L'adénocarcinome canalaire pancréatique (ADKp) possède une architecture compacte, où les cellules tumorales forment des glandes emprisonnées dans un bouclier fibrotique, composé à 50% de collagènes. Ce bouclier empêche la vascularisation, limite l'apport en nutriments et oxygène. Beaucoup de cellules meurent, mais certaines survivent, en reprogrammant en particulier leur métabolisme. Ula plus étudiée est l'utilisation constitutive de la glycolyse, indépendamment de la présence d'oxygène (Effet Warburg). Nous montrons que la population hypoxique de l'ADKp dépend aussi de la dégradation de la glutamine, et que l'activité concomitante de la glycolyse et de la glutaminolyse entraîne la réactivation de la biosynthèse des hexosamines. Ces composés participent à la prolifération tumorale en stabilisant les transporteurs au glucose, ou des oncogènes. L'activité glycolytique intense des cellules hypoxiques permet la synthèse de lactate qui sert de ressource nutritive aux cellules oxygénées adjacentes aux cellules hypoxiques. Nous montrons que certaines cellules oxygénées sont capables de survivre au stress nutritif en dégradant le collagène (écophagie), en utilisant la proline qu'il contient. Les cellules tumorales captent et dégradent les fragments de collagènes pour survivre. Des traçages isotopiques de collagène marqué permettent d'appuyer que la proline internalisée provient du collagène matriciel. Cette proline est transformée en glutamate et fournit le cycle de Krebs pour favoriser la survie tumorale. Ces travaux montrent l'importance de l'étude de la reprogrammation métabolique dans l'ADKp, et le rôle de l'hypoxie ou du collagène dans la progression tumorale. / Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) has a compact architecture wherein the tumor cells are organized in glands and trapped in a fibrotic shield (stroma) made of up to 50% of collagen. This shield prevents blood supply, limits nutrients and oxygen intake. Many cells die, but some survive, and proliferate particularly by reprogramming their metabolism. The most studied metabolic reprogramming remains tumor cells addiction to glucose and the constitutive use of glycolysis, regardless of the presence of oxygen (Warburg effect). We show that the hypoxic population of PDAC also depends on glutamine degradation, and the concomitant activity of both glycolysis and glutaminolysis reactivates the hexosamine biosynthetic pathway. These compounds contribute to tumor proliferation by stabilizing glucose transporters, or oncogenes. The intense glycolytic activity of hypoxic cells allows the synthesis of lactate. Excreted in the microenvironment, it serves as a nutritive resource to oxygenic cells adjacent to the hypoxic population and enables their proliferation. We show that some oxygenated cells are also able to survive under nutrient stress by degrading collagen (ecophagy) and use proline it contains. Tumor cells intake and degrade collagen fragments to survive. Isotopic tracer experiments using labeled collagen support the idea that proline comes from the extracellular collagen. This proline is degraded and converted into glutamate, fueling the Krebs cycle for anaplerosis and promotes tumor survival. These studies therefore show the importance to study the metabolic reprogramming of PDAC, and the role of hypoxia or collagen matrix in tumor progression.

