Les MVs sont un problème majeur de santé publique. L'émergence des MVs nécessite de nouveaux outils pour la surveillance de ces maladies. Ce projet s’intéresse aux deux familles de vecteurs: Ixodidae (R. sanguineus, D. reticulatus et I. ricinus) et Anophèles (An. gambiae s.l. et An. funestus). Une revue synthétise les données actuelles des MTTs et leur vectors, avant de présenter des méthodes de surveillance de ces maladies. La partie expérimentale s'est concentré sur l'élaboration de méthodes pour la sélection des utiles protéines salivaires pour l'évaluation du contact hôte-vecteur. Pour Ixodidae, la stratégie antigénique utilisée a permis d’identifier des protéines salivaires antigéniques communes et spécifiques d’espèce de ces tiques. Ces protéines pourraient servir pour l’évaluation de l’exposition de l’hôte aux Ixodidae. Pour Anophèles, la stratégie candidate utilisée a révélé une protéine salivaire antigénique d’Anopheles (f-5’nuc) pouvant être marqueur prometteur distinguant l'exposition aux Anophèles au niveau de l'espèce. Pour conforter ces résultats, l’établissement d’une relation entre la cinétique des réponses d'anticorps de l’hôte contre ces candidats salivaires, la faune Culicidienne et la variation de densité des populations de moustiques est en cours. Ce projet a souligné que tous les deux vectors peuvent induire une réponse immunitaire chez leur hôte contre des protéines salivaires antigéniques injectées. Il a permis également d’identifier des protéines salivaires permettant la discrimination de l'exposition d'hôte aux vecteurs au niveau du genre ou de l’espèce, offrant de nouvelles stratégies pour la surveillance des MVs. / Vector-borne diseases (VBD) are a major health problem worldwide. The emergence of VBD requires novel monitoring tools. The present project focused on two vector families: Ixodidae (R. sanguineus, D. reticulatus and I. ricinus) and Anopheles (An. gambiae s.l. and An. funestus). A review updates the repartition of TBD, their vectors in Europe, prior to present the different tools for monitoring of TBD transmission. The experimental part focused on establishing methods for selection of useful vector salivary proteins for host-vector contact assessment. Concerning Ixodidae, the studied antigenic strategy successfully identified the shared and discriminant tick salivary antigenic proteins. These identified proteins could be an useful tool to measure host exposition to Ixodidae bites. Concerning Anopheles, the studied candidate strategy revealed an salivary antigenic protein ( f-5’nuc) that could be a promising antigenic marker to distinguish malaria vector exposure at the species level. To comfort these results, the relationship between the kinetic host antibody response against anopheline salivary candidates and the Anopheles fauna population and density variations is under progress. The present work underlined that both two studied vector families following blood meal can elicit a host antibody response against injected vector salivary antigenic proteins. This project proposed for the first time some vector salivary proteins allowing discriminating host exposure to vector bites from genus to species level, opening new strategies for VBD monitoring at the individual and population levels.

Au regard des nombreux avantages en terme de rapidité, de coût, de sensibilité et de fiabilité de la spectrométrie de masse MALDI-TOF nous avons cru pouvoir l’appliquer à l’étude des cellules eucaryotes intactes, en particulier à l’étude des cellules immunitaires. Nous avons ainsi montré que cette approche était applicable à l'analyse globale des cellules eucaryotes y compris des cellules immunitaire circulantes. En outre, elle a permis de caractériser les multiples facettes d'activation des macrophages humain en analysant les données avec le logiciel R, la librairie « MALDIquant » et des algorithmes spécifiques. Les empreintes peptidiques/protéiques induites par les agonistes M1, IFN-γ, TNF, LPS et LPS + IFN-γ ou les agonistes M2, IL-4, TGF-β1 et IL-10, sont distinctes des macrophages non stimulés et spécifiques de chaque agoniste. La spectrométrie de masse MALDI -TOF peut ainsi être utilisée pour caractériser les sous-types de macrophages M1 et M2. En outre, les empreintes induites par des bactéries extracellulaires (streptocoque du groupe B, Staphylococcus aureus) sont spécifiques et similaires à celles induites par l'IL-4. Les réponses des macrophages à des bactéries intracellulaires (BCG, Orientia tsutsugamushi, Coxiella burnetii) sont également uniques. La spectrométrie de masse MALDI-TOF sur cellules entières a ainsi révélé donc les multiples facettes d'activation des macrophages humains. Enfin, des résultats préliminaires montrent que notre approche pourrait être utilisée en clinique en analysant les cellules circulantes de la réponse immune. / In view of the many advantages in terms of speed, cost , sensitivity and reliability of the MALDI -TOF mass, we thought we could apply it to the study of intact eukaryotic cells, in particular the study of cells immune . We have shown that this approach is applicable to the global analysis of eukaryotic cells including circulating immune cells. In addition, it allowed us to characterize the many faceted of human macrophage activation by analyzing the data with the R software library " MALDIquant " and specific algorithms. The protein/peptide fingerprint induced by the M1 agonists : IFN - γ , TNF , LPS and LPS + IFN - γ or M2 agonists : IL- 4 , TGF - β1 and IL- 10 are distinct to unstimulated macrophages and specific for each agonist. MALDI -TOF Mass spectrometry can then be used to characterize the subtypes M1 and M2 macrophages . In addition, fingerprints induced by extracellular bacteria ( group B streptococcus , Staphylococcus aureus ) are specific and closed to those induced by IL -4 . The responses of macrophages to intracellular bacteria (BCG, Orientia tsutsugamushi , Coxiella burnetii ) are also unique. Mass spectrometry MALDI -TOF of whole cell revealed therefore the multifaceted activation in human macrophages . Finally, preliminary results show that our approach could be used clinically for the analysis of circulating cells in the case of host-pathogen interaction.

