cette clientèle de même que celle de leurs proches. Or, en vue d'assumer ce rôle, il est indispensable que les infirmières non seulement puissent saisir l'essence et la nature de cette notion mais qu'elles aient également recours à une méthode d'évaluation qui mesure précisément et rigoureusement la qualité de vie de ces individus. À cet effet, la recension des écrits s'intéresse d'abord aux conséquences d'un traumatisme médullaire et à l'évolution de la signification de ce concept à travers les âges de même qu'à ses nombreuses définitions et dimensions. Ensuite, afin d'aborder la question relative à la mesure de la qualité de vie, on y retrouve une description sommaire de quelques uns des outils d'évaluation de la qualité de vie les plus fréquemment utilisés suivie d'une énumération des considérations conceptuelles et méthodologiques quant au choix d'un instrument de mesure à savoir le type d'évaluation envisagée (évaluation objective ou subjective), le genre d'indicateurs souhaité (indicateurs objectifs ou subjectifs), la catégorie d'instrument à privilégier (instrument servant à mesurer la qualité de vie de clientèles spécifiques ou outil de mesure à caractère général permettant de mesurer la qualité de vie de diverses populations), le nombre d'instruments à utiliser (un ou plusieurs instruments) et, dans une perspective pratique, les différentes façons de recueillir l'opinion des répondants et de présenter les résultats obtenus. Enfin, suite à une courte revue de quelques unes des recherches récentes se rapportant à 1'appreciation de la qualité de vie des personnes ayant subi une blessure de la moelle épinière, les motifs sous-jacents au choix du Quality of Life Index (QLI) de Ferrans et Powers (1985) ainsi qu'une description de cet instmment de mesure complète le chapitre consacré à la recension des écrits. Etant donné que la traduction française du QU n'a pas été validée, la présente étude entend en analyser la validité de contenu, la fidélité et les deux types de validité de constmit, soit la validité de convergence et la validité de différenciation. Pour ce faire, la chercheure a utilisé les données découlant de deux études effectuées en 1988 et 1991 auprès de quelque 250 Québécois victimes d'un traumatisme médullaire où la traduction française du QU a été employée. C'est par le biais de diverses procédures statistiques entre, d'une part, la traduction française du QU et, d'autre part, les traductions françaises du Tennessee Self Concept Scale, du Arizona Social Support Interview Scale, du Self Esteem Scale et un questionnaire sur l'aspect vocationnel de la rééducation que ces propriétés psychométriques ont été vérifiées. Comme les résultats des analyses factorielles (analyses en composantes principales( rotation VARIMAX)), de tests d'homogénéité (corrélation item-total et coefficient alpha de Cronbach), de tests de corrélation (coefficient de Pearson) et d'analyses de la variance (valeurs de P) rapportent que la traduction française du QLI possède un niveau appréciable de validité de contenu, un degré de fidélité élevé et un niveau de validité de convergence très intéressant de même qu'une certaine validité de différenciation en fonction du travail, la chercheure recommande l'usage d'une version légèrement modifiée de la traduction française du QLI appelée Index de la Qualité de vie-Version blessés médullaires auprès de cette clientèle. Cette version comprend trois items supplémentaires dans chacune des deux sections du QLI, lesquelles se rapportent à rajustement au traumatisme, au contrôle des sphincters et à la douleur.