Les chercheurs en biologie de synthèse programment l’ADN pour construire des systèmes biologiques capables de répondre à certaines conditions de manière prédéfinie. Cette capacité pourrait avoir un impact sur plusieurs domaines, de la médecine à la fermentation industrielle. Le traitement de signal par des circuits biologiques synthétiques est en train d’être démontré à large échelle, mais hélas la variété des signaux d’entrée capables de contrôler ces circuits est pour l’instant limitée. Ce manque de diversité est un obstacle majeur au développement de nouvelles applications car en général chaque application requiert une réponse à des signaux de nature particulière qui lui sont spécifiques. Cette thèse cherche à apporter des solutions au manque de signaux d’entrée appropriés contrôlant les circuits biologiques en développant deux nouvelles stratégies d’induction. La première stratégie vise à étendre la diversité chimique des signaux d’entrée. A l’inverse des approches existantes, qui reposent sur la modification des systèmes de détections naturels tels que les riboswitchs ou les facteurs de transcription allostériques, j’ai cherché ici à modifier directement des molécules préalablement non-détectables afin de les rendre détectables par les systèmes de détection actuels. Pour ce faire, la transformation chimique des molécules cibles est réalisée in situ grâce à l’expression de voies métaboliques synthétiques dans la cellule. Afin de pouvoir utiliser cette stratégie de manière systématique, j’ai employé la conception assistée par ordinateur et puisé dans l’ensemble des réactions biochimiques connues afin de prédire des voies de détections pour de nouvelles molécules. J’ai ensuite implémenté in vivo plusieurs prédictions qui ont permis à E. coli de détecter de nouveaux composés. Au-delà de l’intérêt de cette méthode en biotechnologie, cela montre que le métabolisme peut jouer un rôle dans le transfert d’information, en plus de son rôle dans le transfert de matière et d’énergie, ce qui soulève la question de l’utilisation potentielle de cette stratégie de détection par la nature. Un second axe présente une façon d’épargner l’utilisation d’inducteurs chimiques pour les programmes biologiques simples, et propose d’utiliser des inducteurs biologiques à la place. Lorsqu’une seule étape d’induction ou de répression de gènes est nécessaire, comme c’est le cas en fermentation industrielle, je propose de remplacer la coûteuse étape d’induction chimique par l’infection simultanée de toutes les cellules d’une population par des particules virales capables d’injecter en temps réel l’ensemble des informations nécessaires pour déclencher l’activité biologique recherchée. A des fins de fermentation, j’ai développé des particules virales modifiées qui reprogramment dynamiquement le métabolisme d’une large population de bactérie au moment opportun et les forcent à produire des molécules à haute valeur ajoutée. / Synthetic biologists program DNA with the aim of building biological systems that react under certain conditions in a predefined way. This ability could have impact in several fields, from medicine to industrial fermentation. While the scalability of synthetic biological circuits in terms of signal processing in now almost demonstrated, the variety of input signals for these circuits is limited. Because each application typically requires a circuit to react to case-specific molecules, the lack of input diversity is a major obstacle to the development of new applications. Two axis are developed over the course of this thesis to try to address input-related problems. The main axis consists in a new strategy aiming at systematically and immediately increasing the chemical diversity of inputs for synthetic circuits. Current approaches to expand the number of potential inputs focus on re-engineering sensing systems such as riboswitches or allosteric transcription factors to make them react to previously non-detectable molecules. On the contrary, here we developed a method to transform the non-detectable molecules themselves into molecules for which sensing systems already exist. These chemical transformations are realized in situ by expressing synthetic metabolic pathways in the cell. In order to systematize this strategy, we leveraged computer-aided design to predict ways of detecting new molecules by digging into all known biochemical reactions. We then implemented several predictions in vivo that successfully enabled E. coli to detect new chemicals. Aside from the interest of the method for biotechnological applications, this shows that in addition to transferring matter and energy, metabolism can also play a role in transferring information, raising the question of potential occurrences of this sensing strategy in nature. A second axis introduce a way to exempt simple programs from the need for a chemical input, and explore the use of a biological input instead. In situations where a single timely induction or repression of multiple genes is required, such as in industrial fermentation processes, we propose to replace expensive chemical induction by simultaneous infection of all the members of a growing population of cells with viral particles inputting in real-time all the necessary information for the task at hand. In the context of fermentation, we developed engineered viral particles that can dynamically reprogram the metabolism of a large population of bacteria at the optimal stage of growth and force them to produce value-added chemicals.

