Introdução: Demonstramos previamente que em modelo experimental de enfisema pulmonar induzido por instilação de elastase, o inibidor de serinoprotease rBmTI-A promoveu a melhora da destruição tecidual em camundongos. Considerando que o tabagismo é o principal fator de risco para o desenvolvimento da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) e que o modelo de exposição à fumaça de cigarro é considerado o que melhor mimetiza esta doença em humanos, este estudo teve por objetivo verificar a ação do inibidor para serinoproteases rBmTI-A sobre os processos fisiopatológicos envolvidos no desenvolvimento do enfisema pulmonar, em modelo de exposição ao tabaco. Métodos: Para a indução do enfisema pulmonar, os animais foram expostos à fumaça de cigarro (duas vezes ao dia/ 30 minutos/ 5 dias por semana/ durante 12 semanas), e os animais controle permaneceram expostos ao ar ambiente. Dois protocolos de tratamento com o inibidor rBmTI-A foram realizados. No primeiro, os animais receberam duas administrações do inibidor rBmTI-A ou de seu veículo (Solução Salina 0,9%) por via intranasal, sendo a primeira após 24h do término das exposições ao cigarro e outra, 7 dias após à primeira instilação do inibidor. No segundo protocolo, os animais receberam 3 administrações do inibidor rBmTI-A, durante o tempo de exposição (1ª dose: 24h antes do início da exposição à fumaça de cigarro; 2ª dose: um mês após o início da exposição; 3ª dose: dois meses após o início). Após o término dos protocolos de exposição e tratamento, os animais foram submetidos aos procedimentos para coleta dos dados de mecânica respiratória e avaliação do Intercepto Linear Médio (Lm). Para o segundo protocolo, realizamos também as medidas para quantificação de fibras de colágeno e elástica, da densidade de células positivas para MAC-2, MMP-12 e 9, TIMP-1, Gp91phox e TNFalfa; no parênquima através de imunohistoquímica, contagem de células polimorfonucleares além da expressão gênica de MMP-12 e 9 no pulmão através de RT-qPCR. Resultados e Discussão: O tratamento com o inibidor para serinoprotease rBmTI-A atenuou o desenvolvimento do enfisema pulmonar apenas no segundo protocolo, quando foi administrado durante a exposição à fumaça de cigarro. Embora os grupos Fumo-rBmTIA e Fumo-VE apresentem aumento de Lm comparados aos grupos controles, houve uma redução deste índice no grupo Fumo-rBmTIA comparado ao grupo Fumo-VE. O mesmo comportamento foi observado para as análises de proporção em volume de fibras de elástica e colágeno no parênquima. Além disto, observamos aumento de macrófagos, MMP-12, MMP-9 e TNFalfa; nos grupos expostos à fumaça de cigarro, mas o tratamento com o inibidor rBmTI-A diminuiu apenas a quantidade de células positivas para MMP-12. Na avaliação da expressão gênica para MMP-12 e 9, não observamos diferença entre os grupos experimentais e o mesmo comportamento foi observado para a quantidade de células polimorfonucleares no parênquima. Além disso, observamos aumento de GP91phox e TIMP-1 nos grupos tratados com rBmTIA. Conclusões: Tais resultados sugerem que o inibidor rBmTI-A não foi efetivo como tratamento da lesão após a doença instalada. Entretanto, atenuou o desenvolvimento da doença quando administrado durante a indução do enfisema, possivelmente através do aumento de GP91phox e TIMP-1, acompanhados pela diminuição de MMP-12. / Introduction: We have previously showed that in an elastase-induced model of emphysema, the treatment with a serine protease inhibitor rBmTI-A, resulted in an improvement of tissue destruction in mice. Considering that smoking is the main risk factor for the development of COPD, and the cigarette smoke (CS) exposure is considered the best model to reproduce physiopathologic similarities with such disease in humans, this study aimed to verify the rBmTI-A treatment on the physiopathological processes involved in the development of cigarette smoke-induced emphysema. Methods: To induce pulmonary emphysema, animals were exposed to cigarette smoke (twice a day/ 30 minutes/ 5 days per week/ for 12 weeks) and the control animals were exposed to room air. Two treatment protocols with rBmTI-A inhibitor were performed. In the first one, animals received two administrations of rBmTI-A inhibitor or its vehicle (Saline Solution 0.9%) by nasal instillation, one dose at 24 hours after the end of exposure to tobacco smoke and another one, 7 days after the first instillation of the inhibitor. In the second protocol, animals received 3 rBmTI-A inhibitor administrations during the exposition time (1st dose: 24 hours before the start of exposure to cigarette smoke; 2nd dose: one month after the start of exposure, 3rd dose: two months after the start). After the end of exposure and treatment protocols, animals were submitted to procedures for collection of respiratory mechanics and evaluation of the Mean Linear Intercept (Lm). For the second protocol, we also measured the volume proportion of collagen and elastic fibers, the