La prise en charge rapide et systématique des patients en traumatologie par des protocoles tels que l’Advanced Trauma Life SupportTM maximise la survie. À l’intérieur de ces protocoles, l’examen le plus souvent proposé pour l’évaluation neurologique est l’International Standards For Neurological Classification of Spinal Cord Injury (ISNCSCI). Cet outil d’évaluation des patients avec une lésion médullaire traumatique (LMT) est le plus reconnu mondialement, mais n’est pas adapté à la prise en charge initiale en traumatologie de par son exhaustivité. L’objectif principal de ce mémoire était de combler le besoin pour un outil d’évaluation neurologique adapté au patient avec une LMT en contexte aigu.La première partie de ce travail consista au développement et à la validation d’une version simplifiée de l’ISNCSCI qui a été nommée le Montreal Acute Classification of Spinal Cord Injury (MAC-SCI). Sa validation par rapport à l’ISNCSCI révéla une capacité à déterminer correctement le grade de sévérité ainsi que l’étage lésionnel de la LMT dans 100% des cas. La seconde partie de ce travail évalua la capacité du MAC-SCI à détecter les variations neurologiques périopératoires et montra qu’aucune détérioration neurologique n’était ratée. Finalement, la troisième partie de ce travail évalua l’implémentation clinique du MAC-SCI et montra des taux de complétion 2,4 fois supérieurs à ceux de l’ISNCSCI. Nous souhaitons que le MAC-SCI soit incorporé dans les protocoles de traumatologie à grande échelle dans le but d’uniformiser l’évaluation neurologique des patients en situation de traumatologie et ultimement d’améliorer les soins prodigués aux patients blessés médullaires. / Rapid and systematic management of trauma patients using protocols such as the Advanced Trauma Life SupportTM maximizes survival. Within these protocols, the tool the most often suggested for neurological assessment is the International Standards For Neurological Classification of Spinal Cord Injury (ISNCSCI). This assessment tool for patients with traumatic spinal cord injury (TSCI) is the most recognized worldwide, but is not suitable for initial trauma care due to its comprehensiveness. The main objective of this thesis was to fulfill the need for a neurological assessment tool adapted to the patient with TSCI in an acute context. The first part of this study consisted in the development and validation of a simplified version of the ISNCSCI which was named the Montreal Acute Classification of Spinal Cord Injury (MAC-SCI). Its validation against the ISNCSCI revealed an ability to correctly determine the grade of severity as well as the neurological level of injury of the TSCI in 100% of cases. The second part of this study assessed the ability of the MAC-SCI to detect perioperative neurological variations and showed that no neurological deterioration was missed. Finally, the third part of this study evaluated the clinical implementation of the MAC-SCI and showed completion rates 2.4 times higher than the ISNCSCI. We would like the MAC-SCI to be incorporated into large-scale trauma protocols in order to standardize the neurological assessment of trauma patients and ultimately improve the care provided to patients with spinal cord injuries.

Introduction : les lésions médullaires sont sources de déficits et souvent de handicap majeur. Afin de limiter les conséquences de ces traumatismes la recherche scientifique expérimente des stratégies thérapeutiques visant à  réduire la lésion et à   régénérer le tissu nerveux. Malheureusement la neuroprotection seule n'a jusqu'à  présent pu démontrer de réel bénéfice clinique et actuellement de nombreux espoirs reposent sur la neurorégénération via les thérapies cellulaires. Dans cet esprit nous avons développé et validé un modèle lésionnel chez le rat puis réalisé dans la lésion des greffes de cellules progénitrices embryonnaires humaines afin de promouvoir la régénération du tissu nerveux. Matériel et méthode : nous avons développé chez le rat un modèle de compression médullaire par inflation d'un ballonnet dans l'espace épidural en région thoracique (T9). Les animaux lésés présentent initialement une paraplégie sensitivo-motrice complète suivi d'une faible récupération neurologique spontanée (10%) à J7. Grâce à  ce modèle nous avons étudié les stratégies de régénération du tissu par la transplantation in situ dans la moelle lésée de cellules progénitrices. Des greffes de cellules progénitrices neurales embryonnaires ont ainsi été réalisées en région lésée ainsi que dans les métamères sus et sous jacents. Les cellules souches provenant d'embryons humains étaient préalablement transduites in vitro pour exprimer la Neurogénine 2. La Neurogénine 