Malgré de nombreuses études concernant le rôle des hormones sexuelles endogènes sur la mortalité chez les hommes, les résultats demeurent à ce jour contradictoires et pourraient dépendre des caractéristiques des sujets ainsi que des causes de décès. A partir de l’étude prospective de cohorte des Trois Cités réalisée en France, nous avons évalué le rôle de la testostérone et de l’estradiol endogènes sur le risque de mortalité après 12 ans de suivi chez les hommes de plus de 65 ans, en prenant en compte le contexte clinique et génétique des sujets ainsi que les causes spécifiques de décès. Tout d’abord, nous avons mis en évidence une interaction significative entre les concentrations de testostérone et la présence du syndrome métabolique (SM) sur la mortalité. Les taux bas d’hormone étaient associés à une augmentation du risque de mortalité chez les hommes présentant un SM alors qu’aucune relation entre la testostérone et le décès n’a été observée chez les sujets sains. De plus, nous avons montré que les taux élevés de testostérone étaient associés à un risque de mortalité cardiovasculaire mais ne modifieraient pas le risque de mortalité par cancers ou par autres causes chez les hommes sains. Enfin, nous avons mis en évidence une association quadratique entre les niveaux d’estrogène et le risque de mortalité toutes causes. Cette relation n’était pas modifiée par les polymorphismes génétiques des récepteurs aux estrogènes mais dépendait en revanche des causes de décès. Une relation quadratique plus marquée a été mise en évidence avec la mortalité cardiovasculaire alors qu’aucune association n’a été trouvée entre les niveaux d’estradiol et le risque de mortalité par cancers et par autres causes. En conclusion, ce travail a confirmé les liens complexes entre les hormones endogènes et le risque de mortalité chez les hommes et a permis de comprendre en partie la divergence des résultats de la littérature. Ces résultats pourraient permettre l’identification de sousgroupes à haut risque et d’améliorer la prise en charge clinique et thérapeutique des hommes au cours du vieillissement. / Despite a number of studies regarding the association of endogenous sex steroid hormones with mortality in men, the results remain controversial and could depend on the characteristics of the subjects and the cause of death. Using the data from the prospective ThreeCity cohort study set-up in France, we investigated the role of endogenous testosterone and estradiol on 12-year mortality in men over 65 years, taking into account the clinical and genetic background, as well as the cause-specific of death. Firstly, we found a significant interaction of testosterone with metabolic syndrome (MetS) on mortality. Low levels of testosterone were associated with an increased risk of mortality among men suffering from MetS while there was no association of hormone with death in healthy subjects. Then, we showed that high levels of testosterone increased the risk of death from cardiovascular disease but not from cancer or other cause in healthy men. Finally, we highlighted a quadratic association between endogenous estradiol and all-cause mortality. This relationship was not modified by genetic polymorphisms of estrogen receptors but could depend on the cause of death. A stronger quadratic association was found with cardiovascular disease mortality but estradiol did not influence the risk of cancer or other cause of mortality. In conclusion, this thesis confirmed the complex role of endogenous sex steroid hormones on mortality in men and allowed to better understand previous controversial results. If confirmed, these results could help identifying subgroups at high risk, improving the clinical and therapeutic management of men during aging.

Cette thèse étudie le remodelage métabolique des cellules cancéreuses. Trois modèles sont analysés par de nombreuses approches biochimiques et génétiques : (i) des cellules de poumon transduites avec une forme oncogénique de HRASG12V, (ii) des cellules HeLa soumises à une privation de glucose et (iii) des pièces chirurgicales de cancer du poumon. Sur chaque modèle, le remodelage métabolique observé met en jeu de nombreuses voies du catabolisme et de l’anabolisme, notamment la glutaminolyse et la biosynthèse de sérine. Ce travail révèle un rôle important des mitochondries dans ce remodelage, à la fois pour l’apport d’énergie et pour la synthèse d’antioxydants et d’acides aminés, mais aussi de phospholipides. J’ai montré l’impact étendu d’une simple mutation HRASG12V sur un très grand nombre de processus, révélant ainsi l’importance de la génétique dans le remodelage métabolique des cellules cancéreuses. Toutefois, la privation de glucose induit elle aussi un remarquable remodelage à de très nombreux niveaux, depuis l’épissage des ARN messagers jusqu’à la synthèse de sérine. Enfin, cette thèse identifie deux classes bioénergétiques de tumeurs du poumon, ouvrant de nombreuses perspectives pour le