density of positive cells for MAC-2, MMP-12 and -9, TIMP-1, GP91phox and TNF-alfa in lung parenchyma by immunohistochemistry. Also, we evaluated the measurement of polymorphonuclear cells and the lung gene expression for MMP-12 and 9 by RT-qPCR. Results and Discussion: Treatment with the serine protease inhibitor rBmTI-A attenuated the development of emphysema only in the second protocol, when it was administered during exposure to cigarette smoke. Although Smoke-rBmTIA and Smoke-VE groups showed an increase of Lm measure compared to Control groups, there were a decrease in the Smoke-rBmTIA group compared to Smoke-VE group. The same response was observed for the analysis of volume proportion of elastic and collagen fibers in parenchyma. In addition, we observed an increase of macrophages, MMP-12, MMP-9 and TNF-alfa; in groups exposed to cigarette smoke, but treatment with rBmTI-A inhibitor only decreased the number of positive cells for MMP-12. We did not observed difference between the experimental groups in lungs gene expression for MMP- 12 and 9, and the same behavior was observed for the amount of polymorphonuclear cells in parenchyma. Moreover, we observed an increase of GP91phox and TIMP-1 in groups treated with rBmTI-A. Conclusions: These results suggest that rBmTI-A inhibitor was not effective for treatment of parenchymal lesions after established disease. However, this inhibitor attenuated the development of disease when administered during the induction of emphysema, possibly by an increase of GP91phox and TIMP-1, accompanied by a decrease of MMP-12

Em analise de dados que apresentam certo grau de assimetria a suposicao que as observações seguem uma distribuição normal, pode resultar ser uma suposição irreal e a aplicação deste modelo pode ocultar características importantes do modelo verdadeiro. Este tipo de situação deu forca á aplicação de modelo assimétricos, destacando-se entre estes a família de distribuições skew-symmetric, desenvolvida por Azzalini (1985). Neste trabalho nos apresentamos uma segunda proposta para a anàlise de dados com presença importante de assimetria e/ou curtose, comparado com a distribuição normal. Nós apresentamos e estudamos algumas propriedades dos modelos alfa-potência e log-alfa-potência, onde também estudamos o problema de estimação, as matrizes de informação observada e esperada de Fisher e o grau do viés dos estimadores mediante alguns processos de simulação. Nós introduzimos um modelo mais estável que o modelo alfa- potência do qual derivamos o caso bimodal desta distribuição e introduzimos os modelos bimodal simêtrico e assimêtrico alfa-potencia. Posteriormente nós estendemos a distribuição alfa-potência para o caso do modelo Birnbaum-Saunders, estudamos as propriedades deste novo modelo, desenvolvemos estimadores para os parametros e propomos estimadores com viés corrigido. Também introduzimos o modelo de regressão alfa-potência para dados censurados e não censurados e para o modelo de regressão log-linear Birnbaum-Saunders; aqui nós derivamos os estimadores dos parâmetros e estudamos algumas técnicas de validação dos modelos. Por ultimo nós fazemos a extensão multivariada do modelo alfa-potência e estudamos alguns processos de estimação dos parâmetros. Para todos os casos estudados apresentam-se ilustrações com dados já analisados previamente com outras suposições de distribuições. / In data analysis where data present certain degree of asymmetry the assunption of normality can result in an unreal situation and the application of this model can hide important caracteristics of the true model. Situations of this type has given strength to the use of asymmetric models with special emphasis on the skew-symmetric distribution developed by Azzalini (1985). In this work we present an alternative for data analysis in the presence of signi¯cant asymmetry or kurtosis, when compared with the normal distribution, as well as other situations that involve such model. We present and study of the properties of the ®-power and log-®-power distributions, where we also study the estimation problem, the observed and expected information matrices and the degree of bias in estimation using simulation procedures. A °exible model version is proposed for the ®-power distribution, following an extension to a bimodal version. Follows next an extension of the Birnbaum-Saunders distribution using the ®-power distribution, where some properties are studied, estimating approaches are developed as well as corrected bias estimator developed. We also develop censored and uncensored regression for the ®-power model and for the log-linear Birnbaum-Saunders regression models, for which model validation techniques are studied. Finally a multivariate extension of the ®-power model is proposed and some estimation procedures are investigated for the model. All the situations investigated were illustrated with data application using data sets previally analysed with other distributions.

