Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Cette recherche s'intéresse à l'acteur patronal organisé, encore peu étudié en Amérique du Nord. Pourtant, cet acteur est fortement organisé au Québec et il exerce une influence reconnue sur les politiques publiques et les relations industrielles. Cette recherche vise à mieux comprendre la logique d’action des employeurs et les lieux où ils exercent leur influence. Plus important encore, la recherche s’interroge sur les mécanismes de diffusion utilisés par les associations patronales pour transmettre à leurs membres des orientations et des lignes directrices à adopter. Tout comme pour l’acteur syndical qui doit développer sa capacité représentative (Dufour, Hege, Levesque et Murray, 2009), nous croyons qu’il en est de même pour l’acteur patronal. Bref, cette étude cherche à comprendre comment les associations patronales vont s'assurer que leurs membres adoptent des pratiques en lien avec les positions défendues dans les institutions du marché du travail et dans la sphère des politiques publiques. Notre question de recherche est la suivante : Quels sont les mécanismes développés par les associations patronales pour diffuser leurs orientations en matière de politiques publiques et de relations du travail en vue d’influencer les pratiques locales de gestion de leurs membres? Au plan théorique, cette étude mobilise les idées développées par les approches néo-institutionnalistes pour mieux expliquer comment les acteurs vont utiliser les institutions en place pour façonner les règles dans leurs intérêts, ce qui suppose d’abord une capacité de représentation et une cohérence dans les actions entre les niveaux où se situent l’acteur. On cherche à comprendre comment les associations peuvent coordonner les actions patronales en réaction aux changements qui s’opèrent dans l’environnement institutionnel. Les associations patronales sont des entrepreneurs institutionnels (Crouch, 2005) qui sont à la recherche active d’opportunités et de leviers de pouvoir à utiliser pour maximiser leurs intérêts de leurs membres et par la même occasion, réduire les incertitudes en provenance de l’environnement (Campbell, 2004; Streeck et Thelen, 2005; Crouch, 2005). Toujours au niveau théorique, cette étude se base sur les idées avancées par la sociologie des logiques d’action. Cette approche théorique nous permet de rendre compte des niveaux sectoriel et local où s’enracinent les comportements des employeurs. Au niveau sectoriel, il existe une pluralité d’instances qui contribuent à façonner les logiques d’actions des associations patronales. La sociologie des logiques d’actions nous permet d’envisager l’association patronale comme un groupe qui dispose d’une vie qui lui est propre avec une relative autonomie de fonctionnement. La capacité d’influence de l’association serait tributaire des mécanismes de coordination de l’action utilisés pour susciter l’accord au sein du groupe. Les mécanismes de coordination de l’action devraient permettre une connexion régulière et stable entre l’association et ses membres. Cette recherche s’intéresse aux associations patronales qui ont recours à un ensemble de moyens pour diffuser les orientations privilégiées aux entreprises membres. Au plan empirique, cette recherche propose de répondre aux trois objectifs suivants : (1) mieux comprendre les formes d’organisation patronales dans les mines au Québec; (2) mieux saisir la structure et la logique d’action des associations patronales sur les politiques publiques, les relations de travail et le marché du travail et finalement (3) mieux comprendre les mécanismes développés par les associations patronales pour diffuser leurs orientations en vue d’influencer les pratiques locales de gestion de leurs membres. Pour atteindre nos objectifs de recherche, nous avons utilisé une méthodologie qualitative de recherche soit une étude de cas du secteur des mines au Québec. Cette dernière a été conduite en trois étapes : la préparation, la collecte des données et l’interprétation (Merriam, 1998). Les données de cette étude ont été recueillies à l’hiver 2012, par le biais d’entretiens semi-directifs auprès de gestionnaires d’entreprises minières et de dirigeants d’associations minières. Une analyse qualitative du contenu de ces entrevues a été effectuée en lien avec la revue de littérature et nos propositions de recherche. À cette fin, nous avons utilisé la technique de l’appariement logique de Yin (1994), ce qui nous a permis de comparer nos observations à nos propositions de recherche. Au niveau des résultats, nous avons pu constater que les associations patronales du secteur des mines au Québec, endossent davantage le rôle de porte-parole de l’industrie auprès du gouvernement que celui de développeur de services aux membres. Les actions des associations patronales s’exercent à tous les niveaux décisionnels afin d’assurer la meilleure promotion possible des intérêts des employeurs. La représentation politique représente le champ d’activité le plus important qui compose la logique d’action des associations patronales de la filière minérale québécoise. Mentionnons également que la représentation des intérêts des entreprises auprès du public et des médias est également vitale à l’action collective patronale dans un souci d’acceptabilité sociale. Les associations d’employeurs vont tenter principalement d’influencer les pratiques en relations industrielles qui permettent d’assurer une meilleure image de l’industrie et qui sont jugées prioritaires en fonction du contexte institutionnel en place. La recherche nous a permis d’observer un impact favorable et significatif à la capacité de diffusion pour cinq des sept mécanismes de diffusion faisant partie de notre modèle