diagnostic et la compréhension de ce type de tumeurs, mais aussi pour proposer des stratégies thérapeutiques adaptées. Les résultats identifient des biomarqueurs et des cibles validées sur nos modèles in vitro. Les perspectives de cette thèse vont consister à la transposition de ces approches à la clinique. / This thesis investigates the metabolic remodeling of cancer cells. Three models are analyzed by different biochemical and genetic approaches: (i) lung cells transduced with oncogenic HRASG12V, (ii) HeLa cells challenged with glucose deprivation and (iii) surgical pieces of lung tumors. On each model the observed metabolic remodeling involves numerous catabolic and anabolic pathways, including glutaminolysis and serine biosynthesis. Our work revealed an important role of mitochondria in metabolic remodeling, both for the supply of energy and for the synthesis of antioxidants and amino acids, but also phospholipids. We show the extent of a single mutation HRASG12V on a very large number of metabolic processes, revealing the importance of genetics in the metabolic remodeling of cancer cells. However, glucose deprivation also induced a remarkable remodeling at many levels of cell metabolism, from the splicing of messenger RNAs to serine biosynthesis. In the third part, this thesis identified two bioenergetic classes of lung tumors, opening interesting opportunities for the diagnosis and understanding of this type of tumor, but also to propose appropriate therapeutic strategies. The results identify biomarkers and targets validated in our in vitro models. The outlook of this thesis will be to the implementation of these approaches in the clinic

L'obésité, en opposition avec la pratique régulière d'activité physique et une bonne condition physique, prédispose au syndrome métabolique ainsi qu'à des perturbations de la fonction et du métabolisme musculaire. Puisque peu d'études ont analysé la condition physique (VO₂max) et ses liens avec la santé chez des gens sédentaires, ce mémoire décrira les déterminants d'une meilleure VO₂max ainsi que les conséquences métaboliques associées. Nos résultats démontrent que le potentiel oxydatif du muscle squelettique ainsi que le faible niveau d'obésité abdominale sont de bons prédicteurs d'une meilleure capacité à l'effort. Également, une VO₂max plus élevée est reliée à un meilleur profil métabolique. Par contre, cette relation est largement déterminée par le niveau d'obésité des sujets. Bien qu'une bonne condition physique soit un élément important à considérer dans l'évaluation de la santé des individus, il faut se méfier des impacts de l'obésité. Ainsi, la pratique régulière d'activité physique est à considérer puisqu'elle entraîne des effets bénéfiques sur la santé.

La transition vers la ménopause est associée à une modification de la composition corporelle chez la femme menant à une détérioration du profil métabolique et à une augmentation du risque de développer le diabète de type 2, d'où l'importance chez la femme de limiter le gain de poids pendant cette période de la vie. Plusieurs lignes directrices en matières de prévention et de traitement de l'obésité et du diabète de type 2 recommandent la réduction de la consommation de lipides comme principale cible alimentaire. Toutefois, le poids perdu à l'aide des approches de perte de poids axées sur la diminution de la consommation des aliments riches en lipides s'avère difficile à maintenir. De plus, les approches de perte de poids restrictives ont été associées à une augmentation des épisodes d'hyperphagie boulimique et à des symptômes dépressifs, d'où la pertinence de développer de nouvelles interventions de perte de poids non axées sur la restriction et efficaces pour le maintien du poids à long terme. Dans un premier temps, nos travaux ont permis d'approfondir les associations entre le tissu adipeux viscéral et le profil métabolique chez la femme ménopausée et ont démontré que la combinaison d'un tissu adipeux viscéral élevé et d'une faible sensibilité à l'insuline avaient des effets délétères sur les acides gras libres. De plus, l'adiponectine était fortement associée aux composantes du syndrome métabolique et plus particulièrement au métabolisme des triglycérides. Ces résultats soulignent l'importance d'évaluer la répartition du tissu adipeux chez la femme ménopausée ayant un surplus de poids puisqu'une obésité viscérale mène à une détérioration métabolique. Dans un deuxième temps, nos travaux ont démontré qu'une intervention nutritionnelle de perte de poids axée sur des messages positifs et non restrictifs visant l'augmentation de la consommation de fruits et de légumes sans mettre d'emphase sur la restriction en énergie/lipides chez la femme ménopausée n'entraînait pas de perte de poids significative à long terme. Ces résultats suggèrent que ce type d'intervention nutritionnelle de perte de poids ne s'adresse pas à tous et convient probablement mieux aux femmes ayant de bons signaux de satiation.