La Broncho-Pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est un problème majeur en santé publique puisque ce sera la 3ème cause de mortalité en 2020. Il s'agit d'une maladie inflammatoire chronique du poumon se traduisant par une obstruction progressive des bronches, partiellement ou non réversible, incluant bronchite chronique, hypersécrétion de mucus et emphysème. L'atteinte ne se limite pas au poumon et affecte d'autres organes dont le tube digestif en favorisant la maladie de Crohn. Le premier facteur de risque impliqué dans le développement de cette maladie est l’exposition à la fumée de cigarette qui induit un stress oxydatif au sein du poumon responsable d'une inflammation chronique et du développement de la BPCO. L'interleukine-17 joue un rôle essentiel dans ce processus en contrôlant l'inflammation et l'altération de la fonction respiratoire. L'objectif de cette thèse est de comprendre les facteurs contrôlant cette réponse IL-17 afin de proposer ensuite de nouvelles voies thérapeutiques. Dans la première partie, nous nous sommes focalisés sur le stress oxydatif et à son impact sur les cellules de l’immunité innée. Ensuite, nous abordons le rôle d'un facteur immunorégulateur, l'IL-10, et à son interférence avec le microbiote digestif. Cela nous a amené à nous intéresser aux lésions digestives associées au tabagisme. Un modèle murin d’exposition chronique à la fumée de cigarette a été développé afin de reproduire la physiopathologie de la BPCO. Concernant l'impact du stress oxydatif, nous avons étudié le rôle des cellules iNKT (cellules ayant un puissant potentiel dans l’immunorégulation et dans l’inflammation) qui sont activées par ce type de stress. Les cellules iNKT sont rapidement recrutées et activées au sein du poumon suite à l’exposition à la fumée de cigarette. En utilisant des souris déficientes, nous avons montré l’importance de ces cellules dans la physiopathologie de la BPCO. Cette pathogénicité est dépendante de la production de l’interleukine-17 par ces cellules et est initiée par le stress oxydatif sur les cellules épithéliales pulmonaires et les cellules dendritiques qui activent les cellules iNKT.Dans la seconde partie du projet, l’IL-10 intervient notamment dans le contrôle de l'inflammation afin d’éviter le développement de réponses immunologiques exacerbées dans certains contextes. Dans les poumons exposés à la fumée de cigarette, la production d’IL-10 est augmentée et la déficience pour cette cytokine entraîne une augmentation de la réponse Th17 et du déclin de la fonction pulmonaire. Une dysbiose (altération du microbiote) est observée avec la fumée de cigarette et la déficience à l'IL-10. De plus, une déplétion des bactéries Gram+ par antibiothérapie permet de limiter le développement de la réponse IL-17 et de l'atteinte pulmonaire soulignant l'importance du microbiote. En conclusion, nous avons identifié le stress oxydatif et l'IL-10 comme facteurs intervenant dans la réponse IL-17 associé à la BPCO. Ce travail souligne également le rôle du microbiome comme un organe à part entière et la modulation de ce dernier pourrait aboutir à l'identification de nouvelles voies thérapeutiques. / Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a major health problem which is going to become the third leading cause of death worldwide by 2020. COPD is characterized by a chronic inflammation of the airways causing progressive bronchial obstruction, with no completely reversible airflow limitation, including chronic bronchitis, mucus hypersecretion and emphysema. The pathology is not limited to the airways and can affect others organs including the gastro-intestinal tract promoting Crohn disease. Cigarette smoke exposure is the most important risk factor for developing COPD. Exposure to cigarette smoke induces a strong burden of reactives oxygen species and this oxidative stress is responsible for a chronic inflammation and the development of COPD. Interleukin (IL)-17 plays a critical role in controlling process of inflammation and lung function decline.The aim of this thesis is the understanding which factors are controlling the IL-17 response in order to propose new therapeutic approaches.In the first part, we focused on oxidative stress and its impact on innate immune cells. Then we addressed the role of an immunoregulatory factor, the interleukin (IL)-10, and its interference with intestinal microbiota. This part lead us to study intestinal damages linked to cigarette smoking.To mimic the physiopathology of COPD, we set up a mouse model of chronic exposure to cigarette smoke. Concerning