d’analyse. Trois de ces cinq mécanismes favorisent la capacité de diffusion descendante (transposition de la logique d’action sectorielle sur les pratiques locales des membres) et les deux autres favorisent plutôt la capacité de diffusion ascendante (transposition des enjeux locaux jugés prioritaires sur la logique d’action sectorielle). Les mécanismes qui supportent au mieux la cohésion au sein de l’association sont ceux qui impliquent une relation dynamique entre les représentants et les membres et entre les membres eux-mêmes d’où la pertinence d’une diffusion descendante et ascendante des orientations. Il est à noter qu’étant donné que cette recherche consiste en une étude de cas, des limites méthodologiques liées à la généralisation des résultats sont présentes. Il n’est pas aisé d’affirmer que les résultats de cette microanalyse soient généralisables en raison des spécificités du secteur à l’étude. En contrepartie, les analyses ont servi à l’élaboration d’un modèle qui pourra être utilisé dans des études futures. / This research focuses on employer collective action to this day little studied in North America. Yet, this actor is highly organized in Quebec and has an influence on public policies and industrial relations. This research aims to gain a better understanding on employer’s logic action and the areas where they exert their influence. Most important, the research questions the diffusion mechanisms used by employer’s organizations to transmit orientations and guidelines to adopt by their members. Like the unions who has to develop their representative capacity (Dufour, Hege, Levesque and Murray, 2009), we believe it should be the same for the employers. Notably, this research wants to understand how the employers’ organizations makes sure that their members adopt practices related to the positions defended in labor market institutions and in the area of public’s policies. Our research question is the following one: What are the mechanisms developed by employers’ organizations to diffuse their orientations about public’s policies and labor relations on the local managing practices of their members? On the theoretical plan, this research is based on ideas developed by neo-institutionalism theories for a better explanation of how the actors used the institutions in place to shape the rules to their best interests, what points to a representative capacity and coherence in the actions between the levels where the employer is present. We are looking to understand how the employers’ organizations can coordinate the employers’ actions in reaction to the transformations in the institutional environment. The employers’ organizations are institutional entrepreneurs (Crouch, 2005) who are actively researching opportunities and power leverage to use to maximize their members’ interests and by the same occasion reduce the uncertainty issued from the environment (Campbell, 2004; Streeck et Thelen, 2005; Crouch, 2005). Still on the theoretical plan, this research is based on the ideas proposed by the logic of action sociology. This theoretical approach allows us to account for local and sectorial levels where the employers’ behaviors are rooted. On sectorial level, there is a plurality of instances who contributed to shape the logic of action of employers’ organizations. The logic of action sociology considered the employer organization as a group with a distinct life and a functional autonomy. The influence capacity of the organization depends on the coordination mechanisms used to generate agreement within the group. The coordination mechanisms should allow a regular and stable connection between the organization and their members. This research is interested by the employers’ organization that uses a set of means to diffuse the privileged orientations to the enterprises members. On the empirical plan, this research targets three objectives: (1) To gain a better understanding of the employers organizations forms in the Quebec mining sector; (2) obtain a better understanding of the structure and the logic of action of the employers organizations on the public policies, labor relations and labor market and finally, (3) to attain a better understanding of the mechanisms developed by the employers organizations to diffuse their orientations on the managing local practices of their members. In order to meet our research objectives, we used a qualitative research methodology; the case study of the Quebec mining industry was used. This method was processed in three steps; the preparation, the data collection and the interpretation (Merriam, 1998). Data for this research was collected during the winter of 2012 from interviews with mining enterprises managers and mining association managers. A qualitative analysis of the interview content was made and linked to the literature review and our research propositions. To this end, we used the patterns matching Yin (1994). This allowed us to compare our observations with our research propositions. In terms of results, we found that employers' associations in the mining sector in Quebec endorse further the role of spokesman for the industry to the government rather than service developer to members. Actions of employers' association takes place at all levels of the decision making process to ensure the best possible promotion of employers interests. Political representation is the most important field of activity which composes the logic action of employers' associations in the Quebec mining sector. It is important to note also that the representation of business interests with the public and media is also vital to employers’ collective action in the interests of social acceptability. Employers' associations will mainly try to