In this study, a new class of generalized distributions was developed, based on the Kummer beta distribution (NG; KOTZ, 1995), which contains as particular cases the exponentiated and beta generators of distributions. The main feature of the new family of distributions is to provide greater flexibility to the extremes of the density function and therefore, it becomes suitable for analyzing data sets with high degree of asymmetry and kurtosis. Also, two new distributions belonging to the new class of distributions, based on the Birnbaum-Saunders and generalized gamma distributions, that has as main characteristic the hazard function which assumes different forms (unimodal, bathtub shape, increase, decrease) were studied. In all studies, general mathematical properties such as ordinary and incomplete moments, generating function, mean deviations, reliability, entropies, order statistics and their moments were discussed. The estimation of parameters is approached by the method of maximum likelihood and Bayesian analysis and the observed information matrix is derived. It is also considered the likelihood ratio statistics and formal goodness-of-fit tests to compare all the proposed distributions with some of its sub-models and non-nested models. The developed results for all studies were applied to six real data sets. / Neste trabalho, foi proposta uma nova classe de distribuições generalizadas, baseada na distribuição Kummer beta (NG; KOTZ, 1995), que contém como casos particulares os geradores exponencializado e beta de distribuições. A principal característica da nova família de distribuições é fornecer grande flexibilidade para as extremidades da função densidade e portanto, ela torna-se adequada para a análise de conjuntos de dados com alto grau de assimetria e curtose. Também foram estudadas duas novas distribuições que pertencem à nova família de distribuições, baseadas nas distribuições Birnbaum-Saunders e gama generalizada, que possuem função de taxas de falhas que assumem diferentes formas (unimodal, forma de banheira, crescente e decrescente). Em todas as pesquisas, propriedades matemáticas gerais como momentos ordinários e incompletos, função geradora, desvios médio, confiabilidade, entropias, estatísticas de ordem e seus momentos foram discutidas. A estimação dos parâmetros é abordada pelo método da máxima verossimilhança e pela análise bayesiana e a matriz de informação observada foi derivada. Considerou-se, também, a estatística de razão de verossimilhanças e testes formais de qualidade de ajuste para comparar todas as distribuições propostas com alguns de seus submodelos e modelos não encaixados. Os resultados desenvolvidos foram aplicados a seis conjuntos de dados.

Recentemente, descobrimos que coelhos, Nova Zelândia, imunizados com colágeno tipo V humano mais adjuvante de Freund apresentavam fibrose e vasculite de órgãos normalmente afetados na esclerose sistêmica. Deste modo, nós estudamos o processo de fibrilogênese para identificar possíveis fatores envolvidos na alteração do remodelamento observado neste modelo de esclerodermia. Adicionalmente, fizemos uma comparação preliminar com pele humana obtida de pacientes com esclerodermia (n=3). Coelhos fêmeas, Nova Zelândia (n=14), foram imunizados subcutaneamente com duas doses de 1mg de colágeno V mais adjuvante completo de Freund, com intervalo de 30 dias, seguido de duas imunizações em adjuvante incompleto de Freund, via intramuscular, com intervalo de 15 dias. Os animais do grupo controle (n- 14) foram inoculados somente com adjuvante completo e incompleto de Freund, nas mesmas condições dos imunizados. Foram realizadas análises histológicas das peles dos animais e pacientes através da coloração com tricrômico de Masson e imunofluorescêcia, a fim de detectar fibras de colágeno e interação dos colágenos I, III e V. A análise da pele dos animais demonstrou depósito precoce de fibras de colágeno na derme após 7 dias da sensibilização, com aumento destes depósitos após 75 e 120 dias respectivamente. Depósito de colágeno na pele e atrofia de anexos foram mais intensos nos animais sacrificados em 120 dias e se correlacionaram com a quantidade aumentada de colágeno. Surpreendentemente, o colágeno V foi expresso em animais e pacientes, formando fibras densas e atípicas na derme. Sugerimos que esta expressão anômala de colágeno V, morfologicamente diferente, possa justificar o remodelamento observado na placa esclerodérmica / Recently, we discovered that New Zealand rabbits immunized with human type V collagen plus Freund`s adjuvant presented fibrosis and vasculitis of organs usually affected in systemic sclerosis. In this way, we studied the fibrillogenesis process regarding to identify any possible factor involved in altered remodeling observed in this scleroderma-like model. Additionally, we done a very preliminary comparison with human skins obtained from scleroderma patients (N=3). Female New Zealand rabbits (N=14) were immunized subcutaneously with two