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L'hybridation et les maladies infectieuses sont deux problématiques majeures pour la conservation de la faune sauvage à travers le monde. Le Chat sauvage européen Felis silvestris silvestris, à travers ses interactions avec son proche apparenté le Chat domestique Felis silvestris catus, représente un modèle intéressant pour l'étude de ces deux problématiques et de leurs interactions. Le fait que le Chat sauvage soit touché par ces deux phénomènes, combiné à la variabilité des habitats dans lesquels il vit en Europe, permet de conduire des études comparées et de comprendre quels déterminants environnementaux influencent les flux de gènes et de pathogènes. Ici, nous proposons deux nouvelles approches méthodologiques basées sur l'analyse de marqueurs génétiques, pour une meilleure comparabilité entre études et une détection rapide des hybrides respectivement. Nous avons recherché les hybrides et regardé la distribution spatiale des individus apparentés dans deux populations locales divergeant principalement sur le niveau de fragmentation de l'environnement. Dans l'une de ces populations, nous avons également conduit une étude sérologique pour déterminer si les chats sauvages et domestiques échangeaient certains des virus communs du Chat domestique (PVF, HVF, CVF, VIF). Nous avons observé un taux d'hybridation plus élevé dans l'environnement le plus fragmenté. Malgré la ceinture de chats domestiques infectés à haute prévalence autour d'elle, la population de chats sauvages de ce même environnement n'était infectée par aucun des virus. La présence de barrières génétiques et/ou comportementales expliquerait ce résultat dans un environnement fragmenté permettant par ailleurs le maintien de souches généralistes. L'échantillonnage local présenté ici nous a permis de comprendre les mécanismes à la base de l'hybridation et de la circulation des virus. Présentement, le Chat sauvage européen ne semble pas menacé par le Chat domestique. Toutefois, des mesures préventives devraient être adoptées pour éviter que cela ne devienne le cas / Hybridization and infectious diseases are two major issues for wildlife conservation worldwide. The European wildcat Felis silvestris silvestris, through its interactions with its close relative the domestic cat Felis silvestris catus, represents a valuable model for the study of these two issues and their interactions. The European wildcat is both threatened by hybridization and infectious diseases. This, combined with the high diversity of environments where it lives throughout Europe, allows to lead comparative studies and to understand which environmental determinants impact gene and pathogen flows. Here we propose two new methodological developments for the detection of hybrids based on genetic markers allowing for a better comparability between studies and leading to a fast detection of hybrids respectively. Hybrid detection and assessment of spatial relatedness pattern were carried out in two local populations of European wildcats differing mostly on the level of fragmentation of their environment. On one of this population, we led a serological survey to investigate whether domestic cats and wildcats exchange some of the most common viruses of the domestic cat (FPV, FHV, FCV, FIV). We found a higher rate of hybridization in the most fragmented environment. There, the wildcat population, in spite of the domestic cats surrounding it that were infected at high prevalence with the viruses, was not infected by any of the viruses. The presence of genetic or behavioral barriers may explain this result in an environment that is not incompatible with the persistence of generalist strains. The local sampling achieved in this work allowed us to investigate mechanisms behind hybridization and viruses’ circulation. At the time, the European wildcat does not seem threatened by domestic cats. However, preventive measures should be taken to prevent a future increase in frequency of the phenomenon both for the control of gene and virus flows

Ces travaux de thèse portent sur le développement d’outils et de méthodologies innovantes permettant la caractérisation de la paroi artérielle coronarienne. Ce développement est nécessaire pour aider au diagnostic des maladies cardiovasculaires. L’approche mécanique a été utilisée pour mettre en place des méthodes de résolution inverse restituant des informations clés sur les propriétés mécaniques des tissus. La résolution du problème inverse en mécanique utilise entre autres des champs de déformation dont l’estimation est réalisée à l’aide d’algorithmes d’élastographie de déformation. Deux outils de caractérisation ont été étudiés : l’un visant à faciliter la détection par une palpation virtuelle et l’autre l’identification par la reconstruction de cartographies locales du module de Young. Ces outils de palpographie et de modulographie peuvent faciliter la caractérisation in vivo des plaques d’athérosclérose. Les contributions apportées portent successivement sur l’élastographie, la palpographie et la modulographie.Nous avons tout d’abord amélioré l’outil de modulographie iMOD (application existante de reconstruction du module de Young) en l’adaptant aux nouvelles contraintes liées aux modalités IVUS dites de haute définition (HD-IVUS). Les performances de ce nouvel outil perfectionné nommé E-iMOD (Extended iMOD) ont été évaluées en l’appliquant sur des données d’élastographie simulées.Ensuite, nous avons développé une nouvelle version de l’algorithme d’élastographie de déformation. En effet, l’estimation des déformations est un point critique conditionnant la bonne résolution du problème inverse en mécanique. Il a été montré que les améliorations introduites