the impact of oxidative stress, we investigated the role of iNKT cells (cells with a crucial potent role in immunoregulation and inflammation) activated by this type of stress. iNKT cells rapidly accumulate and be activated within the lungs of cigarette smoke exposed mice. Using deficient mice, we demonstrated that these cells strongly contribute to the COPD pathogenesis. This pathogenicity is iNKT cells-produced IL-17 dependant and initiated by the effect of oxidative stress on airway epithelial cells and dendritic cells activating iNKT.In the second part of the work, IL-10 interferes notably in the inflammation control in order to avoid exacerbated immunological responses development in some contexts. In cigarette smoke exposed lungs, IL-10 production is up-regulated and the deficiency for this cytokine leads to an increased Th17 response and to lung function decline. An altered microbiota (named dysbiosis) is observed with cigarette smoke exposure and IL-10 deficiency. Moreover, Gram+ bacteria depletion using antibiotics is able to limit the IL-17 response development and the lung function decline highlighting the crucial role for microbiota.To conclude, we identified two factors, oxidative stress and IL-10, implicated in IL-17 response linked to COPD. This work also underlines the role of microbioma as a whole organ and the modulation of this microbioma could result in new therapeutic ways identification in COPD.

Les progrès de la recherche et de la prise en charge des maladies neuromusculaires de l’enfance ont prolongé la survie des patients. L’évaluation s’impose donc pour le suivi des patients et aussi en recherche clinique car les premiers essais cliniques tant attendus commencent à paraître. Une métrologie rigoureuse et adaptée est alors indispensable parce qu'il n'est possible ni de se contenter d’une quantification approximative ni d'utiliser des outils non adaptés à des pathologies évolutives. Nous résumons l’état des connaissances sur la métrologie appliquée à l’évaluation fonctionnelle motrice des patients atteints de maladies neuromusculaires et proposons une revue de la littérature sur les outils disponibles avec des analyses précises de leurs propriétés métrologiques. La Mesure de Fonction Motrice, développée à partir de 1998, présente des qualités intéressantes en termes de validité et de fiabilité. Nous avons analysé sa sensibilité au changement dans différentes populations de patients adultes et enfants. Nous proposons ensuite, une classification en grades de sévérité d’atteinte fonctionnelle motrice, le NM-score. Les études de validation ont confirmé son intérêt, sa facilité d'utilisation, sa validité et sareproductibilité. Le NM-Score permet de décrire précisément et de façon discriminante les patients en termes de fonction motrice pour la position debout et les transferts, la motricité axiale ou proximale et la motricité distale. S’intéresser à l’évaluation et à la mesure en médecine, c’est faire preuve d’une rigueur indispensable aux décisions de soins touchant des personnes vulnérables aux besoins spécifiques. / Advances in the research and treatment of childhood neuromuscular diseases have led to longer patient survivals. Evaluation is thus required not only in clinical practice for patient follow-up but also in medical research because the results of long-awaited clinical trials are beginning to emerge. A rigorous and appropriate metrology is then necessary because rough estimates or the use of improper assessment tools are no more satisfactory. We summarize here the current knowledge on the metrology applied to motor function assessment of patients with neuromuscular diseases. We propose a review of the literature on the tools available to monitor motor function with detailed analyses of their metrological properties. Developped since 1998, the Motor Function Measure presents interesting properties in terms of validity and reliability. We analyzed its sensitivity to change in different patient populations of adults and children. We then propose, the NM-Score, a classification in levels of severity of motor function decline.Validation studies have confirmed the interest of this score as well as its ease of use, validity,and reproducibility. The NM-Score is able to describe the patients precisely and discriminantly in terms of motor function for standing position and transfers, axial / proximal motor function and distal motor function. Being interested in evaluation and measurement in medicine is a sign of rigor necessary for decision-making regarding vulnerable persons with special need.

