Les biomarqueurs plasmatiques constituent des outils essentiels, mais rares, utilisés pour diagnostiquer les maladies, comme les maladies cardiovasculaires (MCV), et stratifier le niveau de risque associé. L’identification de nouveaux biomarqueurs plasmatiques susceptibles d’améliorer le dépistage et le suivi des MCV représente ainsi un enjeu majeur en termes d’économie et de santé publique. Le projet vise à identifier de nouveaux biomarqueurs plasmatiques prédictifs ou diagnostiques des MCV, à déterminer le profil protéomique plasmatique de patients atteints de MCV et à développer des méthodes innovantes d’analyse d’échantillon plasmatique. L’étude a été effectuée sur une large banque de plasma provenant de 1006 individus de souche Canadienne-Française recrutés à différents stades de la MCV et qui ont été suivis sur une période de 5 ans. Des séries de déplétions ont été réalisées afin de dépléter les 14 protéines majoritaires (colonne IgY14TM) de l’échantillon avant son analyse par trois approches effectuées en parallèle: 1) Une chromatographie liquide (LC) en 2 dimensions qui fractionne les protéines selon le point isoélectrique puis selon le degré d’hydrophobicité, via le système PF2D, suivie par une chromatographie liquide couplée avec une spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS). 2) Une séparation classique sur gel 1D-SDS-PAGE suivie d’une LC-MS/MS; 3) Par une déplétion plus poussée du plasma avec l’utilisation en tandem avec la colonne IgY14TM d’une colonne SupermixTM permettant de dépléter également les protéines de moyenne abondance, suivie d’une séparation sur gel 1D-SDS-PAGE et d’une analyse LC-MS/MS de la portion déplétée (3a) et de la portion liée à la SupermixTM (3b). Les résultats montrent que le système PF2D permet d’identifier plusieurs profils protéiques spécifiques au groupe MCV. Sur un total de 1156 fractions (équivalent à 1172 pics protéiques pour le groupe contrôle et 926 pics pour le groupe MCV) recueillies, 15 fractions (23 pics protéiques) présentaient des différences quantitativement significatives (p<0,05) entre les 2 groupes. De plus, 6 fractions (9 pics) sont uniquement présentes dans un groupe, représentant d’autres signatures protéomiques et biomarqueurs potentiellement intéressants. Les méthodes 2, 3a et 3b ont permis l’identification de 108, 125 et 91 protéines respectivement avec des chevauchements partiels (31% entre la méthode 2 et 3a, 61% entre 2 et 3b et 19% entre 3a et 3b). Les méthodes 2 et 3 ont permis l’identification de 12 protéines qui présentaient des différences quantitatives significatives entre les 2 groupes. L’utilisation de plusieurs approches protéomiques complémentaires nous ont d’ores et déjà permis d’identifier des candidats biomarqueurs des angines instables avec récidive d’infarctus du myocarde (IM). / Coronary artery disease (CAD) is a major cause of mortality in Canada. Biomarkers are precious tools to diagnosis and risk stratification, and the identification of new candidates may substantially impact on public health and health economics. Due to its complexity, the human blood proteome remains challenging to explore. Our study aims at combining various complementary methods to determine the plasma proteome signature of patients at various stages of CAD. The total cohort includes 1006 French-Canadian, 500 controls with a normal coronary angiography, and 506 patients with documented CAD. Two pools were reconstituted to represent the extremes of our population: 1) patients with a previous myocardial infarction (MI) and a recurrent MI over a 5 years follow-up and 2) controls without CAD and no events during follow-up matched for age and sex to the CAD pool (N=18). After a depletion of highly abundant proteins, pools were analyzed using 3 different proteomic methods: i) PF2D system followed by a liquid chromatography tandem mass spectrometry analysis (LC-MS/MS); ii) 1D-SDS-PAGE followed by LC-MS/MS; iii) Further depletion of proteins followed by 1D-SDS-PAGE and LC-MS/MS analysis of both flow through (3a) and retained fractions (3b). Methods 2, 3a, and 3b allowed identification of 108, 125 and 91 proteins respectively. Overlapping proteins (31% between methods 2 and 3a, 61% between 2 and 3b and 19% between 3a and 3b) showed significant absolute and relative expressions with various methods. A total of 12 proteins were significantly (p<0.05) different in amounts (number of peptides identified) between the 2 pools. Analyses with the PF2D elution spectra (method 1) displayed numerous different profiles between the two groups. Over a total of 1156 fractions (control: 1172 peaks ACS: 926 peaks) generated, 370 fractions (674 peaks) overlapped between the two pools. 15 fractions (23 peaks) differed significantly (p<0,05) in amounts while some other peaks were uniquely present in one pool, representing biomarkers of potential interest. We conclude that plasma proteome signatures are significantly modeled by the methods serving their recognition. Cost of analyses can be reduced with the PF2D method by performing a pre-selection before MS analysis. Detection of less abundant proteins can be improved by using further depletion. Taking profit of these finding, we are now testing in our population the hypothesis that a combination of methods will sharpen our ability to detect clinically relevant proteins tailored to various clinical situations and to disease staging.