permettent l’amélioration des estimations sur des données simulées et sur des données expérimentales de fantôme.Dans un troisième temps, une analyse de l’apport de la technologie HD-IVUS vis-à-vis de l’imagerie IVUS actuelle a été menée sur données simulées et expérimentales. Elle a montré que les résultats peuvent être prometteurs mais que des efforts de développement sur l’élastographie sont encore nécessaires afin d’exploiter pleinement les avancées techniques de la HD.Une dernière partie traite de l’outil de palpographie relatif à la détection des lésions. Tout d’abord, ce volet est l’occasion de mettre en œuvre une phase expérimentale sur des acquisitions d’artères animales. Le traitement de ces données participe à une phase de validation d’une technique de palpographie développée dans l’équipe. Dans un second volet, une revue de littérature de différentes techniques de palpographie nous permet de mettre en avant les points forts et les faiblesses de ces techniques sur des données simulées. Nous introduisons également un nouvel indice de palpation adapté aux milieux anisotropes. Enfin, une méthode théorique originale repensant les résultats de la palpographie a été proposée. Cette approche permet le calcul d’un premier modulogramme pouvant améliorer le pré-conditionnement des processus d’optimisation de type E-iMOD / This work focuses on the development of innovative tools and methodologies for coronary artery wall characterization. These tools are required to support the diagnosis of cardiovascular disease. A mechanical approach was used to implement inverse resolution methods that provide key data about the mechanical properties of tissues. Resolution of inverse problems in mechanics uses strain fields, which are computed thanks to elastography algorithms. Two main characterization tools were used: one aimed to allow lesions detection by applying a virtual palpation technique and the other aimed to identify a reconstructed distribution of the Young's modulus. Palpography and Modulography tools can facilitate in vivo atherosclerotic plaques characterization. The current dissertation brings contribution in the elastography, palpography and modulography fields.We started by improving the iMOD Modulography tool (previously developed application to compute the Young's modulus map). We adapted iMOD to the new constraints related to high definition IVUS modality (HD-IVUS). This new advanced tool was named E-iMOD (Extended iMOD) and its performances were was evaluated with simulated elastography data.In next step, we developed a new version of the strain elastography algorithm. Indeed, strains estimations are critical to solve of the inverse problem in mechanics. It was shown that the introduced enhancements improved estimation for both vessel simulations and phantom experimental data.In a third stage, an analysis was lead to access the contribution of HD-IVUS technology to current IVUS imaging on simulated and experimental data. Even though hopeful results were showed, further efforts in the elastography algorithm are required in order to fully exploit the HD improvements.The last part of this work deals with the palpography tool that allows the detection of lesions. First, experimental ultrasound acquisitions from animal arteries were processed. These data were involved in a validation prototcol of palpography technique developed in our team. In a second part, a review of several palpography techniques allowed us to highlight their strengths and weaknesses on simulated data. A new palpation index adapted to anisotropic material was also introduced. Finally, an original theoretical method rethinking the results of palpography was proposed. This approach computes a first modulogram to improve the prior preconditioning of optimization processes, such as the optimization process of E-iMOD

Caractérisé par le déclin progressif et irréversible des fonctions biologiques vitales, le vieillissement est un processus biologique complexe qui s’accompagne souvent par l’apparition de maladies neurodégénératives. D’ici 2050, plus de 1.5 milliards de personnes dans le monde seront définies comme vieillissantes. L'amélioration de la qualité de vie des personnes âgées constitue donc un enjeu majeur pour notre société. Encore mal connue, la dégradation progressive du métallome est associée au vieillissement et à l’apparition de maladies neurodégénératives et en est probablement l’une des causes. L’objectif de cette étude est de mieux caractériser l'évolution du métallome chez deux modèles animaux au cours du temps i.e. la souris et le vers ainsi que chez l’humain atteint de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Pour ce faire, nous avons analysé une vingtaine d'éléments traces et majeurs ainsi que les compositions isotopiques du cuivre (δ65Cu) et du zinc (δ66Zn) d’organes de souris, de différentes souches de nématodes, et de liquides céphalo-rachidiens (LCRs) humains. L’analyse des organes de souris montre que d’importants dérèglements chimiques et isotopiques se développent dans l’organisme avec l’âge, chaque organe ayant sa propre signature élémentaire et isotopique. On observe par exemple une hausse de la concentration en Cu dans le cerveau associée à une diminution de δ65Cu dans le foie au cours du vieillissement. Grâce à l’analyse métabolomique et à l’utilisation de mélanges isotopiques, nous montrons que ces variations pourraient s’expliquer par des dysfonctionnements physiologiques et métaboliques majeurs comme des dérèglements de flux hépatique et/ou la dégradation de la barrière hémato-encéphalique avec l’âge. Cela suggère que l’analyse temporelle du métallome pourrait être un marqueur de l’âge biologique. L’analyse de nématodes a révélée qu’un animal