La phytothérapie désigne la médecine fondée sur les extraits de plantes et les principes actifs naturels. Devant l’augmentation considérable du nombre de diabétiques, de nombreux chercheurs ont cherché à évaluer l’action pharmacologique de certaines plantes traditionnelle. Le jojoba (Simmondsia chinensis) est un arbuste de la famille des Simmondsiacées qui possède de nombreuses propriétés liées à une composition très riche et très diversifiée. Les objectifs poursuivis au cours de cette thèse étaient de valider l’utilisation du jojoba dans la prévention de diabète de type 2 et de ses complications en évaluant l’effet antioxydant in vitro d’un extrait aqueux de jojoba et en le comparant à un extrait purifié, la simmondsine, sur une lignée pancréatique, et démontrant l’efficacité de différents extraits de la graine de jojoba sur une lignée cellulaire hépatique suite à une hyperglycémie chronique et un hyperinsulinisme et enfin en validant in vivo l’efficacité du jojoba sur un modèle d’intolérance au glucose induit chez le rat à l’aide d’une alimentation riche en fructose et en graisse (HFHF). Les résultats in vitro ont montré que les différents extraits de la graine de jojoba testés ne possèdent aucune toxicité sur les lignées cellulaires mais permettent d’assurer une protection face à un stress oxydant induit par une hyperglycémie et un hyperinsulinisme. Cette protection semble être liée à l’inhibition en amont de l’expression de l’enzyme pro-oxydante p22phox. In vivo, l’étude sur le modèle de rat HFHF a permis de confirmer l’effet anorexigène du jojoba associé à un effet curatif sur les complications, notamment hépatiques et rénales, qui pourrait être lié à son pouvoir anti-oxydant. Cette étude a ainsi permis de démontrer l’efficacité des graines de jojoba dans le traitement du diabète et de ses complications. / Herbal medicine refers to medicine based on plant extracts and natural active ingredients. As the number of diabetic patient increase dramatically, many researchers have sought to evaluate the pharmacological action of several traditional plants. The jojoba (Simmondsia chinensis) is a shrub of the family Simmondsiaceae which has many properties linked to a very rich and diversified composition. The objectives pursued during this thesis were to validate the use of jojoba in the prevention of type 2 diabetes and its complications by evaluating in vitro the antioxidant effect of an aqueous extract of jojoba and compare this extract to a pure molecule, the simmondsin, on a pancreatic beta cell line, by demonstrating the efficacy of the various extracts of the jojoba seed on a hepatic cell line following chronic hyperglycemia and hyperinsulinemia and finally by validating in vivo the efficacy of jojoba on rat a model of glucose intolerance induced by high-fat high-fructose diet (HFHF). The results in vitro showed that the various extracts of the jojoba seed tested were not cytotoxic on the cell lines but provided protection against oxidative stress induced by hyperglycemia and hyperinsulinemia. This protection appears to be related to the inhibition of the expression of the p22phox pro-oxidant enzyme. In vivo, the study on the HFHF rat model confirmed the anorectic effect of jojoba combined with a curative effect on complications, in particular liver and kidney damage, which could be linked to its antioxidant properties. This study demonstrated the efficacy of jojoba seeds in the treatment of diabetes and its complications.

Le syndrome métabolique (SMet) est caractérisé par la conjonction de troubles cardiovasculaires et métaboliques. Une hyperactivité du système nerveux sympathique pourrait être impliquée dans le développement du SMet. Les récepteurs I1 des imidazolines (RI1) identifiés par notre équipe ont une action sympatho-inhibitrice et représentent donc une cible de choix pour le développement de nouveaux médicaments. Dans notre laboratoire, des études de pharmaco-chimie ont permis de synthétiser une série d’aminopyrrolines sélectives des RI1. Des études préliminaires nous ont permis de sélectionner un chef de file, le LNP599, qui diminue la pression artérielle et induit des effets métaboliques bénéfiques. Des effets périphériques additionnels liés à l’adiponectine ont également été remarqués. Le premier objectif de ma thèse a consisté au développement d’un modèle original de SMet chez le ouistiti pour y tester l’intérêt thérapeutique du LNP599. Le second objectif fut d’étudier les effets périphériques potentiels des ligands RI1. Ces études ont été menées chez le rat âgé, un modèle d’insulino-résistance modérée, et sur les cellules hépatocytaires HepG2. / Metabolic syndrome (MetS) can be defined as a combination of cardiovascular and metabolic disorders. Sympathetic nervous system overactivity may be involved in the development of MetS. I1 imidazoline receptors (I1R), identified by our team, have a sympatho-inhibitory action and therefore, represent a target for developing new drugs. In our laboratory, pharmaco-chemical studies led to the synthesis of I1R selectives aminopyrrolines. Preliminary studies allowed us to select a leader, the LNP599, which lowers blood pressure and induces beneficial metabolic effects. Additional peripheral effects related to adiponectin were also noted. The first aim of my thesis consisted in the development of an original model of MetS in marmoset in order to test the therapeutic benefit of LNP599. The second objective was to study the potential effects of peripheral I1R ligands. These studies were conducted in elderly rats, a model of moderate insulin resistance, and in the HepG2 cells.