doses of 1mg collagen V plus complete Freunds adjuvant at a 30 days interval, followed by two additional intramuscular booster immunizations in incomplete Freunds adjuvant at a 15-day interval. Animals from control group (N=14), were only inoculated with complete and incomplete Freunds adjuvant given at same conditions of collagen type V group. Histological analysis of skins from animals and patients were done by Massons trichrome staining, and immunofluorescence method used to detect collagen fibers and interactions of types I, III and V collagen in the remodeling process. The analysis of animal skins showed precocious collagen fibril deposits in the dermis after 7 days of immunization and increase of this process in 75 and 120 days. Skin collagen deposit and atrophy of annexes were progressively more intense in late sacrificed animals and correlated with increased amount of collagen deposition. Surprisingly, type V collagen was over expressed both in animals and patients, forming dense and atypical collagen fibers in the dermis. We suggest that this anomalous expression of morphologically different type V collagen could justify the remodeling observed in scleroderma plaque

Neste trabalho, um novo método grafo-algébrico para o projeto de ilhamento intencional é proposto. O ilhamento intencional é um dos últimos recursos utilizados pelos operadores para evitar um colapso total do sistema elétrico. Ele objetiva dividir um sistema elétrico em dois ou mais subsistemas estáveis quando não é possível garantir a estabilidade do sistema interligado. O método desenvolvido é uma extensão de um método grafo-algébrico, baseado na fatoração da matriz incidência ramo-nó e que foi desenvolvido para a identificação de ilhamento não intencional, para o problema de projeto de ilhamento intencional. A aplicação da fatoração da matriz incidência ramo-nó no problema de projeto de ilhamento é contribuição inédita deste trabalho. O método proposto identifica os conjuntos de corte, compostos por linhas de transmissão/transformadores (ramos), aptos a dividir um sistema elétrico de potência conexo em dois ou mais subsistemas (ilhas), sob a condição de um número mínimo, previamente estabelecido, de ramos interrompidos ou uma interrupção mínima de fluxo de potência ativa. A identificação dos conjuntos de cortes é realizada por meio de uma fatoração ordenada da matriz incidência nó-ramo e por um processo de regularização de cortes. O método foi testado com resultados promissores em alguns sistemas elétricos de pequeno e médio porte. Apresentou boas características que sugerem que o mesmo seja adequado para aplicações em tempo real. O método fornece a informação das barras que formam cada ilha, adapta-se facilmente a mudanças na topologia e pode ser facilmente implementado com rotinas já existentes nos programas de computador comumente utilizados para análise de sistemas elétricos de potência. Trabalhos futuros são necessários para testar a metodologia em sistemas de maior porte, para avaliar a eficiência computacional do método e comparar com a eficiência de outros métodos relatados na literatura. / In this work , a new graph-algebraic method for the design of intentional islanding is proposed. Intentional islanding is one of the last resources used by the Power Electrical System Operators to avoid a total collapse of the electrical system. It aims to divide a power system into two or more stable subsystems when it is not possible to guarantee the stability of the interconnected system. The developed method is an extension of a graph-algebraic method, which is based on a factorization of the branch-node incidence matrix and which was developed to identify unintended islanding, to the problem of intended. The unprecedented contribution of this work is the application of the factorization of the incidence branch-node matrix in the design of islanding control. The proposed method identifies the cutsets, composed of transmission lines / transformers (branches) , able to divide a connected Electrical Power System in two or more subsystems (islands), under the constraint of a minimum number of interrupted branches or minimal interruption of power flow. The identification of cutsets are made through an ordered factorization of the incidence branch node matrix and a regularization process of cutsets. The method has been tested with promising results in some electrical systems of small and medium size. It has shown good characteristics which suggests that it is suitable for real-time applications. The method automatically provides the set of buses that form each island, it easily adapts to changes in topology and can be easily implemented with routines that are already developed in existing computer programs commonly used for analysis of electric power systems. Further work is needed to test the methodology in larger systems to evaluate the computational efficiency of the method and compare with the efficiency of other methods reported in the literature.

Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2014-09-24T13:16:26Z No. of bitstreams: 2 Marques, Dinamar Maria Ferreira.pdf: 2835889 bytes, checksum: 2222f8deb0509f761a339ed5f3aa6ee1 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2014-09-24T15:47:33Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Marques, Dinamar Maria Ferreira.pdf: 2835889 bytes, checksum: 2222f8deb0509f761a339ed5f3aa6ee1 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-09-24T15:47:33Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Marques, Dinamar Maria Ferreira.pdf: 2835889 bytes, checksum: 2222f8deb0509f761a339ed5f3aa6ee1 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2013-04-27 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / This master thesis analyzes the representativity of the value added of the agribusiness and their aggregates in the Goiás’s economy. First, we sought to build a Input-Output Table, based on the Table of Resources and Uses of Goiás/2008. From the results of the Input-Output Table, it was possible to determine the relevance of each agregate in relation to the agribusiness sector. Moreover, with the results of the Input-Output Table it was possible to calculate the multiplier effects on employment and income, indexes of forward and backward linkages, identifying the key sectors for the economic development of Goiás state. Finally, we analyzed the transactions of Goiás with the rest of the world and with other Brazilian states. The results showed that the share of agribusiness accounted for over a quarter of the value of all economic activities that form Goiás’s GDP (27.6%), reaching an amount of R$ 18,161 billions in 2008. / Este trabalho analisa a representatividade do valor adicionado do agronegócio e seus agregados na economia goiana. Primeiramente, para atingir os objetivos propostos, buscou-se construir uma Matriz de Insumo e Produto (MIP), com base na Tabela de Recursos e Usos de Goiás/2008 (TRU). A partir dos resultados da MIP, foi possível determinar a relevância de cada agregado do agronegócio em relação ao setor. Ademais, com os resultados da MIP foi possível calcular os multiplicadores de impacto no emprego e na renda, os índices de ligação para frente e para trás (forward e backward linkages), identificando os setores-chave para o desenvolvimento da economia goiana. Por fim, analisou-se as transações de Goiás com o resto do mundo e com as demais unidades da Federação. Os resultados revelaram que a participação do agronegócio representou mais de um quarto do valor de todas as atividades econômicas que formam a estrutura produtiva goiana (27,6%), e atingiu um montante de R$ 18,161 bilhões em 2008.

Submitted by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2014-10-01T10:43:24Z No. of bitstreams: 2 TCC 30_06_2013 Marco Aurélio PROFMAT.pdf: 3494241 bytes, checksum: 199c5af10fd068461af3db98f96eaf49 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Cláudia Bueno (claudiamoura18@gmail.com) on 2014-10-31T19:45:56Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) TCC 30_06_2013 Marco Aurélio PROFMAT.pdf: 3494241 bytes, checksum: 199c5af10fd068461af3db98f96eaf49 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-10-31T19:45:56Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) TCC 30_06_2013 Marco Aurélio PROFMAT.pdf: 3494241 bytes, checksum: 199c5af10fd068461af3db98f96eaf49 (MD5) Previous issue date: 2013-04-12 / In this thesis we study linear transformations, eigenvalues and eigenvectors with the objective of solve a system of linear ordinary differential equations with constant coefficients. / Nesta dissertação estudamos transformações lineares, autovalores e autovetores com o intuito de resolvermos um sistema de equações diferenciais ordinárias lineares com coeficientes constantes.

Introdução: As queimaduras alcalinas da córnea fazem parte dos ferimentos mais devastadores para o olho. Objetivo: Os objetivos foram investigar o efeito aditivo do olho seco na atividade de proteases na superfície ocular e complicações corneanas apos lesão ocular alcalina e também investigar a eficácia da terapia anti-inflamatória controlar este processo. Métodos: Um modelo combinado (CM) de olho seco e queimadura alcalina unilateral foi usada. Resumidamente, camundongos C57BL /6 foram submetidos à queimadura alcalina unilateral (AB) com ou sem olho seco concomitante por 2 ou 5 dias. Um grupo separado de animais foram submetidos a ambos modelos (AB e olho seco) foram tratados topicamente com a Dexametasona, ou Doxiciclina ou colírio controle de solução salina balanceada (BSS). Os camundongos foram observados diariamente para verificar o aparecimento de perfuração da córnea. Córneas inteiras foram colhidas e homogeneizadas para extração de RNA. PCR quantitativo em tempo real foi realizada para medir a expressão de citocinas inflamatórias, metaloproteinases de matriz (MMP). Ativdade da MMP-9, atividade da gelatinase e da atividade da mieloperoxidase (MPO) foram avaliados em córneas homogeneizadas. A presença da infiltração de neutrófilos foi avaliada por