influence industrial relations practices that ensure a better image of the industry and are prioritized based on the institutional context in place. Research has allowed us to observe a positive and significant impact on the diffusion capacity for five of the seven diffusion mechanisms composing our analysis model. Three of these five mechanisms promote downward diffusion capacity (transposition of the logic of sectoral action of members on local practices) and the other two tend to favor the upward diffusion capacity (transposition of local issues judged a priority on the sectors logic action). Mechanisms that better supports cohesion within the organization are those that involve a dynamic relationship between representatives and members and between members themselves thus demonstrating the relevance of a downward and upward diffusion direction. It should be noted that since this research is a case study, there is some methodological limits specifically in the generalization of the results. It is hard to state that the results of this micro-analysis are generalized regarded to the specificities of the case study. On the other hand, the analysis helped to the elaboration of a model that can be used for future studies.

L’État membre de l’Union européenne a longtemps été occulté des études de droit communautaire, devenu droit de l’Union européenne. Seule l’adaptation interne de l’État était étudiée. Le « retour de l’État » marqué par le traité de Lisbonne invite cependant à penser la place que ce droit accorde à l’État membre. Ce dernier s’intègre en effet dans un ensemble normatif qui comprend un panel de droits et d’obligations réglant les modalités de son appartenance et de sa participation à l’Union européenne. L’étude de cet ensemble normatif, du point de vue de l’ordre juridique de l’Union, permet alors d’identifier deux sous-ensembles, l’un concernant l’appartenance de l’État à l’Union principalement maîtrisé par ce dernier, l’autre concernant sa participation institutionnelle à la production et l’exécution du droit de l’Union, par lequel l’Union instrumentalise l’État membre afin d’assurer l’effectivité de son droit et d’affirmer l’autonomie de son ordre juridique. / Until recently, European studies did not consider the Member State of the European Union. It has mainly been studied from a national point of view. However, the Lisbon treaty suggests that the Member State is not as neglected by European Union law as one could think. The European Union legal order includes a diversity of rights and duties concerning the membership and the participation of the Member State to the European Union. The norms concerning its membership are controlled by the Member State, while the norms concerning its participation are used by the European Union in order to ensure the effectivity and the autonomy of the European legal order.

Cette thèse est consacrée à un nouveau modèle d'apparence pour la segmentation d'images basée modèle. Ce modèle, dénommé Multimodal Prior Appearance Model (MPAM), est construit à partir d'une classification EM de profils d'intensité combinée avec une méthode automatique pour déterminer le nombre de classes. Contrairement aux approches classiques basées ACP, les profils d'intensité sont classifiés pour chaque maillage et non pour chaque sommet. Tout d'abord, nous décrivons la construction du MPAM à partir d'un ensemble de maillages et d'images. La classification de profils d'intensité et la détermination du nombre de régions par un nouveau critère de sélection sont expliquées. Une régularisation spatiale pour lisser la classification est présentée et la projection de l'information d'apparence sur un maillage de référence est décrite. Ensuite, nous présentons une classification de type spectrale dont le but est d'optimiser la classification des profils pour la segmentation. La représentation de la similitude entre points de données dans l'espace spectral est expliquée. Des résultats comparatifs sur des profils d'intensité du foie à partir d'images tomodensitométriques montrent que notre approche surpasse les modèles basés ACP. Finalement, nous présentons des méthodes d'analyse pour les structures des membres inférieurs à partir d'images IRM. D'abord, notre technique pour créer des modèles spécifiques aux sujets pour des simulations cinématiques des membres inférieurs est décrite. Puis, la performance de modèles statistiques est comparée dans un contexte de segmentation des os lorsqu'un faible ensemble de données est disponible.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Cette recherche s'intéresse à l'acteur patronal organisé, encore peu étudié en Amérique du Nord. Pourtant, cet acteur est fortement organisé au Québec et il exerce une influence reconnue sur les politiques publiques et les relations industrielles. Cette recherche vise à mieux comprendre la logique d’action des employeurs et les lieux où ils exercent leur influence. Plus important encore, la recherche s’interroge sur les mécanismes de diffusion utilisés par les associations patronales pour transmettre à leurs membres des orientations et des lignes directrices à adopter. Tout comme pour l’acteur syndical qui doit développer sa capacité représentative (Dufour, Hege, Levesque et Murray, 2009), nous croyons qu’il en est de même pour l’acteur patronal. Bref, cette étude cherche à comprendre comment les associations patronales vont s'assurer que leurs membres adoptent des pratiques en lien avec les positions défendues dans les institutions du marché du travail et dans la sphère des politiques publiques. Notre question de recherche est la suivante : Quels sont les mécanismes développés par les associations patronales pour diffuser leurs orientations en matière de politiques