Les dysfonctions cardiovasculaires et cérébrovasculaires constituent une des principales causes de morbidité et de mortalité à l’échelle mondiale. Ce travail s'inscrit clans une logique descriptive à finalité préventive, analysant les différents désordres physiologiques liés au syndrome métabolique (MetS), défini suivant les critères du NCEP, sur un échantillon de plus mille sexagénaires bien portants choisis dans la liste électorale de la ville de Saint-Etienne. A l’issue des différentes évaluations, il ressort que 1) le tour de taille, l'un des composants du MetS, constitue le principal lien d'association indépendant entre le MetS et un témoin de l'inflammation, la protéine c-réactive (CRP) 2) l'index de désaturation nocturne de l’oxyhémoglobine est le principal témoin des interactions entre le MetS et le syndrome d'apnées du sommeil ; 3) la sensibilité du baroréflexe est largement affaiblie par le MetS, et ce en fonction de sa sévérité 4) l'évaluation de la variabilité de la fréquence cardiaque à partir d'enregistrements de 24 heures, reste le meilleur témoin de sa diminution, plus encore chez les femmes ; 5) l'obésité évaluée par le body fat index, nouvel indice créé par notre équipe, explique mieux les associations avec la baisse de l'activité autonomique. Le MetS est un ensemble de facteurs interactifs responsables ou consécutifs aux dysfonctionnements métaboliques multiples. Dans cette optique, c’est souvent leur combinaison qui est le plus redoutable. Notre travail démontre la forte association entre le MetS et l'activité autonomique. Toutes ces observations apportent un complément d'information clans la compréhension des conséquences du MetS chez le sujet âgé / Cardiovascular and metabolic disorders represent today one of the main causes of morbidity and mortality in the world. We analysed different physiologic and metabolic disorders associated to metabolic syndrome, defined by NCEP criteria, within one thousand healthy aged subjects recruited from the electoral list of the town of Saint Etienne. Our main results are that 1) waist circumference presents the strongest relationship between metabolic syndrome and C-reactive protein (CRP), an inflammatory indicator; 2) nocturnal oxyhemoglobin desaturation index is the main marker of the relationship between metabolic syndrome and obstructive sleep apnoea ; 3) baroreflex sensibility is largely altered by the metabolic syndrome, in relation with its severity ; 4) the indices of heart rate variability evaluated by 24-hour ECG monitoring, constitute the best marker of autonomic activity decrease with metabolic syndrome ; 5) obesity, evaluated by Body Fat index, a new rnarker created in our laboratory, presents the best association with autonomic activity decrease. Metabolic syndrome is a cluster of interacting factors responsible of, or consecutive to muItiple metabolic dysfunctions. In that view, the combination of these factors worsens the autonomic nervous system deactivation, particularly in women. Our work demonstrates, globally, a strong degree of implication

Cette thèse a pour objectif de combiner plusieurs théories opérant à différentes échelles spatiales afin de mieux prédire l'effet des changements globaux, tels que la modification du climat, l’exploitation intensive des ressources ou la disparition des espaces naturels, sur la structure et le fonctionnement des écosystèmes. L'originalité de ce travail est l'utilisation de la masse corporelle des espèces pour caractériser à la fois leur dynamique spatiale, leurs interactions trophiques ainsi que les flux de biomasse au sein de l’écosystème. Cette approche offre l'avantage de relier les propriétés des écosystèmes à un trait fonctionnel mesurable à l'échelle de l'espèce, voire même de l'individu.J'étudie dans un premier temps le lien entre la diversité des écosystèmes et leur stabilité, qui est une question centrale dans le domaine de l’écologie. Il a été démontré que les écosystèmes très diversifiés en espèces ne devraient pas perdurer du fait de leur trop grande sensibilité aux perturbations, ce qui soulève un paradoxe puisque les écosystèmes riches en espèces abondent dans la nature. Grâce à la compilation et à l'analyse d'un important jeu de données d'écosystèmes empiriques, je montre qu'il n'existe pas de relation entre la stabilité, la diversité et la complexité des écosystèmes. Une analyse détaillée des données démontre que la structure très