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est fréquemment associée aux maladies cardiovasculaires (MCV). À cet effet, les MCV constituent l'une des trois principales causes de mortalité chez les patients MPOC. Or, outre le tabagisme, les mécanismes à l'origine de l'augmentation du risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires dans cette population demeurent méconnus. L'objectif de cette thèse était d'étudier les facteurs de risque de la MCV, principalement le syndrome métabolique et l'hypertension artérielle, chez les patients MPOC. Dans un premier temps, nous avons démontré que la présence de ce syndrome était plus élevée chez les patients MPOC comparativement aux sujets témoins et qu'une grande proportion de patients MPOC présentaient une pression artérielle (PA) élevée. Parallèlement à ces résultats, nous avons observé que la PA mesurée à l'effort chez les patients MPOC était particulièrement élevée. Afin de confirmer ces observations cliniques, nous avons entrepris une étude visant à comparer l'augmentation de la PA à l'effort entre des patients MPOC et des sujets témoins. Les résultats de cette étude ont démontré que la PA chez les patients MPOC augmentait rapidement lors d'un effort de faible intensité comparativement aux sujets sans atteinte respiratoire. Ces résultats nous ont amené à élaborer deux autres études. La première était un essai clinique ayant pour objectif de comparer les effets de l'entraînement seul ou combiné à une médication antihypertensive (Irbesartan) sur la PA et la variabilité cardiaque (VC). Les données de cette étude ont démontré que l'entraînement de type aérobie ne permet pas de diminuer la PA ni d'améliorer la VC chez les patients MPOC. L'entraînement aérobie associé à la prise d'Irbesartan occasionnait toutefois une diminution significative de la PA sans par ailleurs améliorer la variabilité cardiaque de ces patients. La deuxième étude visait à déterminer si la mesure de la PA effectuée après cinq minutes de repos chez les patients MPOC correspondait avec la mesure de la PA obtenue à partir d'un monitoring de la PA (MAPA). Une période de cinq minutes de repos semblait suffisante pour mesurer adéquatement la PA de repos chez les patients MPOC.

L’objectif principal des études présentées dans cette thèse était d’étudier les effets physiologiques et mécanistiques d’une fraction de peptides de saumon (SPF) de faible poids moléculaire (molecular weight, MW) combinée ou non avec une huile riche en oméga-3 (fish oil, FO), dans un contexte d’obésité induite par une diète riche en gras et en sucre (high-fat and sucrose diet, HFS). Le modèle de souris utilisé en était un du syndrome métabolique (metabolic syndrome, MetS), la souris LDL-/-/ApoB100/100. Dans l’étude de 3 mois (JN, 2015), nous avons montré que les souris nourries avec le SPF ou à la combinaison (SPF+FO) étaient plus tolérantes au glucose. Elles présentaient également des améliorations de plusieurs conditions généralement associées avec le MetS, soit un meilleur profil lipidique, une diminution de l’inflammation du tissu adipeux épidydimaire et une amélioration de la voie de signalisation de l’insuline hépatique. Ces effets étaient associés à une légère diminution du poids corporel, du poids du foie et de l’efficience alimentaire. Les effets observés in vivo du SPF ont ensuite été validés dans 3 lignées cellulaires. Deuxièmement, nous avons voulu valider les effets du SPF au niveau de la tolérance au glucose après 3 mois de diète. Puis, nous avons exploré les mécanismes derrière les effets bénéfiques du SPF et du FO en analysant le métabolome plasmatique des acylcarnitines (AC) et l’expression de gènes hépatiques. Les niveaux d’adiponectine ainsi que l’expression de plusieurs gènes impliqués dans l’homéostasie du glucose, des lipides, dans l’inflammation et dans la β-oxydation mitochondriale et peroxisomale étaient modulés par le SPF et le FO. Le profil en AC a démontré plusieurs changements causés par le SPF et le FO autant au niveau des AC à courte chaîne qu’à moyenne et longue chaîne. Troisièmement, nous avons une fois de plus validé les effets du SPF au niveau de la tolérance au glucose, mais sur une période de 6 mois. Nous nous sommes concentrés sur le profil métabolomique des acides aminés (AA) plasmatiques et avons tenté de comprendre les changements importants survenus après 6 mois de diète en faisant l’analyse par immunobavardage des protéines et enzymes régulant le catabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée (branched-chain amino acids, BCAA). L’utilisation du plasma obtenu au sacrifice à l’état de jeûne et post prandial de notre cohorte de souris nourries pendant 3 mois nous a permis d’évaluer l’association entre la signature métabolomique des AA et les effets physiologiques du SPF. Ces études démontrent le potentiel du SPF jumelé ou non avec le FO dans la prévention de complications reliées à l’obésité, comme l’intolérance au glucose, l’inflammation de bas degré et la dyslipidémie. / The main objective of this thesis was to evaluate the metabolic and mechanistic effects of a low-molecular-weight salmon peptide fraction (SPF) combined or not with omega-3-rich fish oil (FO) in the context of diet-induced obesity (DIO) in a murine model of the metabolic syndrome (MetS), the LDL-/-/ApoB100/100 mouse. In the first study, we have shown that mice fed the SPF alone or in combination with FO (SPF+FO) were more glucose tolerant and had marked improvements in their plasma lipid profile, adipose tissue inflammation and hepatic insulin signaling pathway. These effects were associated with a small reduction in body weight, liver weight and energy efficiency. These in vivo effects were then validated in 3 cell lines. Secondly, we validated once again the beneficial impact of SPF on glucose tolerance after 3 months of diet. We aimed to explore its mechanisms of action by doing an extensive assessment of the acylcarnitine (AC) plasma metabolome and the hepatic gene expression of the mice. We found that adiponectin levels and many hepatic genes involved in inflammation, in glucose and lipid homeostasis and in mitochondrial and peroxisomal β-oxidation were altered with SPF and FO. The AC profile was modified upon dietary treatment with FO and SPF, with significant changes in short-, medium- and long-chain AC. Thirdly, we validated the beneficial effects of SPF on glucose tolerance over a 6- month period, and decided to concentrate on the metabolomic profile of plasma amino acids (AA). We aimed to understand the important alterations that occured after 6-months on diet in the SPF-fed animals. Then we also looked at changes in the proteins and enzymes regulating branched-chain amino acids (BCAA) catabolism in liver, skeletal muscle and epidydimal adipose tissue by Western blotting. The metabolomic analyses of plasma obtained after 3 months of diet in our other cohort of mice gave us the opportunity to evaluate the association between the AA signature and the physiological effects of SPF. These studies show the potential of SPF combined or not with FO as a nutraceutical for the prevention of obesity-related complications, such as glucose intolerance, low-grade inflammation and dyslipidemia.

Le diabète de type-2 et le syndrome métabolique sont associés à une augmentation du stress oxydant et du risque cardiovasculaire. L'hyperactivation plaquettaire et les dyslipoprotéinémies sont deux causes majeures de l'athérothrombose. Nous avons montré que des lipoprotéines de basse densité (LDL) issues du plasma de diabétiques de type-2 activent les plaquettes sanguines. L'objectif principal de notre étude a été d'établir le profil en lipides et peroxydes lipidiques de LDL provenant de volontaires ayant un syndrome métabolique (SM), un diabète de type-1 (DT-1) ou de type-2 (DT-2), comparativement à celui de volontaires sains (V). Un autre objectif a été de déterminer leur impact sur l'activation plaquettaire. Seules les LDL des groupes SM et DT-2 ont des anomalies lipidiques telles que : augmentation des triacylglycérols, diminution des esters de cholestérol et de l'acide linoléique. Les LDL des groupes SM, DT-1 et DT-2 présentent un stress oxydant, démontré par l'augmentation des produits de peroxydation lipidique comme les acides gras hydroxylés et le dialdéhyde malonique, ainsi que par la diminution des plasmalogènes (sous-classe de phospholipides à éthanolamine). Comparativement aux plaquettes incubées avec les LDL de V, les plaquettes incubées avec les LDL des autres groupes sont activées comme le montre une exacerbation de la cascade de l'acide arachidonique (p38 MAPK, phospholipase A2 cytosolique, thromboxane A2). Ainsi, dans les états pré-diabétique et diabétique de type-2, les LDL subissent des modifications lipidiques et oxydatives, puis activent les plaquettes. Nos résultats suggèrent que les peroxydes lipidiques des LDL induisent l'hyperactivation plaquettaire.