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Ce travail a pour objectifs de déterminer la prévalence des maladies coronariennes (MC) au Liban, de décrire le profil des personnes qui en souffrent, d'explorer la tendance de l'hypertension artérielle (HTA), du diabète et de la dyslipidémie à se regrouper chez les mêmes individus, et enfin d'évaluer le contrôle de l'HTA. Une étude transversale fut menée au niveau national. Un échantillon de 1515 individus fut choisi. Des données sur les caractéristiques sociodémographiques, sur les facteurs de risque (FDR) les plus importants de la MC et l'histoire médicale des participants furent collectées. Le clustering des FDR biologiques (FDRbio) fut examiné par la méthode du ratio de cas observés sur les cas attendus. Notre travail a révélé une MC prématurée avec une prévalence de 13.4%, a confirmé la pertinence des FDR classiques dans la population libanaise, a montré que les FDRbio se regroupent plus fréquemment qu'attendu et a révélé un contrôle insuffisant de l'HTA. / This thesis aimed to determine the prevalence of coronary heart diseases (CHD) in Lebanon, to describe the profile of people who suffer from it, to explore the tendency of hypertension, diabetes, and dyslipidemia to cluster in the same individuals beyond what could be attributed to chance, and finally to evaluate the control of high blood pressure. A national cross-sectional study was conducted by choosing a sample of 1515 individuals. We collected data on sociodemographic characteristics of the participants, their medical history and the most important risk factors (RFs) for CHD. The clustering of biological RFs (bioRFs) was assessed using the observed to expected ratio method. Our work revealed premature CHD with a prevalence of 13.4%, confirmed the relevance of classic RFs of CHD and their applicability to the Lebanese population, showed that bioRFs cluster more often than expected, and revealed an insufficient control of hypertension.

Les expériences de maltraitance vécues à l’enfance ont été associées à une morbidité physique et psychologique, dont un plus grand risque de développer des maladies cardiovasculaires (MCV). Ceci pourrait être expliqué par les effets de la maltraitance sur la régulation émotionnelle et l’indice de masse corporelle (IMC). Objectifs : Évaluer si (1) la maltraitance est associée à un IMC plus élevé au départ et à une augmentation plus importante de l'IMC 5 ans plus tard chez les adultes plus âgés souffrants de maladie coronarienne (MAC) ou d'autres maladies chroniques; (2) le sexe et/ou le statut coronarien influencent ces résultats; et (3) les symptômes d'anxiété, de dépression et de stress perçu (comme indices de dérégulation émotionnelle) expliquent l'association entre la maltraitance et l’IMC au suivi. Participants et méthodes : 1232 hommes et femmes (âgés de 60,86 ± 6,95 ans) ont rempli des questionnaires validés sur la maltraitance et les symptômes de détresse psychologique. Le poids en kilogrammes et la taille du participant ont été recueillis. L'IMC du participant a été calculé en utilisant le rapport poids (kg)/taille (m2). Résultats : La maltraitance n'était pas associée à l'IMC au départ ni lors du suivi. Cette relation n'était pas modérée par le sexe ou le statut de MAC. La maltraitance dans l'enfance était associée à une détresse psychologique significativement plus importante au départ (tous les p < ,001), mais ces derniers n'expliquaient pas cette relation au suivi. Conclusion : La maltraitance n'était pas associée à l'IMC au départ ni à l'IMC cinq ans plus tard. La dysrégulation émotionnelle résultant de la détresse psychologique a été associée à un risque accru de morbidité et de mortalité et peut représenter une cible importante pour la prévention et l'intervention, y compris en ce qui concerne la promotion d'habitudes de vie plus saines chez des personnes ayant vécu de la maltraitance. / Objectives: Childhood trauma has been associated with greater psychological and physical morbidity, including a greater risk of developing coronary artery disease (CAD). Mechanisms leading to increased risk of illness may involve emotional dysregulation and increased body mass index (BMI). This study evaluated whether (1) childhood maltreatment is associated with higher BMI at baseline and with greater increases in BMI 5 years later among older adults with CAD or other chronic illnesses; (2) sex and/or CAD status influence these results; and (3) symptoms of anxiety, depression, and perceived stress (as indicators of emotional dysregulation) mediate the association between childhood maltreatment and BMI at 5-year follow-up. Participants and Methods: A total of 1232 men and women (aged 60.86 [6.95] years) completed validated questionnaires on childhood maltreatment and symptoms of psychological distress. Weight in kilograms and height were collected for each participant, and their BMI was calculated using the ratio of weight (kg)/height (m2).Findings: Childhood maltreatment was not associated with BMI at baseline nor at follow-up. This relation was not moderated by sex nor CAD status. Childhood maltreatment was associated with significantly greater psychological distress at baseline (all ps<.001), though the latter was not found to mediate this relation at follow-up. Conclusion: Childhood maltreatment was not associated with BMI at baseline nor with BMI five years later. Emotional dysregulation resulting from psychological distress has been associated with increased risk for morbidity and mortality and may represent an important target for prevention and intervention, including as concerns promoting healthier lifestyle habits. However, further studies are needed.