organisée des flux de biomasse observés entre les prédateurs et leurs proies est l’un des principaux fondements de la stabilité des écosystèmes.Je relie ensuite ces propriétés stabilisantes à des caractéristiques mesurables à l’échelle de l’espèce. À partir de la masse corporelle des espèces, je détermine les interactions trophiques, les besoins énergétiques ainsi que les biomasses à l’équilibre des espèces d’un écosystème afin de modéliser des réseaux trophiques réalistes. Je trouve que les écosystèmes composés d’espèces de masses corporelles très différentes sont caractérisés par un nombre important d'interactions proie-prédateur de faible intensité et sont plus stables que ceux possédant des espèces de masse corporelle similaires.J'étudie enfin l’effet de la taille et de l’isolement d’un habitat sur la moyenne et la variance de la masse corporelle des espèces qui y coexistent à partir de modèles intégrant les différences interspécifiques de dispersion, de vulnérabilité aux extinctions et la position trophique des espèces. Je compare les prédictions des modèles aux distributions de masse corporelle observées dans les assemblages de poissons récifaux tropicaux en me basant sur une base de données globale. L'analyse de ces données démontre que les assemblages locaux de poissons ne correspondent pas à un sous-ensemble aléatoire du pool régional et valident les prédictions de la théorie allométrique et trophique de la biogéographie des îles.L’intégration de l’écologie fonctionnelle, de la biogéographie et de la théorie sur la stabilité des systèmes dynamiques ouvre de nouvelles perspectives pour la conservation des écosystèmes puisqu'elle met en évidence l'effet de la fragmentation des espaces naturels sur la diversité fonctionnelle, et par extension sur la structure et le fonctionnement des écosystèmes. / The general objective of this thesis is to combine theories acting at different spatial scales in order to better predict the effect of global changes, such as such as resource overexploitation, climate change or habitat fragmentation, on ecosystem functioning. The unique feature of this work is the use of species body mass to describe both spatial dynamics, trophic interactions and biomass flows between the species of an ecosystem. An advantage to this approach is that it links ecosystem properties to a functional trait, measured at the species or even the individual level.First, I study the relationship between the diversity and the stability of ecosystems. It has been demonstrated that species-rich, complex ecosystems should be too sensitive to perturbations to persist through time, which raises a paradox as many species-rich ecosystems are observed in nature. With the compilation and the analysis of a large dataset of empirically measured ecosystems, I show that there is no relationship between stability and diversity or complexity in real ecosystems. A further analysis demonstrates that the non-random organization of energy flows between predators and prey allows complex ecosystem to be stable.A second step is to link this stabilizing structure to species functional traits. I derive food web topology, species energetic needs and equilibrium densities from body mass to build quantitative realistic food webs. I find that food webs composed of species with very different body masses are characterized by a high number of weak trophic interactions and are more stable than food webs with more similar species.Finally, I study the effect of habitat area and isolation of the mean and variance of species body mass distribution, using models integrating the interspecific variability of dispersal ability, vulnerability to extinctions and trophic position. I compare model predictions to observed body mass distributions of fish assemblages found on tropical reefs with a global database. I find that body mass distribution in local fish assemblages does not correspond to a random sample of the regional species pool, which confirms the predictions of the allometric and trophic theory of island biogeography.The integration of functional ecology, island biogeography and theory on the stability of complex systems open new perspectives in the fields of macroecology and ecosystem management since it highlights the potential impact of habitat destruction and fragmentation on the functional reorganization of species assemblages and therefore on the structure and functioning of ecosystems.