imunohistoquímica e citometria de fluxo. Resultados: Os olhos submetidos ao modelo combinado de AB e olho seco (CM) tiveram 20% de taxa de perfuração estéril da córnea 1 dia após a lesão inicial; que aumentou para 35% em 5 dias. Houve um atraso no fechamento da ferida e aumento de opacidade residual da córnea. Aumento dos níveis de IL-1, IL-6, e as MMPs 1, -3, -8, -9, 13 e CXCL1, foram encontrados após 2 dias no CM comparando com córneas AB. Um aumento da imunorreatividade da MMP-1, -3, -9 e -13 e atividade gelatinolítica da MMP-9 foram observadas em comparação com córneas do grupo CM comparado com AB. O aumento da infiltração de neutrófilos e a atividade da mieloperoxidase foi observado no grupo CM comparando-se com córneas do grupo AB após dois dias da lesão inicial. Não foram observadas perfurações nas córneas tratadas com Dexametasona. Nos olhos tratados com Doxiciclina, 100% do fechamento da ferida pós-lesão no dia 2 e pontuação significantemente menor na escala de opacidade da córnea em relação ao BSS também foram observadas nos dias 4 e 5. Córneas tratadas com Dexametasona apresentaram a menor pontuação de opacidade da córnea. Tratamento com Dexametasona diminuiu significativamente os níveis de mRNA da IL-1, IL-6, e MMP-1, -9, -13, e o TIMP-1 depois de 2 dias, e aumentou os níveis de MMP-8, enquanto que o tratamento com Doxiciclina diminuiu significativamente IL-1, IL-6, MMP-8, -9 e, em comparação com córneas tratadas com BSS. A diminuição da imunorreatividade da MMP-1, -9 e -13 e atividade gelatinolítica foram vistos em córneas tratadas com Doxiciclina e Dexametasona em comparação com o veículo BSS. O aumento da infiltração de neutrófilos e a atividade da mieloperoxidase foi observado no grupo BSS comparação com o grupo Dexametasona 2 dias pós-lesão. Conclusões: O olho seco ambiental piora o resultado da queimadura ocular alcalina, criando uma tempestade de citocinas e proteases, aumentando o risco de perfuração corneana. Entretanto, o tratamento inicial com terapia anti-inflamatória é muito eficaz na preservação da transparência corneana e facilita a cicatrização de feridas, enquanto controla a produção de MMP e a migração de neutrófilos. / Introduction: Alkali burns to the cornea are among the most devastating injuries to the eye. Purpose: To evaluate the effects of dry eye on ocular surface protease activity and sight threatening corneal complications following ocular surface chemical injury and also to investigate the efficacy of anti-inflammatory therapy controlling this. Methods: A combined model (CM) of unilateral alkali burn and dry eye was used. Briefly, C57BL/6 mice were subjected to unilateral alkali burn (AB) with or without concomitant dry eye for 2 or 5 days. A separate group of mice subjected to both AB and dry eye were topically treated with Dexamethasone (Dex), Doxycycline (Doxy) or saline control (BSS). Mice were observed daily for appearance of corneal perforation. Whole corneas were harvested and lysed for RNA extraction. Quantitative real time PCR was performed to measure expression of inflammation cytokines, matrix metalloproteinases (MMP). MMP-9 activity, gelatinase activity and myeloperoxidase (MPO) activity were evaluated in corneal lysates. Presence of infiltrating neutrophils was evaluated by immunohistochemistry and flow cytometry. Results: Eyes subjected to the combined model of AB and dry eye (CM) had 20% sterile corneal perforation rate as soon as 1 day after the initial injury, which increased to 35% by 5 days, delayed wound closure and increased corneal opacity. Increased levels of IL- 1, IL-6, and MMPs 1,-3,-8,-9, 13, and CXCL1 transcripts were found after 2 days in CM compared to AB corneas. Increased MMP-1, -3,-9 and -13 immunoreactivity and gelatinolytic activity were seen in CM corneas compared to AB. Increased neutrophil infiltration and MPO activity was noted in the CM group compared to AB 2 days post injury. No perforations were observed in the Dex treated corneas. Doxy treated eyes had 100% of wound closure 2D post-injury, and significant lower corneal opacity scores at days 4 and 5 compared to BSS. Dex-treated corneas showed the lowest corneal opacity score. Dex treatment significantly decreased mRNA levels of IL-1, IL-6, and MMPs -1,-9, -13, and TIMP-1 after 2 days with increased levels of MMP-8, while Doxy treatment significantly decreased IL-1, IL-6, MMP-8, and -9, compared to BSS-treated corneas. Decreased MMPs -1,-9 and -13 immunoreactivity and gelatinolytic activity were seen in corneas treated with Doxy and Dex compared to BSS vehicle. Increased neutrophil infiltration and MPO activity was noted in the BSS group compared to Dex 2 D post-injury. Conclusions: Desiccating stress worsens outcome of ocular alkali burn, creating a cytokine and protease storm with greater neutrophil infiltration, increasing the risk of corneal perforation. However, early treatment with anti-inflammatory therapy is very efficacious in preserving corneal clarity and facilitating wound healing, while controlling MMP production and migration of neutrophils.