2 est un facteur neurotrophique permettant d'influencer la différenciation cellulaire en neurones.Résultats : le modèle de compression développé est fiable et reproductible. La validation pharmaceutique réalisée par l'administration d'une molécule neuroprotectrice: un antagoniste des récepteurs à  NMDA (Gacyclidine), confirme d'une part sa pertinence pour l'évaluation de stratégies thérapeutiques et d'autre part que l'excitotoxicité est un élément majeur des processus physiopathologiques survenant dans la phase secondaire de la lésion. Sur un suivi de 35 jours, les animaux greffés avec des cellules transduites pour exprimer la Neurogénine 2 présentent une récupération motrice significative. Cette récupération est corrélée à  la restauration partielle des fibres sérotoninergiques et de la localisation membranaire de leur récepteur en sous lésionnel. Les groupes contrôles et greffés uniquement avec des cellules souches non transduites n'atteignent pas, quant à eux, des scores efficaces et présentent une récupération fonctionnelle inférieure à celle des animaux non greffés. L'identification des cellules transplantées dans le tissu lésé grâce à des différents marquages (EGFP et HuNu) ne permet pas de retrouver ces cellules un mois après la transplantation.Conclusion : ces résultats sont encourageants et sont en faveur d'un bénéfice supporté par la greffe de cellules transduites pour exprimer la Neurogénine 2. Ces cellules sans survivre au delà  de un mois apporteraient un support trophique permettant une régénération et une récupération fonctionnelle. La restauration du système sérotoninergique dont on connaît l'implication dans la locomotion expliquerait ces résultats qui méritent cependant une validation sur un modèle gros animal (singe, porc) avant une application clinique. / Spinal cord injuries (SCI) lead to deficits and often to major handicaps. To limit consequences of SCI, research focuses on the development of therapeutic strategies that aimed either at the reduction of the lesion and/or nervous tissues regeneration. Unfortunately, up to now the sole neuroprotective strategy did not demonstrate beneficial effects at the clinical level and there is thus more and more hopes based on neuroregenerative strategy in particular based on cell transplantation. In that aim, we have developed and characterized a rat injury model and grafted in the lesion site human embryonic progenitors to promote regeneration of nervous tissues.We have set up a rat model of spinal cord compression using an inflated balloon in the epidural space at the thoracic level (T9). Injured animals presented an initial complete sensory-motor paraplegia followed by a limited spontaneous neurological recovery (10%) one week after traumatism. Using this model, we have studied a regenerative strategy based on in situ progenitor cells transplantation in the injured spinal cord. Grafting of human embryonic progenitors had been done in the lesion site and in metamers located bellow and above the lesion. Human embryonic progenitors had been previously engineered in vitro to produce Neurogenin 2, a neurotrophic factor, that favours cell differentiation into neural lineages. The developed spinal cord compression model is reliable and reproducible. Pharmacological validation using a neuroprotective molecule, an antagonist of NMDA receptors (Gacyclidin), not only confirmed the pertinence of this model for the evaluation of therapeutic strategies but also that excitotoxicity plays a major role in the physiopathological processes involved in the secondary phase after lesion.Thirty five days after transplantation, rats that had been grafted with Neurogenin 2 expressing human embryonic progenitors demonstrated a significant motor recovery. This recovery was associated with a partial restoration of serotonin innervations bellow the lesion site and translocation of 5HT1A receptors to the plasma membrane of motoneurons. Animals transplanted with naïve cells presented a lower functional recovery than injured rat that had not been grafted. Moreover, one month after transplantation, grafted cells were not identifiable in the injured spinal cord. These encouraging results favour a beneficial effect of Neurogenin 2-expressing cells transplantation. One month after grafting, hENPs were undetectable in the injured spinal cord, thus functional recovery appears to be indirect and is likely due to trophic support supply. Partial restoration of serotonin innervations, whose role is well known in the locomotor function, may explain part of the observed functional recovery. These results clearly require to be validated in bigger animal models (monkey, pig) before any translation to the clinic.