Dans son environnement, la bactérie Escherichia coli (E. coli) fait face à d’importantes fluctuations des ressources carbonées. Une capacité d’adaptation métabolique lui permet de coloniser ou de subsister en fonction des substrats disponibles. Cette adaptation est régie par un réseau complexe de régulations de l’expression génique. Le régulateur global post-transcriptionnel CSR (Carbon Storage Regulator) régule la stabilité et/ou l’initiation de la traduction d’ARNm par l’intermédiaire de la protéine CsrA. Ce système, essentiel en présence de glucose et est également supposé être impliqué dans la régulation d’une transition métabolique glycolyse vers gluconéogenèse. Le caractère essentiel de CSR est à ce jour inexploré, tout comme son implication dans la régulation d’une adaptation métabolique. Une approche de biologie intégrative menée pour différents mutants du système CSR a permis d’avancer pour la première fois, une explication de l’essentialité de CSR lors d’une croissance exponentielle sur glucose et de caractériser son implication dans la régulation de la transition métabolique glucose-acétate. Des approches de transcriptomique et de stabilomique utilisées pour une souche sauvage au cours d’une adaptation métabolique ont mis en évidence l’importance des régulations de la stabilité des ARNm au cours de l’adaptation. En conclusion, ces travaux approfondissent grandement les connaissances concernant le système CSR et son implication dans la régulation du métabolisme d’E. coli. Ce système, indispensable à la régulation du métabolisme durant une phase de croissance sur glucose s’ajoute de façon indéniable au réseau déjà complexe de régulations du métabolisme d’E. coli / In its natural environment, Escherichia coli (E. coli) faces strong fluctuations of the nutrient availability. A complex gene regulatory network makes the bacterium able to switch between a state of growth in the presence of an appropriate carbon source and a non-growth state in its absence. Within this network, the global post-transcriptional regulator CSR (Carbon Storage Regulator) modifies mRNA stability and/or translation initiation by the CsrA protein. This system has been shown to be essential for cells to grow on glucose and is hypothesized to be involved in the regulation of metabolic transitions. However both observations remained unexplored so far. An integrative approach has been used to investigate for the first time the essentiality of CSR on glucose as well as its involvement in the regulation of the glucose-acetate transition. Molecular and phenotypic data for different mutants of the CSR system have been produced and integrated into mathematical models. Transcriptomic and Stabilomic approaches have been used eventually to characterize the importance of the control of mRNA stability during the metabolic adaptation. mRNA stability regulations appear to be of particular importance in gene expression regulation during metabolic adaptation. To conclude, this work shed a new light upon CSR’s involvement in the regulation of E. coli’s metabolism. CSR is definitely essential to regulate glycolysis and thus constitutes another regulator to be integrated into the already complex regulations network of E.coli’s metabolism

Au début de ma thèse, je me suis intéressé aux processus qui sous-tendent la communication cellulaire et plus spécifiquement les interactions cellule-cellule. Pourquoi une cellule établit-elle un contact spécifique avec une autre cellule ? Comment les cellules répondent-elles à cette interaction et quels en sont les effets ? J'ai utilisé comme modèle d'étude l'interaction entre les cellules souches/stromales mésenchymateuses (CSM) et des lignées de cancer du sein. L'objectif de mon travail a été d'analyser les mécanismes de ces interactions entre CSM et cellules cancéreuses et d'en évaluer les effets sur les fonctions des cellules cancéreuses. En effet, des mécanismes de recrutement des CSM aux sites tumoraux ont été décrits avec des effets sur la progression tumorale, ce qui ouvre par ailleurs des perspectives pour de nouvelles approches thérapeutiques. J'ai tout d'abord développé un système expérimental de microscopie confocale en temps réel pour observer le type d'interaction qui est produit entre les CSM humaines et les cellules de carcinomes mammaires MDA-MB-231 et MCF7. J'ai constaté la formation dynamique de structures tubulaires entre les deux types cellulaires et, de façon surprenante, le passage des mitochondries des CSM vers les cellules cancéreuses. En un deuxième temps, j'ai utilisé un système d'invasion dans une matrice 3D de collagène, que nous avons adapté à la coculture, afin d'observer les effets de l'interaction des MDA-MB-231 avec les CSM. En accord avec la littérature, nous avons constaté une augmentation du pouvoir invasif des cellules cancéreuses, effet qui pouvait être lié au transfert des mitochondries provenant des CSM. Pour répondre à cette question, j'ai mis au point un protocole pour transférer spécifiquement des mitochondries, isolées à partir de cellules, vers d'autres cellules. Ce protocole, exploité dans ce manuscrit pour le transfert de mitochondries de CSM vers les cellules cancéreuses MDA-MB-231, peut être transposé à d'autres types cellulaires et fait l'objet d'une demande de brevet. Nos données indiquent que l'acquisition de mitochondries de CSM par les cellules cancéreuses modifie leurs propriétés fonctionnelles et augmente