génétiquement modifié pour vivre plus longtemps se distinguait des autres nématodes à plus courte durée de vie par une baisse de sa concentration et de sa composition isotopique en Cu dès son plus jeune âge. Le suivi temporel de ces biomarqueurs devrait permettre de détecter un vieillissement précoce. Finalement, l’analyse de LCRs de patients atteints de SLA, une maladie neurodégénérative sévère pour laquelle il n’existe aucun biomarqueur ni traitement, montre qu’une personne atteinte de SLA se distingue de sujets sains et de patients touchés par la maladie d’Alzheimer par des compositions isotopiques en Cu plus positives. Cette spécificité, laissant entrevoir de nouvelles perspectives concernant l’identification de biomarqueurs spécifiques de la SLA, pourrait s'expliquer par la formation d’agrégats protéiques toxiques dans le cerveau. / Characterized by the progressive and irreversible decline of vital biological functions, ageing is a complex biological process that often comes with neurodegenerative disorders. In 2050, more than 1.5 billion elderly are expected in the world. Improve the quality of life of these ageing people is therefore a major challenge for our society. Still poorly known, the progressive degradation of the metallome is asscociated with ageing and neurodegenerative diseases development and is probably one of their causes. The objective of this study is to better characterize the metallome evolution in two animal models over time i.e. the mouse and the worm as well as in human affected by amyotrophic lateral sclerosis (ALS). To do this, we analyzed twenty trace and major elements as well as the isotopic compositions of copper (δ65Cu) and zinc (δ66Zn) of mouse organs, different strains of nematodes, and human cerebrospinal fluid (CSFs).The analysis of mouse organs shows that important chemical and isotopic changes develop in the body over time, each organ having its own elemental and isotopic signature. For example, we observe an increase of the Cu concentration in the brain associated with a decrease of the δ65Cu in the liver over time. Based on the analysis of metabolomic parameters and the use of isotopic mixings, we show that these variations may be explained by major physiological and metabolic dysfunctions, such as the deregulation of hepatic fluxes and/or the degradation of the blood-brain barrier with age. This suggests that the temporal analysis of the metallome could be used as a potential marker of the biological age.The analysis of nematodes revealed that long-lived animals differ from short-lived nematodes by an early-age decrease in their Cu isotopic composition and Cu concentration. The temporal monitoring of these biomarkers could therefore be used to detect premature ageing conditions.Finally, the analysis of CSFs of patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS), a severe neurodegenerative disease for which there is currently no reliable biomarker or treatment, shows that ALS patients have a higher δ65Cu compared to healthy subjects and Alzheimer’s disease patients. This feature, offering new perspectives to identify ALS-specific biomarkers, may be explained by the formation of toxic protein aggregates in the brain.

Les maladies neuromusculaires sont des maladies souvent très sévères et très handicapantes, et un fardeau pour les patients, leurs familles, ainsi que pour le système de santé. Le but de ce projet était de mettre au point et de valider une approche de capture de séquence et de séquençage haut débit pour identifier les mutations en cause chez les patients atteints de maladies neuromusculaires et également trouver les nouveaux gènes qui sont impliqués dans une sous-classe de myopathies, les myopathies centronucléaires. Nous avons montré que l’approche de capture de séquence et de séquençage haut débit peux être utile dans le domaine des maladies neuromusculaires car elle est moins coûteuse que les approches conventionnelles « gène par gène » mise en oeuvre dans les laboratoires de diagnostics génétiques.Cette stratégie devrait élargir les spectres cliniques connus et identifier de nouvelles maladies alléliques (des mutations dans un gène causant différentes maladies). De plus, cela sera utile pour l’élargissement des connaissances sur les corrélations génotypes-phénotypes qui sont nécessaires à une prise en charge plus adaptée et au développement de stratégies thérapeutiques. / Neuromuscular disorders (NMD) are genetic diseases affecting muscles, nerves and neuromuscular junctions. They are rare and often severe with different age of onset from childhood to adulthood with significant burden to the patients, their families and public health system. For testing the possibility of using massively parallel sequencing as a routine technique in molecular diagnosis of neuromuscular disorders, the first aim of my PhD project was to use massively parallel sequencing technique in patients with different NMDs for disease-causing mutation detection. The second aim of my PhD project was to find novel gene(s) implicated in centronuclear myopathies (CNM). CNM are inherited neuromuscular disorders and a type of congenital myopathies, characterized mainly by presence of central and one or more internalized nuclei in muscle fibers with different severities and age of onset, using massively parallel sequencing. About 20% of CNM patients don’t have any mutations in four implicated genes. Disease- causing mutation(s)/ gene(s) in these patients need to be identified. We could show that next generation sequencing is a robust technique for gene identification if a homogenous cohort of patients is available and also is useful to use as a routine technique in molecular diagnosis as it istime and cost effective technique.