L’ostéoporose est une maladie fréquente et généralisée du squelette qui se caractérise par une perte de masse osseuse et des altérations de la structure des os. Ces variations des propriétés osseuses, observées à diverses échelles et associées à une augmentation du contenu adipeux de la moelle, témoignent d’une plus grande fragilité du squelette. Ces modifications sont cependant différentes en fonction du site. Cette variation du contenu adipeux médullaire, rapportée notamment dans les os longs du squelette appendiculaire, semble jouer un rôle crucial dans la survenue de l’ostéoporose. Néanmoins, ces altérations ostéo-médullaires, aussi bien quantitatives que qualitatives, sont controversées et peu documentées au niveau des maxillaires, la mandibule en particulier. Le but de notre étude est d’évaluer, au cours du vieillissement et dans un modèle d’ostéoporose (ratte adulte ovariectomisée), les relations entre les variations du contenu adipeux médullaire et la microarchitecture osseuse en site mandibulaire en comparaison avec un site de référence, le tibia. La microarchitecture osseuse, la quantité et la répartition du contenu adipeux médullaire après marquage au tétroxyde d’osmium ont été analysées par microtomographie à rayons X dans la mandibule dentée (os alvéolaire) et non dentée (condyle). Au cours du vieillissement, aucune altération des paramètres osseux et médullaires n’a été mise en évidence. En revanche, le déficit hormonal en oestrogènes induit par ovariectomie conduit à une perte osseuse plus marquée (+35%) dans le tibia que dans la mandibule, associée à des modifications microarchitecturales et adipeuses médullaires site-spécifiques. En effet, en comparaison avec le tibia, un faible contenu adipeux (<10% de moelle) est retrouvé dans le secteur denté (alvéolaire) ainsi que non denté (condyle). A la différence du tibia, au sein duquel un effet de « clustering » des adipocytes est observé à la surface osseuse trabéculaire, le contenu adipeux mandibulaire est réparti de manière homogène dans les espaces médullaires avec très peu de contact avec la surface osseuse trabéculaire. En conclusion, nos résultats indiquent une perte osseuse modérée dans la mandibule par rapport au tibia associée à une augmentation du contenu adipeux médullaire tardive dont la répartition au sein des espaces médullaires n’est pas modifiée à la différence du tibia. Nous émettons l’hypothèse qu’une activité de remodelage et des sollicitations biomécaniques différentes puissent expliquer les spécificités physiopathologiques observées en site mandibulaire. D’autres études seront nécessaires pour préciser l’impact de telles modifications sur la qualité osseuse à l’échelle moléculaire et élémentaire, ainsi que pour préciser les mécanismes de dialogues entre les ostéoblastes et les adipocytes. / Osteoporosis is a common disease of the skeleton characterized by a loss of bone mass and changes in bone structure. These variations in bone properties, observed at various scales and associated with an increase in the bone marrow adipose tissue (BMAT) content, indicate a greater fragility of the skeleton in a site-specific manner. This variation in the BMAT content, reported in some skeletal sites, seems to play a crucial role in the occurrence of osteoporosis. Nevertheless, these bone and marrow alterations, both quantitative and qualitative, are controversial and still poorly documented in the jaw bones, the mandible in particular.The aim of our study was to investigate, during aging and in a rodent model of osteoporosis (adult ovariectomized rat), the relationships between the changes in the bone microstructure, the marrow fat content and its distribution in the mandibular site in comparison with a reference site, the tibia. The bone microstructure, the bone marrow fat content and its distribution after osmium tetroxide staining were analyzed by a specific X-ray microfocus tomography approach in the mandible in the teeth-bearing area (alveolar bone) and in the condyle. During aging, neither bone nor bone marrow alterations have been observed. In contrast, estrogen deficiency did lead to more important bone loss (+35%) in the tibia than in the mandible associated with site-specific microstructural and BMAT modifications. Indeed, in comparison with the tibia, a low BMAT content (<10% of marrow volume) was found in the alveolar bone as well as in the condyle. Compared to tibia which reveals a clustering of the marrow adipocytes at the trabecular bone surface, the mandibular BMAT content was homogeneously distributed and located further away with almost no contact with the trabecular bone surface. In conclusion, our results indicate a moderate bone loss in the mandible compared to the tibia associated with an increase in the BMAT content whose distribution within the marrow spaces is not modified in contrast to tibia. We hypothesize that a differential bone turn-over rate, biomechanical stress may explain in part the mandibular physiopathological specificities reported. Further studies will be needed to precise the impact of such alterations on bone quality at the molecular and elemental level, as well as to depict the mechanisms of dialog between osteoblasts and adipocytes.