leur capacité de prolifération et d'invasion. Concernant leur activité métabolique, on observe une augmentation de leur respiration mitochondriale et de leur production d'ATP. Nos données préliminaires suggèrent aussi une augmentation de l'expression transcriptionnelle d'enzymes impliquées dans la synthèse des lipides et l'oxydation des acides gras. Ces données, générées grâce au protocole de transfert artificiel de mitochondries mis au point, montrent pour la première fois que les mitochondries des CSM peuvent majorer certaines propriétés cellulaires liées à la progression tumorale, comme la prolifération et l'invasion, et contribuer à une reprogrammation métabolique des cellules cancéreuses. Elles s'intègrent au rôle proposé par la communauté scientifique pour les CSM dans le microenvironnement tumoral. La technique de transfert artificiel de mitochondries nous permettra de répondre à d'autres questions restées ouvertes, comme le rôle possible des mitochondries des CSM dans les résistances développées par les tumeurs vis-à-vis des agents anti-cancéreux. Le protocole de transfert de mitochondries développé au laboratoire constitue une technique de choix et offre de nombreux avantages comparativement à d'autres techniques comme la micro-injection et la génération des hybrides cytoplasmiques. Sa mise en œuvre est en effet simple et reproductible et permet de traiter une grande quantité de cellules. Cette méthode permet d'envisager de nombreuses perspectives et applications dans le domaine de la reprogrammation métabolique, comme par exemple de restaurer les capacités d'une cellule dysfonctionnelle par le transfert de mitochondries issues d'une cellule saine et « métaboliquement active ». / At the beginning of my thesis, I was interested in the process involved in cell communication, more specifically in cell-to-cell interactions. Why does a cell specifically establish contacts with another one, how do cells respond to these interactions and what are the effects? As a model to answer these questions, I studied the interactions between MSCs and two breast cancer cell lines. The study of the communications between MSCs and tumor cells is an alternative to explore and understand tumor progression. MSC recruitment to the tumor is shown to favor the progression of the disease. The mechanisms of this dialogue are multiple and are the object of a great number of studies that aim at finding new therapeutic approaches. The objective of this work was to analyze the interactions between MSCs and cancer cells and evaluate the potential effects of this communication in tumor progression. First, I developed an experimental system of real time confocal microscopy in order to observe the interaction produced between MSCs and the breast carcinoma MDA-MB-231 and MCF-7 cells. I noticed the dynamic formation of tubular structures between the two different cell types and, surprisingly, the passage of mitochondria from MSCs to the cancer cells. Second, we used a 3D system of cell invasion in a collagen matrix, which we adapted for the coculture, in order to observe the effects of the interactions between the MDA-MB-231 and MSCs. In agreement with the literature, we observed an increase in the migratory potential of the cancer cells, an effect that could be linked to the transfer of mitochondria from MSCs to the cancer cells. To answer this question, I set up a protocol to specifically transfer to the cancer cells mitochondria isolated from the MSCs and test directly the functional consequences for the cancer cells. This protocol can be used to transfer mitochondria, not only from MSCs but also from other cells. This method is currently submitted to a patent process. Our results show that the transfer of MSC mitochondria to the cancer cells modifies cancer cells functional properties and increase their invasive and proliferative capacities. Concerning the metabolic activity, we noticed an increase in mitochondrial respiration and ATP production. We also observed an increase in the transcription level of enzymes related to the lipid synthesis and fatty acid oxidation. The results generated with this new protocol of mitochondria transfer show, for the first time, that mitochondria originating from MSCs can improve cellular capacities linked to the tumor progression. The role proposed by the scientific community for the interactions of MSCs with the tumor cells fits with the data generated in our work. Several questions remain open. In particular, could the transfer of mitochondria from MSCs to the cancer cells contribute to the acquisition of resistance to anti-cancer agents observed in patients? The protocol of transfer of mitochondria that we developed in the laboratory is a technique of choice and offers many advantages over other techniques such as microinjection and cytoplasmic hybrids; its implementation is simple and reproducible and can target large numbers of cells. This method opens numerous perspectives and potential applications such as the study of metabolic reprogramming. Thus, we could consider restoring the activity of dysfunctional cells by transferring mitochondria from “metabolically active” or healthy cells. In the long term, one of the applications could be transferring healthy or genetically modified mitochondria to zygotes carrying mitochondrial DNA mutations, in order to treat pathologies like infertility, neuro-degenerative diseases, cancer and premature aging.