La cardiopathie rhumatismale (CR) demeure la première cause de cardiopathie acquise chez les enfants et les jeunes adultes à travers le Monde. L'essor de l'échographie cardiaque comme outils de dépistage dans les zones endémiques pose de nouvelles questions. Trois études indépendantes ont été menées en Nouvelle Calédonie dans le cadre de la thèse de 2011 à 2013: " L'étude de cohorte rétrospective en population a évalué une campagne de dépistage national de la CR par échocardiographie visant à inclure tous les enfants scolarisés en classe de CM1 sur l'île de 2008 à 2011. Les méthodes diagnostiques complexes utilisées en recherche ne peuvent être transposées en campagnes de dépistage écho-guidées à l'échelle nationale en raison du nombre élevé d'enfants (~25%) sans diagnostic final. Le pronostic de la CR asymptomatique dépistée par échographie est bénin à moyen terme, quoique les lésions échographiques persistent dans la majorité des cas. Environ 13% des enfants initialement sains présentent des anomalies échocardiographiques à 2 ans de suivi. " Une étude prospective en population a exploré des méthodes simplifiées de dépistage à l'aide de l'échoscopie cardiaque avec des appareils de poche par du personnel paramédical. La sensibilité et la spécificité de cette approche permet de dépister ~80% des cas, avec une sensibilité de ~90% dans le cadre de CR certaine, seul cas de figure où un traitement est nécessaire. " Une cohorte hospitalière contemporaine de patients admis à l'unique centre du pays a permis d'apporter des données épidémiologiques de la CR symptomatique, et d'identifier les facteurs associés à la survenue d'événements cardiovasculaires. Le diagnostic y est encore souvent porté à un stade tardif, révélé par des complications (~25%). Le taux de survie à 8 ans de la CR symptomatique sans complication initiale est élevé (~98%) mais l’incidence annuelle d’événements atteint 59‰ (95% CI 44.35-73.75). La sévérité de la CR au diagnostic (CR moyenne versus modérée HR 3.39 (0.95 – 12.12); CR sévère versus modérée HR 10.81 (3.11 – 37.62), p<0.001) et l’antibioprophylaxie (HR 0.27 (0.12-0.63), p=0.01) sont les deux facteurs associés à la survenue d’événements cardiovasculaires. / Rheumatic heart disease (RHD) remains the leading acquired heart disease in the young worldwide. The advent of echocardiography as a screening tool has raised new questions in the field. This thesis incorporated three studies to explore critical questions regarding the burden of asymptomatic and symptomatic RHD in New Caledonia (2011-2013): Retrospective population-based cohort study assessing the first nationwide echo-screening campaign targeting all children in 4th grade (2008-2011). Methods derived from research may not be applicable as a healthcare policy given the lack of completeness (~25%). Outcomes of children with asymptomatic RHD detected by echocardiography are benign although the majority of valve lesions persist with little clinical implications. RHD being a dynamic condition, 13% of children at high risk of RHD with normal baseline echocardiograms may present with mild echocardiographic lesions at 2 years follow-up. Prospective population-based study assessing sensitivity and specificity to detect asymptomatic RHD of a focused cardiac ultrasound (FCU) compared to echocardiography. FCU includes nurses after a short training scheme using pocket-echocardiographic machines and simplified criteria. Sensitivity and specificity for RHD detection was of ~80% and performed better (sensitivity ~90%) when restricted to definite RHD in which case treatment is recommended. Retrospective hospital-based cohort of patients admitted with symptomatic RHD. RHD remains prevalent and incident. Diagnosis if often made at an advanced stage (~25%). In patients with uncomplicated RHD, the survival rate was ~96% at 8 years with however an annual incidence of 59.05‰ (95% CI 44.35-73.75) major cardiovascular events. The severity of RHD at diagnosis (moderate vs. mild HR 3.39 (0.95 – 12.12); severe vs. mild RHD HR 10.81 (3.11 – 37.62), p<0.001), and ongoing secondary prophylaxis at follow-up (HR 0.27 (0.12-0.63), p=0.01) were the two most influential factors associated with major cardiovascular events.

