L’obésité est de nos jours un problème croissant à travers le monde. La morbidité qui y est associée est surtout reliée au développement des différentes composantes du syndrome métabolique (SMet), une constellation de facteurs de risque regroupant l’hypertension, la dyslipidémie (concentration faible de cholestérol des lipoprotéines à haute densité (C-HDL) et élevée de triglycérides (TG)), l’hyperglycémie et l’obésité. Cependant, certains sujets obèses demeurent métaboliquement sains. Les facteurs génétiques joueraient donc un rôle important dans le développement de l’obésité et de ses complications. Les facteurs épigénétiques semblent également y avoir des effets. L’analyse de tissu adipeux viscéral (TAV) a donc été réalisée pour mener à la découverte de plusieurs gènes différentiellement exprimés et méthylés entre les obèses atteints et non atteints par le SMet. Les deux gènes candidats NMT1 et DGKZ font partie de ce groupe et leurs associations avec les composantes du SMet ont été testées. Leurs niveaux de méthylation et d’expression génique ont aussi été analysés. / Obesity is now a major problem worldwide. Its associated morbidity is mostly related to the components of metabolic syndrome (MetS), a constellation of risk factors including hypertension, dyslipidemia (low HDL-C concentration and high concentration of TG), hyperglycemia and obesity. However, some obese subjects remain metabolically healthy. Genetic has thus been established as playing a major role in the development of obesity and its complications. Epigenetic factors may also be involved. The analysis of visceral adipose tissue (VAT) was thus done and led to the discovery of several differentially expressed and methylated genes between groups of obese affected and unaffected with MetS. The two candidate genes NMT1 and DGKZ were part of these and their associations with components of MetS were tested, as well as their methylation and expression levels.

Au Canada, l'incidence de diabète gestationnel (DbG) est en augmentation. Les femmes ayant reçu un diagnostic de DbG représentent une population à risque de diabète de type 2 (DbT2). L'allaitement serait associé à des effets bénéfiques sur la santé de la mère. En effet, l'allaitement augmenterait la perte de poids post-partum. Il aurait aussi un effet immédiat favorable sur la tolérance au glucose. Cependant, il demeure incertain pour le moment si l'allaitement prévient ou retarde le développement du DbT2 à long terme. Les travaux de ce mémoire visent à déterminer l'impact de l'allaitement sur la concentration, la sensibilité et la sécrétion d'insuline. Les résultats présentés dans ce mémoire suggèrent des effets bénéfiques à long terme de l'allaitement sur le profil d'insuline.

Contexte : Plusieurs études suggèrent un effet bénéfique du chocolat sur les composantes du syndrome métabolique, mais ces effets chez les femmes enceintes ont été très peu évalués. Objectifs : Évaluer les effets de la consommation de chocolat riche en flavanols et théobromine sur les composantes du syndrome métabolique chez la femme enceinte à risque de prééclampsie. Méthodologie : 131 femmes enceintes à risque de prééclampsie ont été randomisées dans le groupe expérimental (chocolat noir riche en flavanols et théobromine) ou dans le groupe contrôle (chocolat noir à faible teneur en flavanols et théobromine). Elles devaient consommer 30g de chocolat tous les jours pendant 12 semaines. Des mesures de la tension artérielle (TA), du bilan lipidique, de la glycémie, de l’insulinémie et du poids furent prises à la visite de randomisation et répétées à la semaine 12. Résultats : Aucune interaction significative de groupe par temps ne fut observée pour la glycémie et l’insulinémie à jeun après 12 semaines. Un effet de temps significatif fut observé dans les deux groupes pour ce qui est de l’insulinémie à jeun (p<0.0001), avec des augmentations similaires à 12 semaines. Une interaction groupe par temps significative a été observée pour les triglycérides (p=0.006), avec une détérioration plus marquée dans le groupe