Certains facteurs de risque, comme l’hyperlipidémie, l’hyper-agrégabilité des plaquettes sanguines et le stress oxydant favorisent la progression des maladies cardiovasculaires. L’objectif de ce travail est de comparer les effets des AGPI-LC issus de sources différentes (microalgue marine, huile d’argan et de poisson) sur l’installation du syndrome métabolique chez des rats soumis à un régime hyperlipidique. Les effets de l’huile d’argan sur la fonction plaquettaire et sur le bilan lipidique ont aussi été testés chez des patients dyslipidémiques. Une étude préliminaire sur des rats a été réalisée afin de rechercher la dose minimale de la microalgue (Odontella aurita) à incorporer dans le régime pour obtenir un effet positif sur les différents paramètres mesurés. Nous avons ensuite étudié l’effet du lyophilisat d’O. aurita sur les facteurs de risque cardiovasculaire induits par un régime hyperlipidique chez le rat. Les résultats ont montré, que l'apport d'O. aurita induit une diminution de la glycémie et des teneurs en lipides plasmatiques ainsi qu’une réduction de l'agrégation plaquettaire. Nous avons ensuite comparé les effets de cette microalgue avec l’huile de poisson. Pour cela une étude nutritionnelle a été réalisée chez des rats soumis à un régime hyperlipidique supplémenté ou non avec du lyophilisat d’O. aurita ou de l’huile de poisson. Il a ainsi été montré que la supplémentation en lyophilisat d’O. aurita et en huile de poisson diminue l’agrégation plaquettaire et le stress oxydatif. Nous avons par la suite comparé les effets de l’huile de poisson riche en oméga-3, et de l’huile d’argan riche en oméga-6 et oméga-9. Nos résultats montrent que les 2 sources diminuent l’agrégation plaquettaire et les facteurs de risque du syndrome métabolique mais leurs mécanismes d’action semblent être différent. En complément Nous avons sur l’huile d’argan, réalisé au Maroc une étude clinique pour rechercher l’effet antiagrégant et hypolipémiant chez des patients dyslipidémiques. Les résultats obtenus montrent une amélioration significative des lipides athérogènes chez les patients consommant de l'huile d’argan. Cette amélioration consiste en une baisse très significative des taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol sériques auxquels s'ajoutent une diminution de l’agrégation plaquettaire et du stress oxydatif chez les patients consommant de l'huile d’argan. / Some risk factors, such as hyperlipidemia, hyperaggregability of blood platelets and oxidative stress promotes the progression of cardiovascular disease. The objective of this study was to compare the effects of LC-PUFA from different sources (marine microalgae, argan oil and fish oil) on installing the metabolic syndrome in rats fed high fat diet. The effects of argan oil on platelet function and lipid profiles were also tested in dyslipidemic patients. A preliminary study was conducted to find the minimum dose of microalgae (Odontella aurita) to be incorporated in the diet for a positive effect on the different parameters measured. We then studied the effect of lyophilized O. aurita on cardiovascular risk factors induced by a high fat diet in rats. The results showed that the addition of O. aurita induces a reduction in blood glucose and plasma lipid levels and a reduction in platelet aggregation. We then compare the effects of microalgae with fish oil. For this, a nutritional study was conducted in rats subjected to a high fat diet (HF) supplemented or not with the freeze-dried O. aurita (HFOA) or fish oil (HFFO). Supplementation lyophilized O. aurita and fish oil decreases platelet aggregation and oxidative stress.We subsequently compared the effects of fish oil rich in omega-3, and argan oil which is rich in omega-6 and omega-9. Our results show that 2 sources of LC-PUFA decrease platelet aggregation and the risk factors of metabolic syndrome, but their mechanism of action appears to be different.We have also conducted a clinical study in Morocco to investigate the antiplatelet and lipid lowering effect of argan oil in patients with dyslipidemia. The results show a significant improvement in atherogenic lipids in patients consuming argan oil for 3 weeks. This improvement consists in a very significant reduction in total cholesterol and serum LDL cholesterol, with a decreased platelet aggregation and oxidative stress in patients consuming argan oil.