Chez les patients avec maladies neuromusculaires (MNM) ou lésions médullaires, les modifications musculaires et squelettiques perturbent le mécanisme de toux. Les in-exsufflations mécaniques (IE-M) et les hyper-insufflations (H-I) constituent une aide instrumentale pour avoir une toux plus efficace. En France, ces dispositifs médicaux (DM) sont remboursés via des forfaits de location avec prestations de services. Cette thèse a pour objectif d'étudier le bénéfice clinique des IE-M et H-I par l'évaluation : 1) du niveau de preuve disponible via une revue systématique, 2) de leurs modalités de remboursement en France, via la constitution d'un groupe de travail, puis à l'international, via une enquête auprès du réseau international des agences d'évaluation, et, 3) des populations éligibles à ces DM via l'exploitation des bases administratives. Notre revue systématique souligne l'absence de donnée fiable disponible sur les IE-M utilisées chez les patients avec MNM. Elle rend compte de la particularité française d'utiliser des H-I. Malgré le faible niveau de preuves, le contraste avec la pratique des professionnels de santé qui considèrent ces DM efficaces et souhaitent le maintien du remboursement, peut s'expliquer par le peu d'alternatives disponibles et la possibilité d'utiliser ces DM non invasifs à domicile. Il s'agit de la seule évaluation de ces DM menée par une agence. La population éligible aux IE-M et H-I a été estimée à 3 100 par an. Ce travail encourage d'autres recherches pour assurer le meilleur traitement pour les patients comme les essais contrôlés randomisés (bien que difficiles en population rare) ou d'explorer d'autres modèles (essais randomisés par groupes) / Patients with neuromuscular disease (NMD) or spinal cord injury suffered from muscle and skeletal changes which impair cough mechanism. Mechanical in-exsufflations (MI-E) and Intermittent Positive Pressure Breathing (IPPB) are instrumental methods used for having a more effective cough. In France, theses medical devices (MD) are available to rent on a weekly fee schedule including associated services.This thesis aimed to study the clinical benefit of MI-E and IPPB by assessing: 1) the level of evidence available through a systematic review, 2) reimbursement arrangements in France, through the set-up of a multidisciplinary working group, and then internationally, through a survey of the International Network of Agencies for Health Technology Assessment, and, 3) the patient population treated with these MD through public databases’ queries.Our systematic review points lack of reliable data available on the use of MI-E in patients with NMD. It highlights the French particularity of using IPPB. The scientific evidence does not support the use of these MD but healthcare professionals are faced with the reality of medical practice. They consider these MD effective and want to keep their refund. This can be explained by the few available alternatives and the home-used possibility of these non-invasive MD. This is the only assessment of these MD conducted by an agency. The patient population treated with MI-E and IPPB has been estimated at 3 100 per year.This work stresses the need for further research to ensure best treatment for the patients such as randomized controlled trials (although difficult in a rare population) or explore other designs (cluster randomized trials).

La santé se digitalise et de multiples projets d’e-santé se développent. Dans le contexte des maladies rares (MR), un champ qui est devenu parmi les priorités de la stratégie de santé publique en France, l’e-santé pourrait constituer une solution pour améliorer les connaissances sur l’épidémiologie des MR. La Banque Nationale de Données Maladies Rares (BNDMR) propose de centraliser la conduite de ces études épidémiologiques pour toutes les MR et tous les patients, atteints de ces maladies, suivis dans le système de soin français. La BNDMR doit se développer au sein d’un paysage numérique dense et hétérogène. Développer l’interopérabilité de la BNDMR constitue l’objectif des travaux de cette thèse. Comment identifier les patients, incluant les fœtus ? Comment fédérer les identités des patients? Comment chainer des données pour permettre la conduite des études ? En réponse à ces questions, nous proposons une méthode universelle d’identification des patients qui respecte les contraintes de protection des données de santé. Quelles données recueillir dans la BNDMR ? Comment améliorer l’interopérabilité entre ces données et celles issues du large éventail des systèmes existants ? En réponse à ces questions, nous proposons de standardiser le recueil d’un set minimal de données pour toutes les MR. L’implémentation de standards internationaux assure un premier pas vers l’interopérabilité. Nous proposons aussi d’aller à la découverte de correspondances. Minimiser l’intervention humaine en adoptant des techniques d’alignement automatisé et rendre fiables et exploitables les résultats de ces alignements ont constitué les principales motivations de notre proposition. / The digitalization of healthcare is on and multiple e-health projects are unceasingly coming up. In the rare diseases context, a field that has become a public health policy priority in France, e-health could be a solution to improve rare diseases epidemiology and to propose a better care for patients. The national data bank for rare diseases (BNDMR) offers the centralization of these epidemiological studies conduction for all rare diseases and all affected patients followed in the French healthcare system. The BNDMR must grow in a dense and heterogeneous digital landscape. Developing the BNDMR interoperability is the objective of this thesis’ work. How to identify patients, including fetuses? How to federate patients’ identities to avoid duplicates creation? How to link patients’ data to allow studies’ conduction? In response to these questions, we propose a universal method for patients’ identification that meets the requirements of health data protection. Which data should be collected in the national data bank? How to improve and facilitate the development of interoperability between these data and those from the wide range of the existing systems? In response to these questions, we first propose the collection of a standardized minimum data set for all rare diseases. The implementation of international standards provides a first step toward interoperability. We then propose to move towards the discovery of mappings between heterogeneous data sources. Minimizing human intervention by adopting automated alignment techniques and making these alignments’ results reliable and exploitable were the main motivations of our proposal.