contrôle. Un effet de temps significatif fut observé pour les mesures de cholestérol (C)-total, C-LDL, C-HDL et du ratio C-total / C-HDL (p< 0.0001), avec une augmentation similaire dans les deux groupes. Une interaction significative de groupe par temps fut observée pour le poids (p=0.03), avec une augmentation plus marquée dans le groupe contrôle. Conclusion : Les résultats suggèrent que la consommation de chocolat noir riche en flavanols et théobromine aurait un effet bénéfique sur la concentration de triglycérides chez les femmes enceintes à risque de prééclampsie, sans toutefois améliorer davantage la glycémie à jeun. / Background : Many studies suggest that dark chocolate consumption has beneficial effects on metabolic syndrome components in general population. However, there is no data in pregnant population. Objectives : Study the effects of the consumption of chocolate rich in flavanols and theobromine on metabolic syndrome components in pregnant women at risk of preeclampsia. Methods : 131 pregnant women at risk of preeclampsia were randomized in the experimental group (HFHT chocolate) or in the control group (LFLT chocolate). These women had to eat 30g of chocolate every day for 12 weeks. Measures of blood pressure (BP), serum lipids, blood sugar, insulin and weight were done at the randomization visit and repeated at week 12. Results : No significant group by time interaction was found in fasting glucose and fasting insulin concentrations after 12 weeks of chocolate consumption. A significant time effect was observed in fasting insulin concentrations in both HFHT and LFLT chocolate groups (p<0.0001), with similar increases in fasting insulin concentrations at 12 weeks. A significant group by time interaction was observed for triglyceride concentrations (p=0.006), with a more pronounced deterioration in the LFLT group. Significant time effects were observed in total-C, LDL-C, HDL-C and total-C on HDL-C ratio (p< 0.0001), with similar increases in both HFHT and LFLT chocolate groups. A significant group by time interaction was noted for body weight (p=0.03), with a greater weight gain in the LFLT group. Conclusion : Results suggest that consumption of HFHT chocolate could have beneficial effects on triglyceride concentrations in pregnant women. Our results also suggest that HFHT chocolate consumption during pregnancy in women at risk of PE does not conduct to more beneficial effect on fasting glucose concentrations compared to LFLT chocolate group.

L'hypertension artérielle est l'un des principaux facteurs de risque de syndrome cardiométabolique. En outre, l'inflammation chronique de bas grade joue également un rôle important dans la pathogenèse du syndrome. Il existe un lien entre l'apparition de la résistance à l 'insuline et l'hypertension qui peut initier le diabète de type 2 et l'obésité. Des peptides bioactifs terrestres et marins, des biomolécules de poissons en particulier, ont démontré des effets immunomodulateurs puissants ainsi que des effets hypotenseurs potentiels dans le traitement de ces facteurs de risque et de leurs complications associées. Notre hypothèse était que les fractions d'hydrolysat protéique de maquereau de l’Atlantique (Scromber scombrus) possèdent une activité biologique bénéfique sur l'hypertension. Le but de notre travail était de fractionner et d'identifier des peptides antihypertenseurs, immunomodulateurs et antiMetS basés sur diverses caractéristiques moléculaires de charge, de polarité et de taille. Les fractions ont été produites en utilisant la technique d'extraction en phase solide chromatographique (SPE), l'ultrafiltration baromembranaire (UF) et l'électrodialyse conditions expérimentales étaient l’utilisation des pH avec membrane UF (EDUF). Les 3, 6, 9, et des membranes de seuils de coupure (MWCO) de < 20 kDa pour l’EDUF et de MWCO de < 1 kDa pour l’UF. Selon nos résultats, parmi toutes les fractions hydrophobes obtenues par SPE il y avait une fraction ayant un effet antihypertenseur important, de 5 µg, et possédant des peptides antidémontrant une inhibition