Introduction. L’Enquête Littoral Souffle Air Biologie Environnement (ELISABET) a pour objectif général l’étude de la santé respiratoire et cardiovasculaire dans les communautés urbaines de Lille (CUDL) et Dunkerque (CUD). Les objectifs spécifiques de cette thèse sont d’étudier : (i) la prévalence et le sous-diagnostic des troubles ventilatoires obstructifs (TVO), (ii) l’évolution de la prévalence des principaux facteurs de risque cardiovasculaire (FDRCV) dans la CUDL entre 1986 et 2013, (iii) les interactions entre deux biomarqueurs de l’asthme (fraction exhalée du monoxyde d’azote (FENO) et taux d’éosinophiles sanguin (S-eos)) et le statut tabagique, (iv) le rôle de médiateur de l’inflammation chronique de bas-grade dans la relation entre diabète et baisse de la fonction pulmonaire, et (v) l’impact à court terme de la pollution atmosphérique sur la fonction respiratoire.Méthodes. Les 3276 participants (âgés de 40 à 65 ans) à l’enquête transversale en ELISABET ont été sélectionnés à partir de listes électorales par échantillonnage aléatoire et inclus entre janvier 2011 et novembre 2013. Un questionnaire détaillé, des explorations fonctionnelles respiratoires et un prélèvement sanguin ont été effectués. (i) Les TVO ont été définis par un rapport du volume expiratoire maximal à la première seconde (VEMS) sur la capacité vitale forcée (CVF) inférieur à 0.70 ou à la limite inférieure de la normale calculée à partir des dernières équations de référence disponibles. (ii) La prévalence des principaux FDRCV a été estimée à partir d’échantillons représentatifs de la population de la CUDL issus des enquêtes MONICA1986-88, MONICA1995-96, MONALISA2005-07 et ELISABET2011-13. (iii) L’asthme allergique a été défini comme un asthme (auto-déclaration, et sifflements dans la poitrine dans les 12 derniers mois ou prise de traitement) avec terrain atopique. (iv) Le diabète était défini par la prise d’un traitement antidiabétique ou une glycémie à jeun ≥ 1.26 g/L ou des valeurs d’hémoglobine A1c ≥ 6.5%. L’inflammation chronique a été mesurée par la Protéine C réactive ultra-sensible (CRPus). Une analyse de médiation a été conduite sur un échantillon de sujets sans pathologie respiratoire ou athérosclérotique. (v) Les valeurs des particules inférieures à 10 µm (PM10) et du dioxyde d'azote (NO2) ont été fournies par les stations de mesures ATMO des CUDL et CUD.Principaux résultats. (i) La prévalence des TVO s’étendait de 9.5% à 16% (dépendant du centre et de la définition utilisée) ; le taux de sous-diagnostic était élevé (environ 75 %). (ii) La prévalence des principaux FDRCV diminuait régulièrement sur une période de 25 ans, à l'exception de l'usage du tabac chez les femmes, du diabète chez les hommes (tous deux stables) et de la surcharge pondérale chez les hommes (augmentée). (iii) Une interaction positive entre le statut tabagique et l'asthme allergique a été observée dans les modèles expliquant le FENO (p = 0,003) et les S-eos (p = 0,001). Ainsi, les participants souffrant d'asthme allergique avaient (comparés à ceux n’en souffrant pas) des valeurs plus élevées de FENO (+ 63,4 %, IC95% = [39; 92]) et de S-eos (+ 63,2 % [38,2; 92,7]) chez les non-fumeurs, mais pas chez les fumeurs actuels. (iv) Le diabète était associé à une diminution des pourcentages prédits du VEMS (-3.5% [-5.8; -1.3]) et de la CVF (-3.6% [-5.9; -1.3]). La force de ces associations diminuait (-3.1% [-5.4; -0.9] pour les deux) après ajustement sur la CRPus. Ainsi, la part médiée de la CRPus valait 12% [2.4; 37] et 13% [3.7; 39.4] pour le VEMS et la CVF, respectivement. (v) Les mesures de PM10 et NO2 semblaient associées à une diminution du débit expiratoire maximal à 25 % de la CVF (résultat préliminaire).Conclusion. Les données de l’enquête ELISABET ont permis l’étude de la prévalence des TVO et des principaux FDRCV au sein de notre population d’étude. Elles ont également permis d’obtenir des résultats originaux à