La réutilisation des données de soins pour la recherche s’est largement répandue avec le développement d’entrepôts de données cliniques. Ces entrepôts de données sont modélisés pour intégrer et explorer des données structurées liées à des thesaurus. Ces données proviennent principalement d’automates (biologie, génétique, cardiologie, etc) mais aussi de formulaires de données structurées saisies manuellement. La production de soins est aussi largement pourvoyeuse de données textuelles provenant des comptes rendus hospitaliers (hospitalisation, opératoire, imagerie, anatomopathologie etc.), des zones de texte libre dans les formulaires électroniques. Cette masse de données, peu ou pas utilisée par les entrepôts classiques, est une source d’information indispensable dans le contexte des maladies rares. En effet, le texte libre permet de décrire le tableau clinique d’un patient avec davantage de précisions et en exprimant l’absence de signes et l’incertitude. Particulièrement pour les patients encore non diagnostiqués, le médecin décrit l’histoire médicale du patient en dehors de tout cadre nosologique. Cette richesse d’information fait du texte clinique une source précieuse pour la recherche translationnelle. Cela nécessite toutefois des algorithmes et des outils adaptés pour en permettre une réutilisation optimisée par les médecins et les chercheurs. Nous présentons dans cette thèse l'entrepôt de données centré sur le document clinique, que nous avons modélisé, implémenté et évalué. À travers trois cas d’usage pour la recherche translationnelle dans le contexte des maladies rares, nous avons tenté d’adresser les problématiques inhérentes aux données textuelles: (i) le recrutement de patients à travers un moteur de recherche adapté aux données textuelles (traitement de la négation et des antécédents familiaux), (ii) le phénotypage automatisé à partir des données textuelles et (iii) l’aide au diagnostic par similarité entre patients basés sur le phénotypage. Nous avons pu évaluer ces méthodes sur l’entrepôt de données de Necker-Enfants Malades créé et alimenté pendant cette thèse, intégrant environ 490 000 patients et 4 millions de comptes rendus. Ces méthodes et algorithmes ont été intégrés dans le logiciel Dr Warehouse développé pendant la thèse et diffusé en Open source depuis septembre 2017. / The repurposing of clinical data for research has become widespread with the development of clinical data warehouses. These data warehouses are modeled to integrate and explore structured data related to thesauri. These data come mainly from machine (biology, genetics, cardiology, etc.) but also from manual data input forms. The production of care is also largely providing textual data from hospital reports (hospitalization, surgery, imaging, anatomopathologic etc.), free text areas in electronic forms. This mass of data, little used by conventional warehouses, is an indispensable source of information in the context of rare diseases. Indeed, the free text makes it possible to describe the clinical picture of a patient with more precision and expressing the absence of signs and uncertainty. Particularly for patients still undiagnosed, the doctor describes the patient's medical history outside any nosological framework. This wealth of information makes clinical text a valuable source for translational research. However, this requires appropriate algorithms and tools to enable optimized re-use by doctors and researchers. We present in this thesis the data warehouse centered on the clinical document, which we have modeled, implemented and evaluated. In three cases of use for translational research in the context of rare diseases, we attempted to address the problems inherent in textual data: (i) recruitment of patients through a search engine adapted to textual (data negation and family history detection), (ii) automated phenotyping from textual data, and (iii) diagnosis by similarity between patients based on phenotyping. We were able to evaluate these methods on the data warehouse of Necker-Enfants Malades created and fed during this thesis, integrating about 490,000 patients and 4 million reports. These methods and algorithms were integrated into the software Dr Warehouse developed during the thesis and distributed in Open source since September 2017.