de 50% à une quantité inflammatoires, ayant une inhibition de 17% à une quantité de 10 µg de protéines. Par rapport au témoin négatif (Lipopolysaccharide) les peptides anioniques et cationiques des fractions d’EDUF à pH3 ainsi que l'hydrolysat de maquereau ont démontré des effets pro antiACE et anti-- inflammatoires significatifs jusqu'à 27%. La fraction inflammatoire la plus puissante était riche en acides aminés à chaîne latérale ramifiée et hydrophobe mais avait moins d’acides aminés chargés par rapport aux fractions proinflammatoires EDUF. Toutes les séquences possibles identifiées dans cette fraction sont courtes et ont des valeurs GRAVY positives. Cependant, l'hydrolysat et la fraction positivement du pH3 n'ont pas exercé d'effet antichargée MetS significatif chez les souris nourries au régime hypercalorique. En conclusion, la polarité et la charge de la fraction du maquereau de l’Atlantique sont les facteurs les plus importants pour l' immunomodulation et l'activité hypotensive des peptides. De plus, ces facteurs n'étaient pas suffisants pour réguler les déficiences métaboliques chez les souris obèses et résistantes à l'insuline induites par le régime alimentaire. Par conséquent, la compréhension du mécanisme d'action et la caractérisation approfondie des fractions bioactives seraient nécessaires pour une conclusion définitive et une application clinique du matériel. / While, on the one hand, high blood pressure is one of the main risk factors of cardiometabolic syndrome, on the other hand, chronic low-grade inflammation similarly plays a significant role in the pathogenesis of the syndrome. Moreover, there is a link between the occurrence of insulin resistance and hypertension consequently initiating type 2 diabetes and obesity. Interestingly, terrestrial, and marine bioactive peptides, in particular fish biomolecules, have been reported as potent immunomodulators and or hypotensive material in the treatment of these risk factors and associated complications. Hence, our hypothesis was that Atlantic mackerel (Scomber scombrus) protein hydrolysate fractions possess beneficial biological activity on hypertension, inflammation, and other Metabolic Syndrome (MetS) factors. The aim of our work was to fractionate and identify antihypertensive, immunomodulating and anti-MetS peptides based on various molecule characteristics of charge, polarity, and size. Fractions were produced using chromatographic Solid Phase Extraction technique (SPE), pressure driven-Ultra Filtration (UF) and Electrodialysis with UF membrane (EDUF) under experimental conditions of pH 3, 6 and 9 with MWCO of < 1 kDa and < 20 kDa, respectively. According to the results of our in-vitro analysis the highly hydrophobic fraction of SPE was a potent antihypertensive, 50% inhibition at 5 µg, and anti-inflammatory product, 17% inhibition at 10 µg of protein, among all. Furthermore, in comparison to the negative control (Lipopolysaccharide), anionic and cationic peptides of pH3 EDUF as well as mackerel hydrolysate demonstrated significant pro-inflammatory effects up to 27%. The most potent anti-ACE and anti-inflammatory fraction was rather branched chain and hydrophobic amino acid rich with lesser charged amino acids compared to the EDUF pro-inflammatory fractions. All the identified possible sequences of the same fraction had rather small molecular mass with positive GRAVY values. Selected material, the hydrolysate and positively charged fraction of pH3, however, did not exert any significant anti-MetS effect in hypercaloric diet fed obese insulin resistant rats. In conclusion, polarity and charge of a fraction were the most important factors for immunomodulation and hypotensive activity of Atlantic mackerel peptides. Nevertheless, those factors were not sufficient enough to regulate metabolic impairments in diet-induced obese and insulin resistant rats. Accordingly, understanding the mechanism of action and thorough characterization of bioactive fractions would be required for a definite conclusion and clinical application of the material.