partir d’études cliniques et physiopathologiques. / Introduction. The general goal of the ELISABET (Enquête Littoral Souffle Air Biologie Environnement) survey is to study the respiratory and cardiovascular health in two urban areas in northern France (Lille and Dunkirk). The specific objectives of this thesis are to study: (i) the prevalence and underdiagnosis of airway obstruction (AO), (ii) long-term time trends in the prevalence of cardiovascular risk factors between 1986 and 2013 in the Lille urban area, (iii) the relationships between both the fractional exhaled nitric oxide (FENO) and the blood eosinophil count (B-eos) on one hand and asthma and atopy on the other, according to smoking status, (iv) whether low-grade systemic inflammation (as measured by the level of high sensitivity-C-reactive protein, hs-CRP) mediated the relationship between diabetes and lung function, and (v) the short-term impact of atmospheric pollution on lung function.Methods. The 3276 participants (aged from 40 to 64) in the 2011-2013 ELISABET cross-sectional survey were selected from electoral rolls by random sampling, and recruited between January 2011 and November 2013. A detailed questionnaire, lung function tests, and a blood sample collection were performed. (i) AO was defined by a forced expiratory volume in the first second (FEV1) to forced vital capacity (FVC) ratio below 0.70 or below the lower limit of normal calculated by the most recent reference equations of the Global Lung Initiative. (ii) The prevalence of the main cardiovascular risk factors was estimated from representative samples inhabitants of Lille urban area from MONICA1986-88, MONICA1995-96, MONALISA2005-07 and ELISABET2011-13 surveys. (iii) Allergic asthma was defined as asthma (a self-report of physician-diagnosed asthma, and wheezing in the previous 12 months or the use of asthma medications) with atopy. (iv) Diabetes mellitus was defined as ongoing diabetes treatment or a fasting blood glucose level ≥1.26 g/L or a hemoglobin A1c value ≥6.5%. A mediation analysis was performed to assess and quantify the hs-CRP level as a mediator of the relationship between diabetes and lung function from a sample of participants without self-reported pulmonary and atherosclerotic disease. (v) Measurements of particles less than 10 mm in diameter (PM10) and nitrogen dioxide (NO2) were provided by measuring stations ATMO in the two urban areas.Main results. (i) The prevalence of AO in northern France ranged from 9.5 to 16.0%, depending on the centre and definition used; the underdiagnosis rate was high (around 75%). (ii) A steady decline in the prevalence of cardiovascular risk factors over a 25-year period was observed, with the exception of tobacco use in women, prevalence of diabetes in men (both of which remained stable) and prevalence of overweight in men (which increased). (iii) A positive interaction between smoking status and allergic asthma was observed in multivariate models explaining FENO (p=0.003) and B-eos (p=0.001). Thus, compared to those without allergic asthma, participants with allergic asthma had higher FENO values (+63.4%, 95%CI=[39; 92]) and higher B-eos (+63.2% [38.2; 92.7]) in never and former smokers, but not in current smokers. (iv) Diabetes was associated with FEV1 (-3.5% [-5.8; -1.3]) and FVC (-3.6% [-5.9; -1.3]). Strength of both latter associations fell to -3.1% [-5.4; -0.9] after adjustment for hs-CRP. Hence, the proportion of the effect that is mediated by hs-CRP was 12% [2.4; 37] and 13% [3.7; 39.4] for FEV1 and FVC, respectively. (v) Measurements of PM10 and NO2 seemed to be associated with lower values of the expiratory flow at 25% of the FVC (preliminary result).Conclusion. Data from the ELISABET survey have allowed the study of the prevalence of AO and the main cardiovascular risk factors in our population. They also allowed obtaining original results from clinical and pathophysiological studies.