Lors de la locomotion, la commande rythmique envoyée aux muscles des membres est organisée de manière spatiale et temporelle par les générateurs centraux du patron locomoteur (CPGs) localisés dans la moelle épinière. Ces derniers sont sous le contrôle des centres supraspinaux impliqués dans l'aspect motivationnel du comportement locomoteur dont l’activité est constamment modulée par des afférences sensorielles afin de permettre d'adapter les mouvements aux changements environnementaux. L’objectif majeur de mon travail doctoral était d’explorer les mécanismes des interactions dynamiques entre (1) les centres supraspinaux, (2) les CPGs et (3) les afférences sensorielles dans le contrôle de la locomotion chez le rat nouveau-né intact et spino-lésé. En nous appuyant sur le modèle de préparation de tronc cérébral / moelle épinière isolée in vitro, nous avons montré que la manipulation de l’organisation temporelle de la commande locomotrice en provenance de la formation réticulée (située dans le tronc cérébral) est efficace pour ajuster finement l’activité des CPGs locomoteurs. Nous avons ensuite mis en lumière l’importance des voies descendantes sérotonergiques dans l’intégration de l’information sensorielle par les CPGs locomoteurs durant la première semaine postnatale. Enfin, en combinant des approches comportementales, neurochimiques et électrophysiologiques, nous avons mis en évidence des effets différents mais complémentaires des neuromodulateurs monoaminergiques (sérotonine, dopamine et noradrénaline) dans la réexpression du comportement locomoteur après une lésion spinale. Notre travail ouvre de belles perspectives pour la compréhension du contrôle afférent de la moelle épinière, à la fois dans un contexte non-pathologique et après un traumatisme médullaire. / Located within the spinal cord, the locomotor central pattern generators (CPGs) organize the rhythmical activation of limb muscles according to specific gait pattern requirements. These CPGs are under the control of supraspinal centers that are involved in the motivational aspect of locomotor behavior, and their activity is constantly modulated by sensory inputs to adapt the locomotor activities to environmental changes. The aim of my doctoral work was to further understand the dynamic interactions between (1) the supraspinal centers, (2) the CPGs and (3) the sensory inputs in both healthy and spinalized newborn rats. Using the isolated brainstem / spinal cord preparation as an in vitro experimental model, we first showed that manipulating the periodicity and the relative durations of left and right descending reticulospinal commands at the brainstem level is efficient to set the locomotor speed and sustain directional changes. We next established the interaction between the descending serotonergic pathways and sensory feedback to shape the spinal locomotor outputs during the first postnatal week. Finally, by combining behavioral, neurochemical and electrophysiological techniques, we showed different but complementary effects of monoaminergic neuromodulators (serotonin, dopamine and norepinephrine) in the expression of locomotor behavior after a spinal cord injury. Our work brings additional data to better understand the afferent control of locomotor spinal CPGs in healthy and spinalized newborn rats.

L'atteinte de la moelle épinière provoque des séquelles irréversibles pour les victimes de ce traumatisme. La création des services d'urgence et des centres de rééducation ont fait augmenter leur espérance de vie et la question d'un devenir autre que médical se pose. C'est pourquoi, l'enquête TétrAfigap sur la situation des personnes tétraplégiques a été menée en 1995. Dans le cadre de cette thèse, une ré-interrogation de cette population a été mis en œuvre, pour connaître leur évolution à long terme. Une étude sur la mortalité entre les deux passages a été menée.<br />Dans une première partie, les concepts sur le handicap, les spécificités de la blessure sont définis. La création du second questionnaire et les modalités de mise en place de l'enquête sont présentées. Puis on s'intéresse à la surmortalité, aux facteurs pronostiques et aux causes de décès. Enfin, on détermine les facilitateurs et les obstacles de la participation sociale au travers de deux exemples, la conjugalité et l'emploi.