Le syndrome métabolique (SM), précurseur du diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires, est un fléau majeur alourdissant le système de santé dans les pays industrialisés. Ces maladies ont en commun le stress oxydatif, qui contribuerait à leur développement. De plus, leur progression peut être modulée par l’alimentation, qui est source d’aliments aux propriétés pro- ou antioxydantes. Les études longitudinales décrivent depuis longtemps la consommation de viande comme étant plutôt néfaste pour la santé, alors que celle de fruits y serait favorable. La viande est entre-autres la source alimentaire principale d’acides aminés à chaîne ramifiée (AACR), métabolites dont les niveaux plasmatiques seraient élevés chez les personnes résistantes à l’insuline ou présentant le SM. Les données de 197 individus d’adiposité variée et présentant ou non le SM de la cohorte INFOGENE ont été utilisées afin de vérifier si la consommation de protéines d’origine animale ou végétale ou celle de viande rouge et des autres principaux aliments source de protéines était associée aux niveaux plasmatiques d’AACR. La relation entre ces aliments et les sous-produits du catabolisme des AACR, les acylcarnitines (AC) C3 et C5, fut par la suite investiguée. Alors qu’une forte association entre le statut d’embonpoint et la présence de SM et les niveaux plasmatiques d’AACR ou d’ACs C3 et C5 a été observée, les protéines d’origine animale et la consommation de viande rouge ne présentaient globalement qu’une modeste association avec les niveaux plasmatiques d’AACR. Ainsi, ces résultats suggèrent que l’apport en ces aliments ne serait pas le principal contributeur à l’augmentation des niveaux plasmatiques des AACR et des ACs C3 et C5. De leur côté, plusieurs études chez l’animal mettent de l’avant le potentiel du bleuet dans l’amélioration de la santé cardiométabolique. Son contenu élevé en polyphénols serait en cause. Un essai randomisé, contrôlé et à double insu fut conduit chez 49 adultes assignés à la consommation journalière de 50 g de poudre de bleuets (PB) ou placebo (PP) pour une durée de huit semaines afin d’observer si cette supplémentation affectait positivement la tension artérielle, le profil lipidique ou le degré de résistance à l’insuline des participants. En comparant les données recueillies au début, au milieu et à la fin de l’intervention et entre les groupes PB et PP, aucune amélioration dans ces paramètres ne fut observée. Ces résultats laissent suggérer que la consommation en poudre de l’équivalent de 2,3 tasses de bleuets n’aurait pas d’effet, à prime abord, sur la santé cardiométabolique d’individus à risque de développer le SM. Les bénéfices rapportés chez l’animal demeurent donc à étudier davantage chez l’humain. / The metabolic syndrome (MS), precursor to the development of type 2 diabetes and cardiovascular diseases, is a major burden for the health system in developed countries. These diseases have in common that oxidative stress is believed to contribute to their development. Moreover, their progression can be modulated by diet, which is source of pro- and anti-oxidant foods. Longitudinal studies have for a long time considered meat consumption to be rather harmful for health, while that of fruits is thought to be beneficial. Meat is the main dietary source of branched-chain amino acids (BCAA), which plasma levels are reported to be elevated in insulin resistant individuals or ones presenting the MS. Data from 197 individuals with various adiposity values with or without MS from the INFOGENE cohort were examined to assess whether the consumption of animal or vegetal protein or that of red meat and other main protein food sources were correlates of plasma BCAA levels. The relationship between these food groups and by-products of BCAAs catabolism, the acylcarnitines (AC) C3 and C5, was subsequently investigated. While a strong association between overweight status and MS and plasma BCAA or C3 and C5 ACs was observed, dietary animal protein and red meat only had a modest association overall with plasma BCAA levels. Thus, these results suggest that intakes of these foods would not be the main contributor to the increase of plasma BCAAs and C3 and C5 ACs levels. For their part, several animal studies highlighted the potential of blueberries at improving cardiometabolic health. Their high antioxidant content would underlie these findings. A randomized, double-blind placebo-controlled clinical trial on 49 adults assigned to the daily consumption of 50 g of blueberry (BBP) or placebo powder (PP) for 8 weeks was conducted to test if this supplementation positively impacted blood pressure, lipid profile or insulin resistance of participants. Comparing data collected at baseline, 4 and 8 weeks and between BBP and PP groups, no improvement in these parameters was observed. These results suggest that the consumption of a powder equivalent to 2.3 cups of blueberries did not improve the cardiometabolic profile of individuals at risk of developing MS. The benefits reported in animal studies therefore remain to be further investigated in humans.