Les maladies cardiovasculaires représentent actuellement une des premières causes de mortalité dans les pays développés liées à l’augmentation constante des facteurs de risques dans les populations. Différentes études cliniques ont montré que la rigidité artérielle était un facteur prédictif important pour ces maladies.Malheureusement, il s’avère difficile d’accéder expérimentalement à la valeur de ce paramètre. On propose une approche qui permet de déterminer numériquement la rigidité artérielle d’un réseau d’artères à partir d’un modèle monodimensionnel personnalisé de la variation temporelle de la section et du débit sanguin des artères. L’approche proposée résout le problème inverse associé au modèle réduit pour déterminer la rigidité de chaque artère, à l’aide de mesures non invasives de type IRM, echotracking ettonométrie d’aplanation.Pour déterminer la robustesse du modèle construit vis à vis de ses paramètres, une quantification d’incertitude a été effectuée pour mesurer la contribution de ceux-ci, soit seuls soit par interaction, à la variation de la sortie du modèle, ici la pression pulsée. Cette étude a montré que la pression pulsée numérique est un indicateur numérique robuste pouvant aider au diagnostic de l’hypertension artérielle.Nous pouvons ainsi offrir au praticien un outil numérique robuste et peu coûteux permettant un diagnostic précoce et fiable des risques cardiovasculaires pour tout patient simplement à partir d’un examen non invasif / Cardiovascular diseases are currently the leading cause of mortality in developed countries, due to the constant increase in risk factors in the population. Several prospective and retrospective studies have shown that arterial stiffness is an important predictor factor of these diseases. Unfortunately, these parameters are difficult to measure experimentally. We propose a numerical approach to determine the arterial stiffness of an arterial network using a patient specificone-dimensional model of the temporal variation of the section and blood flow of the arteries. The proposed approach estimates the optimal parameters of the reduced model, including the arterial stiffness, using non-invasive measurements such MRI, echotracking and tonometry aplanation. Different optimization results applied on experimental cases will be presented. In order to determine the robustness of the model towards its parameters, an uncertainty analysis hasbeen also carried out to measure the contribution of the model input parameters, alone or by interaction with other inputs, to the variation of model output, here the arterial pulse pressure. This study has shown that the numerical pulse pressure is a reliable indicator that can help to diagnose arterial hypertension.We can then provide the practitioner a robust patient-specific tool allowing an early and reliable diagnosis of cardiovascular diseases based on a non-invasive exam

Les maladies rares sont celles qui touchent un nombre restreint de personnes. Par conséquent, des problèmes spécifiques sont dus par cette rareté.Pour cette raison nous avons systématiquement recherché dans la littérature les publications concernant les caractéristiques des différentes méthodes mathématiques qui ont été utilisées pour l'étude des maladies rares. L'objectif est d'identifier des approches novatrices pour la recherche qui ont été, ou peuvent être, utilisées afin de surmonter les difficultés méthodologiques inhérentes à l'étude des maladies rares.Les méthodes bayésiennes sont recommandées par plusieurs auteurs et dans le cas de ces méthodes il faut introduire une loi informative a priori sur l'effet inconnu du traitement.La détermination de la loi a priori dans le modèle bayésien est difficile. Nous avons travaillé sur les méthodes qui permettent de déterminer de la loi a priori en incluant la possibilité de considérer des informations provenant des études historiques et/ou des données provenant d'autres études "voisines".D'une part, on décrit un modèle bayésien qui a pour but de vérifier l'hypothèse de non-infériorité de l'essai qui repose sur l'hypothèse que le méthotrexate est plus efficace que le corticostéroïde seul.D'autre part, notre travail de thèse se repose sur la méthode epsilon- contamination, qui se base sur le principe de contaminer une loi a priori pas entièrement satisfaisante par une série de lois provenant des informations d'autres études ayant même pathologie de maladie, même traitement ou même population.Enfin, toutes les informations a priori peuvent être résumées par la distribution a priori déterminer à partir des opinions d'experts, leur avis sont recueillis lors d'une réunion où ils ont répondu à un questionnaire qui montre leurs a priori sur les paramètres du modèle bayésien. / In recent years, scientists have difficulties to study rare diseases by conventional methods, because the sample size needed in such studies to meet a conventional frequentist power is not adapted to the number of available patients. After systemically searching in literature and characterizing different methods used in the contest of rare diseases, we remarked that most of the proposed methods are deterministic and are globally unsatisfactory because it is difficult to correct the insufficient statistical power.More attention has been placed on Bayesian models which through a prior distribution combined with a current study enable to draw decisionsfrom a posterior distribution. Determination of the prior distribution in a Bayesian model is challenging, we will describe the process of determining the prior including the possibility of considering information from some historical controlled trials and/or data coming from other studies sufficiently close to the subject of interest.First, we describe a Bayesian model that aims to test the hypothesis of the non-inferiority trial based on the hypothesis that methotrexate is more effective than corticosteroids alone.On the other hand, our work rests on the use of the epsilon-contamination method, which is based on contaminating an a priori not entirely satisfactory by a series of distributions drawn from information on other studies sharing close conditions,treatments or even populations. Contamination is a way to include the proximity of information provided bythese studies.