Le cancer médullaire de la thyroïde (CMT), qui représente 5 à 8% des cancers de la thyroïde, estissu de la transformation maligne des cellules C du parenchyme thyroïdien. Ce cancer, sporadiquedans 70 à 80% des cas et familial pour les 20 à 30% restants, est essentiellement lié à desanomalies du proto-oncogène RET, codant un récepteur à activité tyrosine kinase. La fréquenceélevée des mutations activatrices de RET ont permis d'identifier ce récepteur comme une ciblethérapeutique majeure. Si la chirurgie est le traitement de référence pour les formes localisées, lesformes localement avancées ou métastatiques, de pronostic plus péjoratif étaient avant ledéveloppement des thérapies moléculaires ciblées, dans une impasse thérapeutique. La meilleurecompréhension de la biologie des tumeurs a permis le développement de ces thérapies plusrationnelles et plus spécifiques, en particulier des inhibiteurs d'activité tyrosine kinase (ITK).L'optimisation de leur utilisation en clinique nécessite de mieux comprendre leurs mécanismesd'action.Dans ce contexte, les objectifs de cette thèse ont été à la fois cognitifs et cliniques, visant àaméliorer la compréhension de la réponse moléculaire à deux ITKs, le sunitinib et la vandetanib,dans le CMT, et à identifier de nouveaux biomarqueurs de suivi thérapeutique. Dans un premiertemps, nous avons montré les effets antiprolifératifs, antitumoraux et antiangiogéniques dusunitinib et du vandetanib dans un modèle de CMT muté RETC634W, mettant en évidence desprofils d'activité proches entre les deux inhibiteurs. Puis, les principales voies de signalisationmises en jeu lors de la réponse à ces ITKs ont été explorées par Reverse-Phase Protein Array(RPPA). Par une approche transcriptomique haut-débit menée sur des modèles précliniques, lesprincipales fonctions cellulaires impliquées dans la réponse au sunitinib et au vandetanib ont étéidentifiées. Le rôle de gènes participant à l'invasion tissulaire et au pouvoir métastatique a été misen évidence. De nouveaux biomarqueurs potentiels de réponse au vandetanib et au sunitinib, telsque l'IL-8 et le TGF-2 dont les taux sériques sont significativement plus élevés chez les patientsatteints de CMT, ont été identifiés. Enfin, l'intérêt de trois approches méthodologiques dans lesuivi de la réponse antitumorale chez les patients a été évalué. Ainsi, le développement d'uneméthode de dosage du vandetanib par spectrométrie de masse a permis de suggérer un lien entredes taux sériques élevés et l'apparition de toxicités sévères. L'évaluation de biomarqueurs dans lesérum de patients traités par le vandetanib a souligné l'intérêt de l'IL-8 comme marqueurpronostic potentiel dans cette pathologie. Enfin les résultats préliminaires, évaluant la réponse ausunitinib par échographie doppler sur un modèle préclinique de souris xénogreffées, ontconfirmé l'intérêt de l'imagerie fonctionnelle dans ce domaine.

Ma thèse est consacrée à l’étude des réseaux neuronaux spinaux impliqués dans la motricité chez l’Homme est comprend deux chapitres. Des travaux récents effectués sur la moelle épinière du rat ont mis en évidence qu’au cours du développement chez les mammifères, les synapses GABAergiques et glycinergiques sont tout d’abord excitatrices avant de devenir inhibitrices et qu’une section de la moelle épinière ne permet pas cette transformation. Cette transition développementale semble due à l’action d’un transporteur transmembranaire (KCC2) au cours de développement qui diminue après section de la moelle épinière. La diminution de l’expression du KCC2 dépolarise l’action du GABA et de la glycine, ce qui conduit donc à une réduction de l'efficacité de synapse inhibitrice. Le but de ce projet est d’explorer si chez l’Homme une section traumatique de la moelle épinière qui prive les neurones inhibiteurs de leur contrôle suprasegmentaire a pour conséquence de modifier leur comportement synaptique, voire de les ramener à un fonctionnement « immature », c’est-à-dire de transformer des synapses inhibitrices en synapses facilitatrices. Pour tester cette hypothèse, nous avons étudié l’effet sur des synapses inhibitrices de la moelle épinière d’une prise per os de furosémide, un antagoniste de KCC2, et comparé ses effets chez des sujets sains et chez des patients porteurs d’une section de la moelle épinière. L’étude sur les sujets sains suggère que le furosémide (40 mg) a pour effet une réduction du fonctionnement des synapses inhibitrices. Cet effet du furosémide sur les synapses inhibitrices semble être réduit chez des patients. Les résultats obtenus chez les sujets sains indiquent que furosémide administré per os à des dose largement utilisé en clinique humain modifie sélectivement le fonctionnement des synapses inhibitrices et permet donc de disposer d’un mesure non-invasive de fonctionnement intrinsèque de la synapse inhibitrice. Les résultats préliminaires obtenus chez les patients porteurs d’une section de la moelle épinière suggèrent une réduction de l’efficacité de synapses inhibitrices qui probablement contribue à la spasticité. La stimulation électrique transcrânienne de courant continu encore appelée « transcranial direct current stimulation (tDCS) » par les anglo-saxons, a connu un essor considérable et constitue aujourd’hui une technique de référence pour moduler l’excitabilité du cortex chez l’Homme. En 2009, Roche et al. ont montré dans notre laboratoire, que la tDCS anodale appliquée sur l’hémisphère contralateral pouvait également modifier l’excitabilité des réseaux neuronaux spinaux (i.e. l’inhibition réciproque au niveau du poignet) enregistrée