Cette thèse présente trois apports principaux dans le cadre de la modélisation et la simulation des systèmes physiologiques. Le premier apport est la formalisation des aspects qui concernent la modélisation multi-formalisme et multi-résolution. Le deuxième est la présentation et amélioration d'une librairie et un cadre général de modélisation et simulation qui intègre un ensemble d'outils pour aider la définition, l'analyse, l'utilisation et le partage des modèles mathématiques complexes. Le troisième apport est l'application du cadre de modélisation pour améliorer le diagnostic et les stratégies thérapeutiques des applications cliniques concernant le système cardiovasculaire, notamment l'insuffisance cardiaque associée à l'hypertension et les maladies coronariennes. Des applications potentielles associées à la thérapie de resynchronisation cardiaque et l'apnée-bradycardie du nouveau-né prématuré ont été aussi présentées. Ces cas d'étude incluent une intégration d'un cœur pulsatile dans un modèle globale du système cardiovasculaire qui prend en compte i) les mécanismes de régulation à long terme, ainsi que la représentation d'un type d'insuffisance cardiaque, ii) l'analyse de l'hémodynamique coronarienne et sa circulation collatérale pour des patients atteints d'une maladie tri-tronculaire et qui subissent une chirurgie de pontage aorto-coronarien, iii) l'intégration du système électrique cardiaque et son comportement mécanique pour l'optimisation du délai atrio-ventriculaire d'un stimulateur cardiaque, et iv) l'estimation basée sur modèles de l'activité des voies vagale et sympathique du baroreflèxe en période néonatale. / This thesis presents three main contributions in the context of modeling and simulation of physiological systems. The first one is a formalization of the methodology involved in multi-formalism and multi-resolution modeling. The second one is the presentation and improvement of a modeling and simulation framework integrating a range of tools that help the definition, analysis, usage and sharing of complex mathematical models. The third contribution is the application of this modeling framework to improve diagnostic and therapeutic strategies for clinical applications involving the cardiovascular system: hypertension-based heart failure (HF) and coronary artery disease (CAD). A prospective application in cardiac resynchronization therapy (CRT) is also presented, which also includes a model of the therapy. Finally, a final application is presented for the study of the baroreflex responses in the newborn lamb. These case studies include the integration of a pulsatile heart into a global cardiovascular model that captures the short and long term regulation of the cardiovascular system with the representation of heart failure, the analysis of coronary hemodynamics and collateral circulation of patients with triple-vessel disease enduring a coronary artery bypass graft surgery, the construction of a coupled electrical and mechanical cardiac model for the optimization of atrio ventricular and intraventricular delays of a biventricular pacemaker, and a model-based estimation of sympathetic and vagal responses of premature newborn lambs.