A disfunção de vias aéreas em pacientes com Síndrome do Desconforto Respiratória Agudo (SDRA) é caracterizada por limitação do fluxo expiratório e hiperinsuflação dinâmica. As alterações morfológicas possivelmente associadas com tais alterações funcionais têm sido investigadas em modelos experimentais de lesão pulmonar aguda, que mostram necrose e descamação epitelial em vias aéreas distais. Entretanto, até o momento, essa avaliação não foi realizada em humanos. O objetivo deste estudo foi investigar as alterações estruturais e inflamatórias nas pequenas vias aéreas de pacientes com SDRA. Com este propósito, estudamos, retrospectivamente, o tecido pulmonar de 31 pacientes com SDRA (A: PaO2/FIO2<=200, 45±14anos, 16 homens) e 11 controles (C: 52±16anos, 7 homens) submetidos à autópsia. Por meio de análise de imagem, quantificamos a extensão das alterações epiteliais, a inflamação bronquiolar, a espessura da parede da via aérea e o conteúdo de proteínas da matriz extracelular (MEC) nas pequenas vias aéreas. As vias aéreas dos pacientes com SDRA apresentaram menor extensão de epitélio normal (A: 32,9±27.2%, C: 76,7±32.7%, p<0,001), maior extensão de descamação epitelial (A: 52,6±35.2%, C: 21,8±32.1%, p<0,01), maior índice de inflamação [A: 1(3), C: 0(1), p= 0,03], maior espessura da parede da via aérea (A: 138,7 ± 54,3 ?m, C: 86,4 ± 33,3 ?m, p< 0,01) e maior conteúdo de colágeno I, fibronectina, versicam e MMP-9 comparado aos controles (p<=0,03). Nos pacientes com SDRA, a extensão de epitélio normal apresentou correlação positiva com a PaO2/FiO2 (r=0,58; p=0,02) e correlação negativa com a pressão de platô utilizada (r=-0,52; p=0,04). A extensão de epitélio descamado apresentou correlação negativa com a PaO2/FiO2 (r=-0,52; p=0,04). Nossos dados mostram que as pequenas vias aéreas dos pacientes com SDRA apresentam alterações estruturais caracterizadas por descamação epitelial, inflamação e espessamento da parede com deposição de MEC. Estas alterações podem contribuir para as alterações funcionais observadas em pacientes com SDRA. / Airway dysfunction in patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS) is evidenced by expiratory flow limitation and dynamic hyperinflation. The morphological alterations potentially associated with these functional changes have been investigated in experimental models of Acute Lung Injury, which show epithelial necrosis and denudation in distal airways. To date, however, no study has focused on the morphological airway changes in lungs from human subjects with ARDS. Objective: To evaluate structural and inflammatory changes in distal airways in ARDS patients. Methods and Results: We retrospectively studied autopsy lung tissue from 31 ARDS patients (A: PaO2/FIO2<=200, 45±14years, 16 males) and 11 controls (C: 52±16years, 7 males). Using image analysis, we quantified the extension of epithelial changes, bronchiolar inflammation, airway wall thickness, and extracellular matrix (ECM) protein content in distal airways. ARDS airways showed a shorter extension of normal epithelium (A:32.9±27.2%, C:76.7±32.7%, p<0.001), a larger extension of epithelium denudation (A:52.6±35.2%, C:21.8±32.1%, p<0.01), increased airway inflammation (p=0.03), higher airway wall thickness (A:138.7±54.3?m, C:86.4±33.3?m, p<0.01), and higher airway content of collagen I, fibronectin, versican and MMP-9 compared to controls (p<=0.03). The extension of normal epithelium showed a positive correlation with PaO2/FiO2 (r=0.58; p=0.02) and a negative correlation with plateau pressure (r=-0.52; p=0.04). The extension of denuded epithelium showed a negative correlation with PaO2/FiO2 (r=-0.52; p=0.04). Conclusion: Structural changes in small airways of patients with ARDS were characterized by epithelial denudation, inflammation and airway wall thickening with ECM remodeling. These changes are likely to contribute to functional airway changes in patients with ARDS.