sur le côté dominant chez les sujets sains. L’existence de projection corticale ipsilatérale sur les réseaux neuronaux spinaux de la moelle épinière et leurs éventuelles modifications après lésion cortico-sous-corticale reste très controversée. Dans ce projet, nous avons testé les effets de la tDCS ipsi- et contralarérale du cortex non-lésé sur l’inhibition réciproque chez des patients AVC. La tDCS ipsilatérale n’induit pas de modifications de l’inhibition réciproque chez les sujets sains. Des résultats similaires enregistrés sur le membre supérieur lésé ont été observés chez des patients AVC, mais ces résultats mériteraient d’être confortés avec un plus grand nombre de sujets. La tDCS contralatérale chez les sujets sains n’induit pas de modifications de l’inhibition réciproque enregistrées sur le membre supérieur non-dominant. Ce résultat est différent de celui observé sur le membre supérieur dominant par Roche et al. (2009). Ce contrôle asymétrique sur l'inhibition réciproque est argument en faveur de l'hypothèse que l'inhibition inter-hémisphérique (IHI) entre les deux cortex moteurs est asymétrique. L’IHI à partir de l'hémisphère «dominant» est probablement plus importante. / My thesis is devoted to the study of the spinal circuitry involved in motor functions using non-invasive electrophysiological methods in humans. It comprises two research projects.Studies in animals have shown that during neural development, GABAergic and glycinergic neurons are first excitatory, and then become inhibitory during maturation. This developmental transition is mainly due to the activation of co-transporter KCC2 at the mature state. A down-regulation of KCC2 was reported after spinal cord transection in the rat that leads to the depolarising (excitatory) action of GABA and glycine and thus results in a reduction of inhibitory synaptic efficiency. The aim of this project was to explore if spinal cord injury (SCI) in human reverses the pattern of GABAergic and glycinergic neurons back towards the immature state (primarily excitatory). To test this hypothesis, we studied the effects of furosemide (a KCC2 antagonist) on spinal inhibitory synaptic function, and compared the results obtained in healthy subjects and SCI patients. Results in healthy subjects suggest that furosemide (40 mg, orally-administrated) induces a reduction of inhibitory synapse functions. This effect of furosemide on inhibitory synapses seems to be reduced in SCI patients. Our results suggest that furosemide has the potential to test functions of inhibitory synapses in humans. The difference of furosemide effects on spinal inhibitory synapse excitability in healthy subjects and SCI patients favours the hypothesis of a decrease in inhibitory neuronal activity induced by down-regulation of KCC2 after SCI in humans that likely contributes to spasticity. Transcranial direct current stimulation (tDCS) has emerged as a method for exploring cortex excitability in humans. Roche et al. (2009) have shown in our laboratory that using anodal tDCS over contralateral motor cortex can also induce changes in spinal network excitability (i.e. reciprocal inhibition between forearm muscles) in the dominant limb in healthy subjects. It is unknown whether motor activity from the unaffected cerebral hemisphere could be employed after semi-brain damage in patients with hemiplegia. Moreover, little is known about the non-affected limb if it always functions like 'normal' after unilateral stroke. In this project, the ipsi- and contralateral corticospinal controls on reciprocal inhibition between forearm muscles were explored using anodal tDCS applied over the unaffected motor cortex of stroke patients and then compared to the results obtained in healthy subjects. Ipsilateral tDCS induces no change in reciprocal inhibition in healthy subjects. Similar results recorded on the affected upper limb are observed in stoke patients. However a larger number of patients is required to confirm the results. Contralateral anodal tDCS in healthy subjects shows no changes of reciprocal inhibition recorded in the non-dominant upper limb. This result is different from that observed in the dominant upper limb by Roche et al. (2009). This asymmetrical control on reciprocal inhibition would favour the hypothesis that the inter-hemispheric inhibition (IHI) between both motor cortices is asymmetric, with prominent IHI projections originating in the “dominant” left hemisphere. Contralateral anodal tDCS of the unaffected motor cortex induces a strong decrease in reciprocal inhibition in non-affected upper limb in stoke patients.This is different from that observed in both dominant and non-dominant upper limb in healthy subjects suggesting that the pathophysiological changes after unilateral stroke would probably not occur only on the hemiparesis side, but may also the non-affected side. A larger number of patients is still required to confirm the results.