Dans cette thèse, nous avons présenté trois méthodes différentes pour l’énumération de sousréseauxparticuliers d’un réseau métabolique: les histoires métaboliques, les ensembles minimaux deprécurseurs et les organisations chimiques. Pour chacune de ces trois méthodes, nous avons présentédes résultats théoriques, et pour les deux premières, nous avons en outre fourni une illustration surcomment les appliquer afin d’étudier le comportement métabolique des organismes vivants. Les histoiresmétaboliques sont définies comme des graphes acycliques dirigés maximaux dont les ensemblesde sources et de cibles sont limités à un sous-ensemble des noeuds. La motivation initiale de cette définitionétait d’analyser des données expérimentales de métabolomique, mais la méthode a égalementété explorée dans un contexte différent. Les ensembles de précurseurs métaboliques sont des ensemblesminimaux de nutriments qui permettent de produire des métabolites d’intérêt. Nous présentons troisméthodes différentes pour l’énumération de tels ensembles minimaux de précurseurs, et nous illustronsleur application dans une étude des échanges métaboliques dans un système symbiotique. Les organisationschimiques sont des ensembles de métabolites qui à la fois sont fermés et s’auto-maintiennent,ce qui reflète des caractéristiques de stabilité dans le sens où aucun nouveau métabolite ne peut êtreproduit et qu’aucun des métabolites déjà présents dans le système ne peut disparaître. / In this thesis, we presented three different methods for enumerating special subnetworks containedin a metabolic network: metabolic stories, minimal precursor sets and chemical organisations. Foreach of the three methods, we gave theoretical results, and for the two first ones, we further providedan illustration on how to apply them in order to study the metabolic behaviour of living organisms.Metabolic stories are defined as maximal directed acyclic graphs whose sets of sources and targets arerestricted to a subset of the nodes. The initial motivation of this definition was to analyse metabolomicsexperimental data, but the method was also explored in a different context. Metabolic precursor setsare minimal sets of nutrients that are able to produce metabolites of interest. We present threedifferent methods for enumerating minimal precursor sets and we illustrate the application in a studyof the metabolic exchanges in a symbiotic system. Chemical organisations are sets of metabolites thatare simultaneously closed and self-maintaining, which captures some stability feature in the

Le réchauffement climatique cause plusieurs modifications abiotiques et biotiques dans les milieux naturels. La hausse de la température de l’eau cause une diminution de l’oxygène dissous dans les lacs et augmente la quantité de zone hypoxique observée. Une autre conséquence de la hausse de la température est l’augmentation du métabolisme et de la consommation d’oxygène des espèces ectothermes dont les poissons et les parasites. Le parasitisme est omniprésent dans les réseaux trophiques et a un effet néfaste sur l’hôte affecté. Les parasites et l’hypoxie peuvent limiter la portée aérobie (AS) des poissons pour la réalisation d’activités journalières. Ainsi, cette étude analyse l’effet dans le temps d’une infection de trématodes causant la maladie du point sur le métabolisme et sur la tolérance hypoxique de l’hôte puisque le développement de ces parasites suggère un effet sur le poisson qui varie selon le temps de résidence des parasites. Nous avons utilisé des crapets-soleil (Lepomis gibbosus) infectés par ces trématodes comme système modèle. Nous avons émis l'hypothèse que l'infection parasitaire réduirait la portée aérobie et la tolérance à l'hypoxie des poissons en fonction du temps du développement de l’infection. Afin d’étudier cette relation hôte-parasite, des tests de respirométrie et d’hypoxie critique ont été performés à cinq moments lors des deux premiers mois suivant l’infection. Les traits métaboliques aérobies (taux métabolique standard et maximal, AS), des indices de la tolérance hypoxique et du métabolisme anaérobiques (tension critique d’oxygène, pression partielle d’oxygène entraînant la perte d’équilibre, la concentration de lactate) et le taux d’hématocrite sont les variables analysées à l’aide de la respirométrie et de prélèvements sanguins. Nous démontrons ici que l’infection expérimental de ces trématodes n’affecte ni la portée aérobie ni la tolérance hypoxique et ce indépendamment du temps de développement du parasite. Un faible effet temporel, mais significatif, est observé entre les premiers jours d’expérimentations et les derniers, des différences principalement dues aux faibles différences non significatives des taux métaboliques standards et maximaux. Le stress induit par captivité et l’effet des changements saisonniers sur les taux métaboliques sont possiblement en cause. Pour l’instant, selon les conditions environnementales