En condition de stress, les organismes photosynthétiques réorientent leur métabolisme vers la production de métabolites d’intérêt. Cette thèse vise à fournir de nouvelles informations sur ces processus chez les algues et les plantes supérieures. La 1ère partie est consacrée aux effets de 3 éclairements différents sur le métabolisme du carbone de la diatomée Phaeodactylum tricornutum. L'impact d’un éclairement supérieur à 300 µmol photons m-2 s-1 (ML) est tout à fait différent de celui obtenu pour un éclairement de 30 µmol photons m-2 s-1 tant au niveau physiologique que moléculaire. Dans nos conditions, la carence en carbone constitue la cause principale de l'apparition de la phase stationnaire. La synthèse des lipides est plus élevée sous un éclairement inférieur à ML. En revanche, la synthèse des protéines et de chrysolam-inarine augmente respectivement sous fort et faible éclairements. Les changements d’expression génique suggèrent que la conversion réversible du phosphoénol-pyruvate en pyruvate constitue une étape clé de l’orientation des intermédiaires dans les différentes voies de biosynthèse des molécules d’intérêt. L'état physiologique des cellules doit être considéré pour la comparaison d’échantillons. La 2ème partie du mémoire est consacrée aux effets de la quantité et de la qualité de la lumière délivrée par des LED (bleu, rouge, 70% de lumière rouge+30% de bleu et blanc) sur la régulation de la synthèse de métabolites secondaires chez 3 espèces de menthe prélevées dans la nature. La qualité de la lumière influence la stratégie d’utilisation du carbone par les plantes. Par exemple, la lumière rouge stimule le mieux la production de la synthèse de l'huile essentielle chez la menthe alors que le taux de fixation du carbone est similaire à celui trouvé dans les autres conditions d’illumination. Glomus mossae est le seul champignon mycorhizien à arbuscules à induire une augmentation supplémentaire de la production d’huile essentielle. / Under stress, photosynthetic organisms reoriente their metabolism toward the production of high added value molecules. Regarding the importance of this process, it is surprising that the processes on which the reorientation relies are still not better understood. This thesis aims to provide new information regarding these processes. The 1st part of this thesis is dedicated to the effects of 3 different light intensities on the carbon metabolism of the diatom Phaeodactylum tricornutum. The impact of light intensities higher than 300 µmol photons m-2 s-1 (ML) were different from those obtained with 30 µmol photons m-2 s-1 at the physiological and molecular levels. Carbon deficiency was responsible for the occurrence of plateau phase in cultures. Except lag phase, lipid synthesis was higher under ML In contrast, protein and chrysolaminarin syntheses increased under 1000 and 30 µmol photons m-2 s-1, respectively. Gene expression modifications suggest that the reversible conversion between phosphoenolpyruvate and pyruvate constitutes a key step for the orientation of intermediates to either high value molecules biosynthetic pathways. The physiological state of the cells should be taken into consideration when samples comparison is considered.The 2nd part of the report is dedicated to the effects of light quantity and quality (blue, red, 70% red+30% blue and white light delivered by LED) on the regulation of essential oil synthesis in 3 Mentha species collected in nature. The light quality impacts the strategy of carbon utilization by the plant. Typically, red light was the most effective for stimulating the production of essential oil in Mentha sp. while carbon fixation capacity was similar to that found in other ligthing conditions. Regardless the light intensity, Glomus mossae was the only arbuscular mycorrhizal fungus able to enhance additionally essential oil production.