Objetivo: Estudar os efeitos do emprego de dois materiais consideravelmente diferentes quanto à origem e custo na correção intra-uterina da meningomielocele criada experimentalmente em feto de ovino. Métodos: Em 36 fetos de ovinos foi criado um defeito aberto de tubo neural, com 75 de dias de gestação. Os casos foram divididos em três grupos: o controle onde o defeito não foi corrigido, grupo corrigido A onde o material utilizado para cobrir a medula exposta foi a matriz dérmica humana acelular (MDHA) e o grupo corrigido B onde o material foi a celulose biossintética (CB). Após a correção realizada com 100 dias, os fetos eram mantidos intra-útero até o termo da gestação. Os sacrifícios foram realizados com 140 dias e a coluna fetal era submetida à análise macro e microscópica onde foi observada a aderência dos materiais à pele, medula ou tecido nervoso remanescente. Resultados: Na fase inicial (piloto), 11 fetos foram operados e 4 sobreviveram (37%). Na segunda fase (estudo) 25 fetos foram operados e 17 sobreviveram (68%). No grupo de estudo, 6 fetos não foram submetidos à correção (grupo controle), 11 casos foram corrigidos e ocorreu 1 perda fetal. Do total de 10 casos, 4 constituíram o grupo A e 6, o grupo B. À macroscopia observou-se deslizamento da pele e tecidos subjacentes sobre a CB em todos os casos onde ela foi empregada e isto não ocorreu em nenhum dos casos onde a MDHA foi utilizada. Para comparar a aderência, foram considerados 4 casos do grupo A e 4 do grupo B. A aderência, caracterizada pela migração de células do hospedeiro e proliferação de vasos para dentro da MDHA, foi observada em 100% dos casos do grupo A e em nenhum caso no grupo B (p < 0,05). No grupo B observou-se formação de uma camada de fibroblastos ao redor do material, protegendo a medula, caracterizando a formação de uma \"neoduramater\". Conclusão: A utilização da película de celulose biossintética parece ser mais adequada como substituto de dura-máter para cobertura e proteção do tecido nervoso que a matriz dérmica humana acelular. Ela parece promissora na correção intra-uterina da meningomielocele, evitando a aderência do tecido nervoso aos planos superficiais (\"medula presa\") minimizando os efeitos deletérios do ambiente intra-uterino sobre a medula espinhal. / Purpose: The aim of this study was to compare the effectiveness of two dura-mater substitutes, namely human acellular dermal matrix (HADM) and biosynthetic cellulose (BC), in repairing, in utero, surgically-induced meningomyelocele (MMC) in fetal sheep. Methods: A neural tube defect was created at 74-77 days gestation in 36 fetal sheep. They were divided into 3 groups, the control group that did not receive pre-natal corrective surgery, and the other two groups that received corrective surgery using HADM (Group A) or BC (Group B). Both materials were used as a dura-mater substitutes between the neural tissue and the sutured skin. Correction was performed at gestation day 100 and the fetuses were maintained in utero until term. Sheep were sacrificed on gestation day 140. The fetal spine was submitted to macro and microscopic analysis. At microscopy, adherence of the material to the skin and neural tissue was analyzed. Results: In the initial phase (pilot), experimentally-induced MMC was performed on 11 fetuses and 4 survived (37%). In the second phase (study), 25 fetuses received surgery and 17 survived (68%). In the study group, 6 fetuses did not undergo repair (control group), 11 cases were submitted to corrective surgery (experimental group) and one fetal loss occurred. Of the surviving cases in the experimental group, 4 constituted Group A and 6 in Group B. Macroscopically, skin and underlying tissues where easily displaced from the BC in all cases it was used; in contrast, HADM adhered to these tissues. To compare the adherence, 4 cases from Group A and 4 in Group B were studied. We observed adherence, host cell migration and vessel proliferation into the HADM all sections from Group A and this aspect was not present in any cases in Group B (p < 0.05). In Group B, we also observed that a new fibroblast layer formed around the BC thus protecting the medulla and constituting a \"neoduramater\". Conclusion: The use of BC seems to be more adequate as a dura-mater substitute to cover the damaged neural tissue than HADM. It seems promising for use in the in utero correction of MMC because to does not adhere to neural tissue of superficial and deep layers (\"tethered spinal cord\"). Thus, BC minimizes the mechanical and chemical intrauterine damage to the spinal medulla.