Le projet de recherche que j’ai suivi depuis 2015 concerne le diagnostic des troubles respiratoires du sommeil chez les enfants ayant une maladie génétique et leur prise en charge. Le projet a été développé entièrement dans l’unité de ventilation non invasive (VNI) et du sommeil de l’enfant de l’hôpital Necker Enfants malades de Paris.Dans le premier parti je me suis concentré sur le développement des nouveaux outils pour le diagnostic des troubles respiratoires du sommeil. La polysomnographie (PSG) représente l’examen de référence pour l’étude de troubles respiratoires du sommeil chez l’enfant. Néanmoins cet examen n’est pas disponible dans la plupart des centres hospitalier, est couteux et d’interprétation difficile. En plus, la qualité de l’examen est souvent réduite à cause de la perte involontaire ou à cause de l’intolérance de l’enfant aux capteurs posés. Pour cette raison, une de tache plus importante dans ce domaine c’est de développer des outils diagnostiques capables d’ameliorer la tolérance à l’examen et aussi sa performance. La première étude que j’ai suivie regarde la validation d’un particulaire capteur sous sternal pour la caractérisation des évènements respiratoires pendant une polygraphie ventilatoire. Les résultats de cette étude ont été publiés en 2016 (J Clin Sleep Med. 2016 Sep 13.). Une deuxième partie concerne la validation du même capteur pour la détection des évènements respiratoires chez l’enfant. Cette étude est actuellement en cours. Le but de ce projet est donc de démontrer la validité de ce capteur pour la détection et la caractérisation des évènements respiratoires chez l’enfant pour pouvoir permettre un ‘analyse complémentaire par rapport aux signaux dérivant des canules nasales et des bandes thoraco abdominales.La deuxième étude a analysé l’utilité de réductions de l’amplitude de l’onde de pouls pendant une polysomnographie, comme mesure des réveils corticaux liés aux évènements respiratoires. Le but de cette étude était de valider l’utilisation d’un outil simple pour remplacer l’analyse de l’EEG pour la détection des réveils corticaux associé aux évènements respiratoires. Les résultats de cette étude ont été publiés (Sleep Med. 2017 Jun;34:64-70).En ce qui concerne le deuxième parti je me suis concentré sur le traitement des troubles respiratoires du sommeil. La première étude a concerné l’efficacité du traitement par PPC dans une cohorte d’enfants ayant une séquence de Pierre Robin. Le but de cette etude etait de prouver l’efficacité de ce traitement pour eviter la tracheostomie dans ce groupe d’enfants ayant une obstruction severe des voies aeriennes superieures. Les résultats de cette étude ont été publiés en 2016 (Continuous Positive Airway Pressure for Upper Airway Obstruction in Infants with Pierre Robin Sequence (Reconstr Surg. 2016 Feb;137(2):609-12). La deuxième étude a permis d’analyser les critères de début de ventilation noninvasive (VNI) ou PPC dans une population d’enfant ayant des maladies génétiques hétérogènes. Les résultats de cette étude ont été publiés en 2016 (Sep;51(9):968-74). J’ai ensuite conclu une étude sur le début d’un traitement par PPC en ambulatoire. L’etude est actuellement en révision.J’ai aussi collaboré dans l’analyse des données et dans la rédaction des plusieurs études concernant les caractéristiques des troubles respiratoires du sommeil et de leur prise en charge chez des enfants porteurs de trisomie 21, de myasthénie congénitale et d’achondroplasie.J’ai ensuite recueilli les caractéristiques des troubles du sommeil dans une cohorte des patientes porteuses d’un syndrome de Rett. / The research project I carried out since 2015 concerns the “diagnosis and treatment of SDB in children with genetic diseases”. The entire project was developed at the NIV and sleep unit of Necker Children Hospital in Paris.The first aim of my research project is focused on the development and improvement of new tools to diagnose SDB in children. PSG remains the gold standard for the diagnosis of SDB, but this exam is expensive, time consuming, difficult to interpret and most important, not available in most paediatric centres. Moreover, PSG quality is often affected by the involuntary displacement or loss of sensors or by the intolerance of the different sensors by the child. Given these considerations, one of the main challenges in paediatric sleep medicine is the development and validation of simplified tools, capable of improving the tolerance issues while assuring high and reliable accuracy.The first project I developed concerned the validation of a suprasternal pressure sensor to characterise sleep apnoea during respiratory polygraphy. This study was published in the Journal of Clinical Sleep Medicine in December 2016. A second part of this study is currently ongoing and explores the usefulness of the same sensor for the detection of respiratory events. The aim of this two part project is to demonstrate the validity of this sensor for the detection of airflow and respiratory efforts in children, thus allowing complementary analysis to nasal cannula and thoraco abdominal belts.The second project I carried out regards the use of the variations of pulse wave amplitude (PWA) as a surrogate of cortical microarousals. This study aimed at