publiques et de relations du travail en vue d’influencer les pratiques locales de gestion de leurs membres? Au plan théorique, cette étude mobilise les idées développées par les approches néo-institutionnalistes pour mieux expliquer comment les acteurs vont utiliser les institutions en place pour façonner les règles dans leurs intérêts, ce qui suppose d’abord une capacité de représentation et une cohérence dans les actions entre les niveaux où se situent l’acteur. On cherche à comprendre comment les associations peuvent coordonner les actions patronales en réaction aux changements qui s’opèrent dans l’environnement institutionnel. Les associations patronales sont des entrepreneurs institutionnels (Crouch, 2005) qui sont à la recherche active d’opportunités et de leviers de pouvoir à utiliser pour maximiser leurs intérêts de leurs membres et par la même occasion, réduire les incertitudes en provenance de l’environnement (Campbell, 2004; Streeck et Thelen, 2005; Crouch, 2005). Toujours au niveau théorique, cette étude se base sur les idées avancées par la sociologie des logiques d’action. Cette approche théorique nous permet de rendre compte des niveaux sectoriel et local où s’enracinent les comportements des employeurs. Au niveau sectoriel, il existe une pluralité d’instances qui contribuent à façonner les logiques d’actions des associations patronales. La sociologie des logiques d’actions nous permet d’envisager l’association patronale comme un groupe qui dispose d’une vie qui lui est propre avec une relative autonomie de fonctionnement. La capacité d’influence de l’association serait tributaire des mécanismes de coordination de l’action utilisés pour susciter l’accord au sein du groupe. Les mécanismes de coordination de l’action devraient permettre une connexion régulière et stable entre l’association et ses membres. Cette recherche s’intéresse aux associations patronales qui ont recours à un ensemble de moyens pour diffuser les orientations privilégiées aux entreprises membres. Au plan empirique, cette recherche propose de répondre aux trois objectifs suivants : (1) mieux comprendre les formes d’organisation patronales dans les mines au Québec; (2) mieux saisir la structure et la logique d’action des associations patronales sur les politiques publiques, les relations de travail et le marché du travail et finalement (3) mieux comprendre les mécanismes développés par les associations patronales pour diffuser leurs orientations en vue d’influencer les pratiques locales de gestion de leurs membres. Pour atteindre nos objectifs de recherche, nous avons utilisé une méthodologie qualitative de recherche soit une étude de cas du secteur des mines au Québec. Cette dernière a été conduite en trois étapes : la préparation, la collecte des données et l’interprétation (Merriam, 1998). Les données de cette étude ont été recueillies à l’hiver 2012, par le biais d’entretiens semi-directifs auprès de gestionnaires d’entreprises minières et de dirigeants d’associations minières. Une analyse qualitative du contenu de ces entrevues a été effectuée en lien avec la revue de littérature et nos propositions de recherche. À cette fin, nous avons utilisé la technique de l’appariement logique de Yin (1994), ce qui nous a permis de comparer nos observations à nos propositions de recherche. Au niveau des résultats, nous avons pu constater que les associations patronales du secteur des mines au Québec, endossent davantage le rôle de porte-parole de l’industrie auprès du gouvernement que celui de développeur de services aux membres. Les actions des associations patronales s’exercent à tous les niveaux décisionnels afin d’assurer la meilleure promotion possible des intérêts des employeurs. La représentation politique représente le champ d’activité le plus important qui compose la logique d’action des associations patronales de la filière minérale québécoise. Mentionnons également que la représentation des intérêts des entreprises auprès du public et des médias est également vitale à l’action collective patronale dans un souci d’acceptabilité sociale. Les associations d’employeurs vont tenter principalement d’influencer les pratiques en relations industrielles qui permettent d’assurer une meilleure image de l’industrie et qui sont jugées prioritaires en fonction du contexte institutionnel en place. La recherche nous a permis d’observer un impact favorable et significatif à la capacité de diffusion pour cinq des sept mécanismes de diffusion faisant partie de notre modèle d’analyse. Trois de ces cinq mécanismes favorisent la capacité de diffusion descendante (transposition de la logique d’action sectorielle sur les pratiques locales des membres) et les deux autres favorisent plutôt la capacité de diffusion ascendante (transposition des enjeux locaux jugés prioritaires sur la logique d’action sectorielle). Les mécanismes qui supportent au mieux la cohésion au sein de l’association sont ceux qui impliquent une relation dynamique entre les représentants et les membres et entre les membres eux-mêmes d’où la pertinence d’une diffusion descendante et ascendante des orientations. Il est à noter qu’étant donné que cette recherche consiste en une étude de cas, des limites méthodologiques liées à la généralisation des résultats sont présentes. Il n’est pas aisé d’affirmer que les résultats de cette microanalyse soient généralisables en raison des spécificités du secteur à l’étude. En contrepartie, les analyses ont servi à l’élaboration d’un modèle qui pourra être utilisé dans des études futures. / This research focuses on employer collective action to this day little studied in North America. Yet, this actor is highly organized in Quebec and has an influence on public policies and industrial