Résumé Les systèmes microbiologiques naturels (colonne d’eau), semi-naturels (station d’épuration), mais surtout industriels ou de laboratoire (bioréacteurs) sont communément représentés par des modèles mathématiques destinés à l’étude, à la compréhension des phénomènes ou au contrôle des processus (de production, par exemple). Dans l’énorme majorité des cas, lorsque les cellules (procaryotes ou eucaryotes) mises en jeu dans ces systèmes sont en suspension, le formalisme de ces modèles non structurés traite le système comme s’il était homogène. Or, en toute rigueur, il est clair que cette approche n’est qu’une approximation et que nous avons à faire à des phénomènes hétérogènes, formés de plusieurs phases (solide, liquide, gazeuse) intimement mélangées. Nous désignons ces systèmes comme « polyphasiques dispersés » (SPD). Ce sont des systèmes thermodynami-quement instables, (presque) toujours ouverts. La démarche que nous avons entreprise consiste à examiner si le fait de considérer des systèmes dits « homogènes » comme des systèmes hétérogènes (ce qu’ils sont en réalité) apporte, malgré une complication du traitement mathématique, un complément d’information significatif et pertinent. La démarche s’est faite en deux temps : · Une étape purement théorique, destinée à établir de manière rigoureuse et générale les bilans de matière pour chaque composé du système dans chacune de ces phases. · Une étape appliquée, visant à démontrer, au travers d’exemples concrets, la validité du concept et de la démarche. Pour l’étude des applications, pour diverses raisons, nous avons choisi d’étudier un bioréacteur ouvert « simple », le chémostat. Les bilans généraux dérivés à la première étape ont donc été appliqués à ce réacteur et plusieurs exemples, tirés de la littérature, pour la plupart, ont été traités dans le cadre des SPD. Les principaux résultats exposés dans le travail concernent : - sur le plan général, la pertinence d’une partition des systèmes en plusieurs phases, ce qui fait apparaître à la fois des flux d’échange interphasiques (qui n’apparaissent pas dans les systèmes dits monophasiques) et la possibilité de représenter le système à plusieurs niveaux de description. - quant aux applications, outre quelques petits exemples simples, nous proposons 1) un nouveau mécanisme pour représenter la dissipation de l’énergie cellulaire (un domaine encore très controversé), grâce à une approche implicite (c’est-à-dire, sans hypothèses particulières sur la forme des cinétiques intracellulaires) et 2) un modèle simple, original et innovant pour expliquer les signaux chimiques intercellulaires, les phénomènes de seuil et le branchement métabolique respiro-fermentatif en général et chez Saccharomyces cerevisiae en particulier, un mécanisme d’intérêt fondamental et industriel (levuristes et fermentations alcooliques). Abstract. Natural microbiological systems (rivers, seas, …), semi-natural (wastewater treatment plants), but especially industrial or lab-scale systems (bioreactors) are commonly represented by mathematical models intended for the study, the understanding of phenomena or for the control of processes (production, for example). In almost in every case, when the cells (prokaryotic or eukaryotic) concerned in these systems are in suspension, the formalism of these unstructured models treats the system as if it were homogeneous. However, in any rigor, this approach is clearly only an approximation and we have to deal with heterogeneous phenomena, formed of several phases (solid, liquid, gas) closely mixed. We refer to these systems as “polyphasic dispersed systems” (PDS). They are thermodynamically unstable systems, and are (practically) always open. The approach we undertook consists in examining if treating apparent «homogeneous» systems as heterogeneous systems (what they actually are) brings, in spite of some mathematical complications, further significant and relevant information’s. We proceeded in two steps: · A purely theoretical stage, intended to establish in a rigorous and general way the mass balances for each compound in each phases of the system. · A applied stage, aiming at showing, through concrete examples, the soundness of the concept and of the method. Concerning the applications, for several reasons, we chose to study a “simple” open bioreactor: the chemostat. The general balances previously derived in a general way were hence applied to this reactor and a number of examples, mainly obtained from the literature, were treated within the PDS framework. The principal results presented in this work concern: - on the general level, the importance of partitioning the system in different phases, enlightening at the same time interphasic exchange flows (which do not appear in the systems known as monophasic) and the possibility of representing the system on several levels of description. - concerning the applications, in addition to some small simple examples, we propose 1) a new mechanism representing the cellular energy dissipation (a still very controversial field), using an implicit approach (i.e., without particular assumptions about the form of the intracellular kinetics) and 2) a simple, original and inventive model explaining cellular chemical signaling, threshold phenomena and a general metabolic switch occurring during respirofermentative transition. The latter was especially tested on Saccharomyces cerevisiae data to interpret the Crabtree effect in yeast, a mechanism of fundamental and industrial importance (in connection with baker’s yeast production and alcoholic fermentations).