Les travaux présentés dans ce mémoire ont pour objectif d’approfondir la compréhension de l’altération de la réponse à la stimulation des récepteurs β-adrénergiques dans plusieurs contextes physiopathologiques. La première étude confirme l’existence d’une dysfonction β-adrénergique à l’échelle du cardiomyocyte au cours de la sénescence. Elle met en lumière le rôle de la protéine MRP4 (multidrug resistance associated protein 4) dans cette diminution de réponse inotrope positive à l’isoprotérénol. La deuxième étude évalue la réponse à la stimulation des récepteurs β-adrénergiques dans le syndrome métabolique et montre que la dysfonction est modérée dans ce contexte même en cas de diabète associé à l’obésité. Ces résultats fonctionnels sont expliqués par la diminution d’expression des récepteurs β1- et β2-adrénergiques mais l’absence de surexpression du récepteur β3-adrénergique comme observée dans le diabète de type 1. La troisième étude analyse le rôle de l’atorvastatine sur la réponse β-adrénergique chez les diabétiques et les mécanismes de modulation de cette réponse par une étude du transcriptome cardiaque. Elle montre également que l’inhibition de la production d’oxyde nitrite améliore la réponse β-adrénergique. La quatrième étude a expliqué une part de la dysfonction β-adrénergique chez les diabétiques par la surexpression de MRP4. L’inhibition de MRP4 a permis de restaurer la réponse à l’isoprotérénol au cours de la cardiopathie diabétique. Au total, l’ensemble de nos travaux poursuit la description des mécanismes de la dysfonction β-adrénergique dans la sénescence et le diabète et souligne le rôle de MRP4. / The studies presented in this report looked for a better understanding of the altered response to stimulation of the β-adrenergic receptors in several physiopathological contexts. The first study confirms the alteration of the β-adrenergic response at the cardiomyocyte level in the senescent cardiomyopathy. The role of MRP4 (multidrug resistance associated protein 4) in the reduced inotropic response to isoproterenol is emphasized. The second study evaluates the response to β-adrenoceptors stimulation in the metabolic syndrome and shows mild dysfunction in this context even in obesity associate with diabetes. These functional results are explained by a reduced expression of β1- and β2-adrenergic receptors but no overexpression of β3-adrenoceptor as observed in type 1 diabetes. The third study analyzes the role of atorvastatin on the β-adrenergic response in the diabetic cardiomyopathy and the mechanisms involved by study of the cardiac transcriptome. The inhibition of nitrite oxide production improves the response to β-adrenoceptors stimulation in diabetic heart. The fourth study explained part of the β-adrenergic dysfunction in the diabetic cardiomyopathy by the overexpression of MRP4. The inhibition of this protein restored the response to isoproterenol during diabetic cardiomyopathy. All together the present results carry on with description of the mechanisms involved in the β-adrenergic dysfunction in aging and diabetes and underline the role of MRP4.

Véritable enjeu de santé publique, l’obésité et ses complications seraient la conséquence d’un état inflammatoire chronique de bas-grade qui pourrait résulter de la présence dans le sang de composés bactériens, les lipopolysaccharides (LPS), état appelé endotoxémie métabolique. Le premier objectif de cette thèse était de comprendre pourquoi les LPS, initialement contenus dans le microbiote, sont capables de traverser l’intestin et d’entrer dans le système sanguin. Mon second objectif était d’étudier l’impact de la composition du microbiote dans le contrôle de la satiété par le nerf vague, lien de communication entre l’intestin et le cerveau. Pour cela, un modèle de rats soumis à un régime obésogène a été utilisée.Mes travaux ont montré que la consommation d’un régime obésogène induisait une perte de la fonction de barrière intestinale au niveau de l’iléon caractérisée par une baisse des défenses mucosales et une augmentation de la perméabilité au LPS. L’obésité est également caractérisée par une altération du comportement alimentaire, avec notamment une réduction de la sensibilité aux signaux de satiété. Nous avons montré que ni l’obésité ni le pourcentage de lipides du régime n’étaient responsables de cette perte de sensibilité aux signaux de satiété mais que l’altération du microbiote en serait le contributeur principal. Ainsi, l’endotoxémie métabolique serait le résultat d’une augmentation du passage transepithelial de LPS, qui, une fois dans le sang, pourraient atteindre, entre autres, le nerf vague où ils perturberaient les signaux intestinaux de satiété. / A real public health issue, obesity and its associated metabolic and behavioral disorders are the consequences of a state of low grade chronic inflammation that might originate from the presence in host plasma of gut-derived bacteria components, lipopolysaccharides (LPS). This present state is called metabolic endotoxemia. The first aim of my thesis was to understand why, in diet-induced obesity (DIO), LPS initially contained in the gut lumen, are able to cross the intestine and enter into the circulatory system. My second aim was to investigate the effect of gut microbiota composition and LPS on the satiety regulation by the vagus nerve, the main communication pathway between the gut and the brain. To answer these questions, we have mainly used a DIO rat model.We showed that consumption of WD induced a loss of ileal barrier function characterized by a reduction in mucosal defenses associated to elevated LPS permeability. Obesity is also characterized by an alteration in feeding behavior including a decreased sensitivity to intestinal satiety signals. We showed that neither obesity nor the lipid percentage of the diet triggers loss of sensitivity to satiety signals but that gut microbiota alterations could rather be the main driver. Hence, metabolic endotoxemia could result from an increased transepithelial passage of LPS, which once spread in the blood could reach, among other things, the vagus nerve where they could disrupt intestinal signals of satiety.