relations. This research aims to gain a better understanding on employer’s logic action and the areas where they exert their influence. Most important, the research questions the diffusion mechanisms used by employer’s organizations to transmit orientations and guidelines to adopt by their members. Like the unions who has to develop their representative capacity (Dufour, Hege, Levesque and Murray, 2009), we believe it should be the same for the employers. Notably, this research wants to understand how the employers’ organizations makes sure that their members adopt practices related to the positions defended in labor market institutions and in the area of public’s policies. Our research question is the following one: What are the mechanisms developed by employers’ organizations to diffuse their orientations about public’s policies and labor relations on the local managing practices of their members? On the theoretical plan, this research is based on ideas developed by neo-institutionalism theories for a better explanation of how the actors used the institutions in place to shape the rules to their best interests, what points to a representative capacity and coherence in the actions between the levels where the employer is present. We are looking to understand how the employers’ organizations can coordinate the employers’ actions in reaction to the transformations in the institutional environment. The employers’ organizations are institutional entrepreneurs (Crouch, 2005) who are actively researching opportunities and power leverage to use to maximize their members’ interests and by the same occasion reduce the uncertainty issued from the environment (Campbell, 2004; Streeck et Thelen, 2005; Crouch, 2005). Still on the theoretical plan, this research is based on the ideas proposed by the logic of action sociology. This theoretical approach allows us to account for local and sectorial levels where the employers’ behaviors are rooted. On sectorial level, there is a plurality of instances who contributed to shape the logic of action of employers’ organizations. The logic of action sociology considered the employer organization as a group with a distinct life and a functional autonomy. The influence capacity of the organization depends on the coordination mechanisms used to generate agreement within the group. The coordination mechanisms should allow a regular and stable connection between the organization and their members. This research is interested by the employers’ organization that uses a set of means to diffuse the privileged orientations to the enterprises members. On the empirical plan, this research targets three objectives: (1) To gain a better understanding of the employers organizations forms in the Quebec mining sector; (2) obtain a better understanding of the structure and the logic of action of the employers organizations on the public policies, labor relations and labor market and finally, (3) to attain a better understanding of the mechanisms developed by the employers organizations to diffuse their orientations on the managing local practices of their members. In order to meet our research objectives, we used a qualitative research methodology; the case study of the Quebec mining industry was used. This method was processed in three steps; the preparation, the data collection and the interpretation (Merriam, 1998). Data for this research was collected during the winter of 2012 from interviews with mining enterprises managers and mining association managers. A qualitative analysis of the interview content was made and linked to the literature review and our research propositions. To this end, we used the patterns matching Yin (1994). This allowed us to compare our observations with our research propositions. In terms of results, we found that employers' associations in the mining sector in Quebec endorse further the role of spokesman for the industry to the government rather than service developer to members. Actions of employers' association takes place at all levels of the decision making process to ensure the best possible promotion of employers interests. Political representation is the most important field of activity which composes the logic action of employers' associations in the Quebec mining sector. It is important to note also that the representation of business interests with the public and media is also vital to employers’ collective action in the interests of social acceptability. Employers' associations will mainly try to influence industrial relations practices that ensure a better image of the industry and are prioritized based on the institutional context in place. Research has allowed us to observe a positive and significant impact on the diffusion capacity for five of the seven diffusion mechanisms composing our analysis model. Three of these five mechanisms promote downward diffusion capacity (transposition of the logic of sectoral action of members on local practices) and the other two tend to favor the upward diffusion capacity (transposition of local issues judged a priority on the sectors logic action). Mechanisms that better supports cohesion within the organization are those that involve a dynamic relationship between representatives and members and between members themselves thus demonstrating the relevance of a downward and upward diffusion direction. It should be noted that since this research is a case study, there is some methodological limits specifically in the generalization of the results. It is hard to state that the results of this micro-analysis are generalized regarded to the specificities of the case study. On the other hand, the analysis helped to the elaboration of a model that can be used for future studies.