the validation of a surrogate of cortical microarousals in order to replace the standard EEG signal for their detection and to use PWA as a simple tool for the scoring of hypopneas during respiratory polygraphy. This study was published in Sleep Medicine in June 2017.During my PhD program, I also collaborate to another study concerning the use of pulse transit time (PTT) for the characterisation of respiratory events during polygraphy. This study was published in Sleep and Breathing in March 2017.The second axe of my research concerned the treatment of SDB in children with genetic and congenital disorders. The first study concerned the use of CPAP in the treatment algorithm of a series of infants with Pierre Robin sequence. This study highlighted the usefulness of CPAP in avoiding tracheostomy in this particular group of patients with severe OSAS. This paper was published in Plastic and Reconstructive Surgery in February 2016. The second study aimed at the identification of objective criteria that lead to the initiation of CPAP or NIV in children and infants. This study was published in Pediatric Pulmonology in September 2016. I also collaborated to the conception, data analysis and draft redaction of a second manuscript regarding the criteria authorising the weaning from CPAP and NIV in children. This paper was published in Pediatric Pulmonology in September 2017. A third article concerning a programme of outpatient initiation of CPAP in children is currently under revision in the Journal of Clinical and Sleep Medicine.I also collaborated in the conception, data analysis and manuscript revision of other papers regarding the description and management of SDB in children with Down syndrome, congenital myasthenia and achondroplasia.Finally, I am the first investigator of a study concerning sleep structure and sleep related respiratory events in girls with Rett syndrome.

Cette thèse est consacrée à l'étude de décompositions trajectorielles de processus de Lévy spectralement positifs et des relations de dualité pour des processus de ramification, motivée par l'utilisation de ces derniers comme modèles probabilistes d'une dynamique épidémiologique. Nous modélisons l'arbre de transmission d'une maladie comme un arbre de ramification, où les individus évoluent indépendamment les uns des autres, ont des durées de vie i.i.d. (périodes d'infectiosité) et donnent naissance (infections secondaires) à un taux constant durant leur vie. Le processus d'incidence dans ce modèle est un processus de Crump-Mode-Jagers (CMJ) et le but principal des deux premiers chapitres est d'en caractériser la loi conjointement avec l'arbre de transmission partiellement observé, inferé à partir des données de séquences. Dans le Chapitre I, nous obtenons une description en termes de fonctions génératrices de la loi du nombre d'individus infectieux, conditionnellement à l'arbre de transmission reliant les individus actuellement infectés. Une version plus élégante de cette caractérisation est donnée dans le Chapitre II, en passant par un résultat général d'invariance par retournement du temps pour une classe de processus de ramification. Finallement, dans le Chapitre III nous nous intéressons à la loi d'un processus de ramification (sous)critique vu depuis son temps d'extinction. Nous obtenons un résultat de dualité qui implique en particulier l'invariance par retournement du temps depuis leur temps d'extinction des processus CMJ (sous)critiques et de l'excursion hors de 0 de la diffusion de Feller critique (le processus de largeur de l'arbre aléatoire de continuum). / This dissertation is devoted to the study of some pathwise decompositions of spectrally positive Lévy processes, and duality relationships for certain (possibly non-Markovian) branching processes, driven by the use of the latter as probabilistic models of epidemiological dynamics. More precisely, we model the transmission tree of a disease as a splitting tree, i.e. individuals evolve independently from one another, have i.i.d. lifetimes (periods of infectiousness) that are not necessarily exponential, and give birth (secondary infections) at a constant rate during their lifetime. The incidence of the disease under this model is a Crump-Mode-Jagers process (CMJ); the overarching goal of the two first chapters is to characterize the law of this incidence process through time, jointly with the partially observed (inferred from sequence data) transmission tree. In Chapter I we obtain a description, in terms of probability generating functions, of the conditional likelihood of the number of infectious individuals at multiple times, given the transmission network linking individuals that are currently infected. In the second chapter, a more elegant version of this characterization is given, passing by a general result of invariance under time reversal for a class of branching processes. Finally, in Chapter III we are interested in the law of the (sub)critical branching process seen from its extinction time. We obtain a duality result that implies in particular the invariance under time reversal from their extinction time of the (sub)critical CMJ processes and the excursion away from 0 of the critical Feller diffusion (the width process of the continuum random tree).