La diminution de la force et l'exacerbation de la fatigue neuromusculaire sont fortement impliquées dans l'altération des capacités fonctionnelles, de la tolérance à l'effort et du pronostic de patients porteurs de pathologies chroniques variées. Ces altérations peuvent trouver leurs origines dans des atteintes primaires de la fonction neuromusculaire et/ou des atteintes secondaires causées par exemple, par une diminution de l'activité spontanée favorisée par une pathologie chronique. Ainsi, la faiblesse et la fatigabilité musculaire sont des symptômes très fréquemment rapportés dans les maladies neuromusculaires (myopathies/neuropathies d'origine génétique ou acquise), les pathologies impliquant le système cardiovasculaire (insuffisance cardiaque) et/ou respiratoire (broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)). Ces symptômes sont aussi fréquemment associés aux syndromes idiopathiques de douleurs chroniques accompagnées d'anomalies de la nociception (syndrome fibromyalgique). Le développement d'outils d'évaluation bien tolérés et fiables de la force, de l'endurance et de la fatigue neuromusculaire est d'une importance cruciale pour approfondir la compréhension des mécanismes physiopathologiques et pour disposer de critères de jugement de qualité dans le cadre d'études observationnelles et interventionnelles. Dans ce contexte, la stimulation artificielle électrique s'est révélée être un outil performant pour évaluer in situ la fonction musculaire chez l'humain au repos et au cours de l'exercice. Plus spécifiquement, la stimulation magnétique des troncs nerveux périphériques a montré des prédispositions intéressantes pour l'évaluation de la fonction des muscles locomoteurs et respiratoires dans le cadre clinique. Au cours de ce travail, nous avons développé des outils d'évaluation de la force, de l'endurance et de la fatigue neuromusculaire en utilisant la neurostimulation magnétique et des protocoles d'exercice potentiellement applicables chez le patient. Nous avons étudié leurs capacités à détecter des différences liées au sexe, l'âge et au statut d'entrainement. Dans un second temps, nous avons appliqué nos évaluations dans le cadre de maladies neuromusculaires et de syndromes douloureux chroniques. Chez le patient BPCO, nous avons étudié les phénomènes de fatigue des muscles respiratoires et locomoteurs, leur impact sur la réponse à l'effort ainsi que leurs relations entre eux et avec les symptômes perçus. Chez ces patients, nous avons recherché les effets d'un entraiment d'une prise en charge combinant un entrainement des muscles locomoteurs et un entrainement des muscles respiratoires sur ces paramètres. / Strength loss and enhanced neuromuscular fatigue are major contributing factors of impaired functional capacities, exercise tolerance and prognosis in patients with various chronic diseases. These alterations can rely on primary deficiencies of neuromuscular function and/or secondary impairments caused by decreased spontaneous physical activity promoted by a chronic disease. Consequently, muscle weakness and enhanced fatigability are frequently reported symptoms in neuromuscular (inherited or noninherited myopathies/neuropathies), cardiovascular (chronic cardiac failure) and respiratory diseases (chronic obstructive pulmonary disease (COPD)) and idiopathic painful syndromes associated with alteration of nociception (fibromyalgia syndrome). The development of reliable and well-tolerated evaluations of muscle strength, endurance and fatigue is of major interest to better understand the physiopathology of the diseases and to provide relevant outcomes for observational or interventional studies. Artificially muscular electrical stimulation has been recognized as a valuable tool for noninvasive assessments of neuromuscular function at rest and during exercise in human. Recently, magnetic stimulation showed interesting skills to assess both peripheral and respiratory muscles in the clinical field. During this work, we developed tools to assess muscle strength, endurance and fatigue using magnetic neurostimulation and exercise protocols usable in patients. We studied its ability to detect differences related to sex, age and training status. Then we used these procedures in neuromuscular diseases and fibromyalgia syndrome. In COPD patients, we assessed respiratory and locomotor muscle fatigue and studied how these phenomena impact on exercise response and perceived symptoms. In these patients, we also assessed the combined effects of locomotor and respiratory muscle training on these parameters.