Résumé Le bruit environnemental aurait des effets négatifs majeurs sur le système cardiovasculaire. Cependant, les preuves épidémiologiques proviennent majoritairement de l’Europe et restent largement limitées aux associations avec l’hypertension (HT) et l’ensemble des maladies coronariennes combinées (incluant l’infarctus du myocarde, IM). Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) qui constituent pourtant la deuxième cause de décès dans le monde ont été très peu étudiés. De plus, la plupart des études portant sur les effets cardiovasculaires du bruit environnemental ont surtout estimé l’exposition au bruit des transports (routier et aérien) et non le bruit environnemental total (provenant de toutes les sources extérieures) auquel les individus sont généralement exposés dans leur environnement. Aussi, aucune étude n’a exploré par des analyses de médiation si l’effet du bruit sur les maladies cardiovasculaires (MCV) comme l’IM ou les AVC « passe » ou non par l’HT qui est un important facteur de risque des MCV. L’objectif de cette thèse était d’examiner les associations entre l’exposition résidentielle prolongée au bruit environnemental total et des transports et l’incidence d’IM et d’AVC (incluant l’AVC ischémique et hémorragique) dans la population adulte de Montréal, Canada. Cette thèse visait également à évaluer le rôle médiateur de l’HT dans ces associations. Des cohortes rétrospectives ouvertes (pour l’IM et les AVC) constituées d’individus âgés de ≥ 45 ans résidant à Montréal et sans antécédent d’IM ou d’AVC ont été construites à partir des données du Système intégré de surveillance des maladies chroniques du Québec pour la période 2000-2014. Nous avons utilisé trois méthodes différentes pour estimer l’exposition au bruit résidentiel : 1) bruit environnemental total estimé avec un modèle de type « Land Use Regression (LUR) »; 2) bruit du transport routier estimé avec le modèle de propagation CadnaA et 3) les distances aux sources de bruit du transport (routes, aéroport et chemins de fer). Les cas incidents d’IM, d’AVC et d’HT ont été identifiés à partir d’algorithmes validés, basés sur les diagnostics d’hospitalisations et de consultations médicales à l’urgence et en cabinet. Des modèles de Cox (avec l’âge comme axe de temps) stratifiés pour le sexe, ajustés pour l’année calendrier, l’indice de défavorisation matérielle et la pollution routière (dioxyde d’azote) et indirectement ajustés pour le tabagisme ont permis d’estimer les différentes associations. La méthode contrefactuelle a été utilisée pour estimer les effets direct et indirect de l’analyse de médiation par l’HT; dans cette analyse, un modèle logistique a été utilisé pour relier le bruit total à l’HT. Plus d’un million d’individus totalisant plus de 9,000,000 personnes-années ont été suivis de 2000 à 2014 dans chaque cohorte (IM et AVC). Nous avons trouvé des associations positives entre le bruit environnemental total (estimé avec LUR) et l’incidence de l’IM et des AVC. Les rapports de taux de risque (hazard ratio : HR) ajustés étaient respectivement de 1,12 (Intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,08-1,15) et 1,06 (IC 95 % : 1,03-1,09) pour chaque augmentation de 10 décibels A (dBA) des niveaux de bruit équivalent total sur 24h (LAeq24h). L’AVC ischémique était aussi associé au bruit environnemental total (HR par 10 dBA : 1.08; IC 95 % : 1,04-1,12) mais pas l’AVC hémorragique (HR par 10 dBA : 0,97; IC 95 % : 0,90-1,04). La précision des niveaux de bruit routier estimés avec le modèle de propagation CadnaA était faible, et l’association entre le bruit routier et l’IM négative (HR par 10 dBA : 0,99; IC 95 % : 0,98-1,00). Les résultats avec les distances aux sources de bruit étaient aussi surprenants. La proximité aux routes majeures et autoroutes n’étaient pas associée à l’IM (ex : HR comparant ≤50 versus > 500 m : 1,00; IC 95 % : 0,97-1,03 pour les routes majeures) tandis que la proximité aux chemins de fer l’était (HR pour ≤100 versus >1000 m : 1,07; IC 95 % : 1,01-1,14). Une association négative a été observée avec la proximité à la zone bruyante de l’aéroport). L’HT n’apparaissait pas comme un médiateur des associations entre le bruit environnemental total et l’incidence de l’IM ou des AVC, bien que l’HT soit aussi associée au bruit environnemental total (Rapport de Cotes par IQR de 5,5 dBA : 1,05, IC 95 % : 1,04-1,06 pour l’IM; et 1,05, IC 95 % : 1,05-1,06 pour les AVC). Les résultats de nos travaux basés sur le bruit environnemental total suggèrent que le bruit environnemental est associé à l’incidence de l’IM et des AVC dans une ville canadienne. L’HT n’apparaît pas comme un médiateur dans la relation entre le bruit et ces MCV. Les distances sont des indicateurs non spécifiques de l’exposition au bruit et le développement d’estimés d’exposition plus précis basés sur des modèles de propagation sont nécessaires pour quantifier les risques associés spécifiquement