Dans la dysfonction endothéliale, le compartiment endothélial circulant joue simultanément le rôle d’acteur impliqué dans la régénération du tissu lésé et celui d’indicateur de l’état d’altération ou de régénération de l’endothélium. Dans l’artérite oblitérante des membres inférieurs (AOMI), l’un des axes de recherche porte sur le développement d’un produit de thérapie cellulaire capable d’induire la formation de néo-Vaisseaux. Face à la difficulté d’obtenir et d`amplifier des cellules progénitrices endothéliales (CPE) chez l’adulte sain, et a fortiori chez le patient, l’une des hypothèses laisse envisager le recours à d’autres types cellulaires ayant des propriétés vasculogéniques. Chez patients atteints de maladies cardiovasculaires, et d’AOMI en particulier, les cellules mononuclées de moelle osseuse et les CPE montrent des propriétés angiogéniques diminuées. Nous avons mis en évidence la capacité des cellules souches mésenchymateuses (CSM) isolées de patients atteints d’AOMI à induire une reperfusion, par recrutement de cellules endothéliales in situ, avec la même efficacité que celles de donneurs sains. Les CSM ne se différencient pas en cellules endothéliales mais agissent par paracrinie. La seconde hypothèse d’obtention d’un produit de thérapie cellulaire autologue angiogène est de trier des cellules plus immatures que les CPE afin de les différencier secondairement vers la lignée endothéliale à l’image du modèle pathologique de la cellule souche d’hémangiome CD133+ qui laisse envisager les Very Small Embryonic Like stem cells (VSEL), cellules souches multipotentes CD133+, comme un candidat de cellules post-Natales à potentiel vasculaire. Nous avons dérivés, en culture en conditions angiogéniques, des VSEL qui acquièrent un phénotype mésenchymateux mais présentent un profil sécrétoire proche de celui des CPE. Les VSEL favorisent la revascularisation post-Ischémique et acquièrent un phénotype endothélial in vitro et in vivo suggérant que les VSEL peuvent être à l’origine de la lignée endothéliale. Les VSEL se présentent également comme un biomarqueur de la dysfonction endothéliale mobilisé de la moelle osseuse (MO) vers le sang périphérique (PB) chez les patients souffrant d’AOMI. Les biomarqueurs cellulaires circulants représentent non seulement des marqueurs non invasifs de l’endothélium mais peuvent également apporter des informations utiles pour le diagnostic, le pronostic et le suivi thérapeutique des patients souffrant de pathologies associées à une dysfonction endothéliale. Une modification du nombre de CPE et de cellules endothéliales circulantes (CEC) dans la circulation a été rapportée dans différentes situations pathologiques respectivement associées à une régénération et une altération endothéliale telle l’augmentation du taux de CEC chez des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). La technique de référence pour le dénombrement des CEC dans le sang périphérique est l’immunoséparation magnétique (IMS). Cette méthode non automatisée et chronophage, repose sur l’énumération par microscopie à fluorescence des cellules CD146+ préalablement isolées. Bien que reproductible, cette numération est soumise à de nombreux biais de quantification, difficile à mettre en oeuvre et sujette à interprétation. La mise au point d’une méthode de détection automatisée des CEC par cytométrie à focalisation acoustique (AFC) s’est montrée fiable et robuste, dans une cohorte de patients atteints d’HTAP traitée ou non, constituant une alternative pertinente à l’analyse par microscopie. L’ensemble de ces travaux ouvre donc de nouvelles perspectives dans la détection des biomarqueurs cellulaires circulants impliqués dans la dysfonction endothéliale, proposant les VSEL comme nouvel acteur vasculogénique. / In endothelial dysfunction, circulating endothelial compartment simultaneously plays the role of actor involved in the regeneration of injured tissue and reflects endothelium state. In peripheral arterial disease (PAD), one of the research areas is the development of a cellular therapy product capable of inducing the formation of