Ce travail de thèse s'articule autour de deux axes principaux : l'aide à la détection et l'aide à la caractérisation de la plaque d'athérosclérose. Il s'inscrit dans un programme de recherche qui vise à développer de nouveaux moyens de diagnostic des plaques d'athérome coronariennes et de prédiction du risque de rupture. La première partie de ce manuscrit présente l'athérosclérose, ses conséquences sur la santé des patients et les enjeux de modélisation auxquels nous sommes confrontés, notamment d'un point de vue Mécanique et Mathématique. Ce travail s'inscrit dans la lignée des problèmes inverses en mécanique des milieux continus et plus précisément en élasticité. La deuxième partie présente une méthode de détection de plaque basée sur le principe de palpographie. Cette nouvelle approche permet la prise en compte de toutes les composantes du tenseur des déformations mesurées à l'aide d'une technique intravasculaire ultrasonore (IVUS). La troisième partie est consacrée à l'élaboration d'outils de caractérisation de la plaque d'athérome et la reconstruction des propriétés mécaniques de ses différents constituants. Une nouvelle approche (I-FEM) basée sur la méthode des éléments finis est élaborée pour la résolution des problèmes inverses en élasticité linéaire. On présente le développement de ce nouveau code de calculs éléments finis qui a permis de reconstruire avec succès les cartographies d'élasticité des plaques d'athérome. De façon intéressante, I-FEM est basée sur la discrétisation des propriétés mécaniques (i.e. module d'Young et coefficient de Poisson) aux nœuds de l'élément fini. De plus, une deuxième méthode moins sensible au bruit (appelée "Fast-Modulography") est aussi proposée dans cette recherche doctorale. Elle s'inspire de la technique revisitée de palpographie développée au sein de notre laboratoire et a aussi pour but de fournir la cartographie de module d'Young (i.e. le modulogramme) de la lésion athéromateuse explorée par IVUS. Les méthodes proposées ont toutes été validées sur des données simulées, basées sur des géométries de plaques réelles acquises in-vivo à l'hôpital Cardiologique de Lyon. Une analyse de la sensibilité au bruit issu du signal ultrasonore, ainsi qu'une étude sur la stabilité et la convergence de la solution pour chacune de ces méthodes a été effectuée. L'ensemble des outils proposés semblent prometteurs. Leur utilisation pourrait aider à la compréhension des mécanismes biologiques liés au développement de la plaque d'athérome. En effet, ils pourraient permettre d'analyser les variations des propriétés mécaniques des constituants de la plaque lors de son évolution. De plus, ces mêmes outils cliniques nous permettrons de mieux diagnostiquer le degré de vulnérabilité à la rupture de la plaque explorée in vivo. / This thesis is structured around two main axes: 1) Atherosclerotic plaque detection, and 2) Atherosclerotic plaque characterization. It is a part of a research program which aims to develop new clinical tools to detect coronary atherosclerotic lesions and to predict the risk of rupture. The first part of this manuscript presents the atherosclerosis, its impact on patients' health and introduces modeling challenges we are facing, in particular in applied mechanics and mathematics. This work deals with the resolution of inverse problem in elasticity knowing the strain distributions (i.e. the elastograms). The second part of my manuscript presents a new detection method based on palpography technique. This original technique allows us, by considering all strain components, to quantify accurately the circumferential arterial wall compliance based on intravascular ultrasound (IVUS) sequence. The third part is devoted to the development of an elasticity reconstruction tool for atherosclerotic plaques. An original approach (named I-FEM), based on finite element method, is proposed for the resolution of inverse problem in linear elasticity. We detail the mathematical development of this new code, which was successfully used to reconstruct the Young's modulus maps (i.e. modulograms) of atherosclerotic plaques. Interestingly, I-FEM is based on the discretization of mechanical properties (Young Modulus and Poisson's ratio) at the finite element's nodes. Finally, in the last chapter of this part, I proposed a more robust (with regard to noise) reconstruction elasticity algorithm (called Fast-Modulography). This method was directly inspired by our previous study developed on palpography technique. It also aims to give a Young's modulus map of the atherosclerotic plaque explored by IVUS.All the proposed methods have been validated on simulated data, based on real geometries recorded in-vivo at the Cardiological hospital of Lyon. Analyzes of the noise sensitivity for IVUS data, and a study of the stability and the convergence of the solution have been conducted for all approaches.All these novel techniques appear to be promising. Using them could help for a better understood of the biological mechanisms involved in the atherosclerotic plaque development. Indeed, they could provide information about changes of mechanical properties during the plaque evolution. Furthermore, such clinical tools may be used to diagnose the risk of rupture of a vulnerable atherosclerotic plaque.