au bruit routier afin de les comparer à ceux d’autres villes. À Montréal, au Québec et au Canada, comme en Europe, le bruit environnemental contribue au fardeau de la maladie et il est important d’envisager des actions préventives pour réduire l’exposition des populations. / Abstract Environmental noise has major negative effects on the cardiovascular system. However, epidemiological evidence comes mainly from Europe and remains largely limited to associations with hypertension (HT) and all combined coronary heart disease (including myocardial infarction, MI). Stroke, which is the second leading cause of death in the world, has been very little studied. In addition, most studies examining the cardiovascular effects of environmental noise have mainly estimated exposure to transport noise (road and air), not the total environmental noise (from all sources) to which individuals are generally exposed in their environment. Also, no study has explored with mediation analyses whether the effect of noise on cardiovascular diseases (CVD) such as MI or stroke “passes” or not through HT which is an important risk factor for CVD. The objective of this thesis was to examine the associations between long-term residential exposure to total environmental and transport noise and the incidence of MI and strokes (including ischemic and hemorrhagic stroke) in the adult population of Montreal, Canada. This thesis also aimed to assess the mediating effect of HT on these relationships. Open retrospective cohorts (for MI and strokes) of individuals aged ≥ 45 years residing in Montreal and without a history of MI or stroke were constructed from the Quebec Integrated Chronic Disease Surveillance System for the period 2000-2014. We used three different methods to estimate residential noise exposure: 1) total environmental noise estimated with a « Land Use Regression (LUR) » model; 2) road transport noise estimated with the CadnaA propagation model and 3) distances to transport noise sources (roads, airport, rail). Incident cases of MI, stroke and HT were identified using validated algorithms, based on diagnoses of hospitalizations and medical consultations at the emergency room and in physician offices. Cox models (with age as the time axis) stratified by sex, adjusted for the calendar year, material deprivation index and road pollution (nitrogen dioxide) and indirectly adjusted for smoking were used to estimate the different associations. The counterfactual method was used to estimate the direct and indirect effects of the mediation analysis by HT; a logistic regression model was used to relate total noise to HT in this analysis. Over one million individuals totalizing over 9,000,000 person-years were followed from 2000 to 2014 in each cohort (MI and stroke). We found positive associations between total environmental noise (estimated with LUR) and the incidence of MI and stroke. The adjusted hazard ratios (HR) were 1.12 (95% confidence interval [CI]: 1.08-1.15) and 1.06 (95% CI: 1.03-1, 09) for each 10 decibel A (dBA) increase in total equivalent noise levels over 24 hours (LAeq24h). Total environmental noise was associated with ischemic stroke (HR per 10 dBA: 1.08; 95% CI: 1.04-1.12) but not with hemorrhagic stroke (HR per 10 dBA: 0.97; 95% CI: 0.90-1.04). The precision of road noise levels estimated from the propagation model CadnaA was low and the association between road noise levels and MI negative (HR per 10 dBA: 0.99; 95% CI: 0.98-1.00). The results with distances to noise sources were also surprising. Proximity to major roads and highways were not associated with MI (e.g. HR comparing ≤50 versus> 500 m: 1.00; 95% CI: 0.97-1.03 for major roads) while the proximity to railways was positively associated with MI (HR for ≤100 versus> 1,000 m: 1.07; 95% CI: 1.01-1.14). A negative association was observed with the proximity to the noisy area of the airport (HR <1 versus> 1,000 m: 0.88; 95% CI: 0.81-0.96). HT did not appear to mediate the associations between total environmental noise and the incidence of MI or stroke, although HT was also associated with total environmental noise (Odds Ratios by IQR of 5.5 dBA increase: 1.05, 95%CI: 1.04-1.06 for MI; and 1.05, 95%CI: 1.05-1.06 for stroke). The results of our research based on total environmental noise suggest that environmental noise is associated with the incidence of MI and stroke in a Canadian city. HT does not appear to mediate the relationship between noise and these CVDs. Distances are non-specific indicators of noise exposure and the development of more precise exposure estimates based on propagation models is needed to quantify the risks associated specifically with road noise in order to compare them with those of other cities. In Montreal, Quebec and Canada, as in Europe, environmental noise contributes to the burden of disease, and it is important to consider preventive actions to reduce the exposure of populations.