actuelles, le crapet-soleil démontre une résilience à l’infection parasitaire ainsi qu’à l’hypoxie. / Global warming is causing several abiotic and biotic changes in natural environments. The rise in water temperature causes a reduction in dissolved oxygen in lakes and increases the amount of hypoxic zone observed. Another consequence of rising temperatures is the increased metabolism and oxygen consumption of ectothermic species, including fish and parasites. Parasitism is ubiquitous in food webs and has a detrimental effect on the affected host. Parasites and hypoxia can limit the aerobic range (AS) of fish for daily activities. Thus, this study analyzes the effect over time of a trematode infection causing the blackspot disease on the metabolism and hypoxic tolerance of the host since the development of these parasites suggests an effect on the fish that varies according to the residence time of the parasites. We used sunfish (Lepomis gibbosus) infected with these trematodes as a model system. We hypothesized that parasite infection would reduce the aerobic range and hypoxia tolerance of fish as a function of the time of infection development. Respirometry and critical hypoxia tests were performed at five time points during the first two months post-infection to investigate this host-parasite relationship and its impact over time. Aerobic metabolic traits (standard and maximum metabolic rate, aerobic range), indices of hypoxic tolerance and anaerobic metabolism (critical oxygen tension, partial pressure of oxygen leading to loss of equilibrium, lactate concentration) and hematocrit levels were analyzed using respirometry and blood sampling. We demonstrate here that experimental infection with trematodes affects neither aerobic range nor hypoxic tolerance independently of parasite development time. A small but significant temporal effect is observed between the first and last days of experimentation, differences mainly due to small non-significant differences in standard and maximum metabolic rates. This may be due to stress induced by captivity and seasonal changes affecting metabolic rates. For now, considering actual environmental conditions, sunfish show high resiliency to parasitic infection and to hypoxia.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Dans les années 20, Otto Warburg émit l’hypothèse que l’altération des mitochondries est la cause du développement du cancer bien qu’il reconnaissait l’existence de tumeurs oxydatives. Egalement, Weinhouse (1950) parmi d’autres, a établi qu’une respiration mitochondriale défectueuse n’était pas une caractéristique systématique du cancer et Peter Vaupel a suggéré dans les années 90 que l’oxygénation de la tumeur était le facteur limitant de la production énergétique de la mitochondrie dans le cancer plutôt que la capacité mitochondriale elle-même. Cette thèse ainsi que des études récentes montrent clairement que les mitochondries sont fonctionnelles dans les tumeurs et la discipline d’oncobioénergétique a identifié Myc, Src, Oct1 et Ras comme des oncogènes pro-OXPHOS. De plus, l’adaptation des cellules cancéreuses à l’aglycémie, la symbiose métabolique entre les régions hypoxiques et normoxiques des tumeurs ainsi que l’hypothèse de Reverse Warburg effect supportent le rôle crucial des mitochondries dans la survie d’un groupe de tumeurs. Par conséquent, les mitochondries sont maintenant considérées come des cibles potentielles pour la thérapie anti-cancéreuse et des tentatives incluant la modulation bioénergétique pourraient être considéré pour tuer les cellules cancéreuses. Nous montrons l’effet anti-cancéreux de deux modulateurs mitochondriaux et disséquons leur mécanisme d’action. / In the 1920s, Otto Warburg first hypothesized that mitochondrial impairment is a leading cause of cancer although he recognized the existence of oxidative tumors. Likewise, Weinhouse (1950) and others found that deficient mitochondrial respiration is not an obligatory feature of cancer and Peter Vaupel suggested in the 90s that tumor oxygenation rather than OXPHOS capacity was the limiting factor of mitochondrial energy production in cancer. This thesis and recent studies now clearly indicate that mitochondria are highly functional in tumors and the field of oncobioenergetic identified Myc, Src, Oct1 and RAS as pro-OXPHOS oncogenes. In addition, cancer cells adaptation to aglycemia, metabolic symbiosis between hypoxic and non-hypoxic tumor regions as well the reverse Warburg hypothesis support the crucial role of mitochondria in the survival of a subclass of tumors. Therefore, mitochondria are now considered as potential targets for anti-cancer therapy and tentative strategies including a bioenergetic profile characterization of the tumor and the subsequent adapted bioenergetic modulation could be considered for cancer killing. We show anti-cancer effects of two mitochondrial modulators and dissect their mechanism of action.