neo-Vessels. Faced with the difficulty to obtain and amplify endothelial progenitor cells (EPC) in adults, one of the assumptions lets consider the use of other cell types with vasculogenic properties. In patients with cardiovascular disease, and PAD in particular, bone marrow mononuclear cells and EPC show reduced angiogenic properties. We have demonstrated the ability of isolated mesenchymal stem cells (MSCs) from PAD patients to induce reperfusion by recruitment of endothelial cells in situ, with the same efficiency as that of healthy donors MSCs. MSCs do not differentiate into endothelial cells but act by paracrine. The second hypothesis of obtaining an autologous angiogenic cell therapy product is to sort cells more immature than the CPE and to differentiate them secondarily into endothelial lineage as the pathological cell model of hemangioma stem cells CD133 + which lets consider the Very Small Embryonic like stem cells (VSEL), CD133 + multipotent stem cells as a potential candidate of postnatal vascular cell. We have derived and cultured in angiogenic conditions VSEL that acquired a mesenchymal phenotype but exhibited a secretory profile similar to that of EPC. VSEL promote post-Ischemic revascularization and acquire an endothelial phenotype in vitro and in vivo suggesting that VSEL may be responsible for the endothelial lineage. VSEL also appear as a biomarker of endothelial dysfunction mobilized from bone marrow (BM) to peripheral blood (PB) in patients with PAD. Cellular circulating biomarkers are not only non-Invasive markers of endothelium but can also provide useful information for the diagnosis, prognosis and therapeutic monitoring of patients with endothelial dysfunction associated pathologies. Changing the number of EPC and circulating endothelial cells (CEC) in the circulation has been reported in different pathological situations respectively associated with endothelial regeneration and alteration such as the increase of CEC in patients with pulmonary arterial hypertension (PAH). The reference technique for the enumeration of CEC in peripheral blood is magnetic immunoseparation (IMS). This non-Automated and time-Consuming method, based on the enumeration by fluorescence microscopy of CD146 + cells isolated. Although reproducible, this count is subject to many through quantification, difficult to implement and subject to interpretation. The development of an acoustic focusing cytometry (AFC) method for automated detection of CEC has proved reliable and robust results, in a cohort of patients with PAH treated or not, constituting a relevant alternative analysis to microscopy. All of this work opens new perspectives in the detection of cellular circulating biomarkers involved in endothelial dysfunction, suggesting VSEL as new vasculogenic actor.

Préalablement, une synthèse de l’aliskiren, un inhibiteur de la rénine développé pour le traitement de l’hypertension, a été réalisée auprès du groupe Hanessian. Durant cette synthèse, une réaction clé de cyclisation par métathèse, menant à la formation de lactone à neuf membres, a été réalisée. Durant cette réaction, nous avons observé une différence de réactivité entre les diastéréomères, menant à la formation de monolactones et de dilactones, générant ainsi de l’intérêt pour l’étude des facteurs en cause. Le présent mémoire rapporte et détaille les résultats de cette analyse quant à la formation de monomères versus celle de dimères par cyclisation à l’aide de catalyseurs de Grubbs et l’impact de différentes conditions réactionnelles et la diastéréochimie relative sur la réaction. Un intérêt pour la formation de liens benzyliques nous a incité à approfondir notre compréhension d’une méthodologie de substitution nucléophile diastéréosélective catalysée par des acides. Le rationnel mit de l’avant par les groupes Bach et Olah a procuré une compréhension du mécanisme réactionnel sur lequel nous avons basé nos observations subséquentes. Nous avons porté notre attention sur l’alkylation d’arènes, de phénols et de sulfonamides. Diverses régiosélectivités et diastéréosélectivités ont pu être observées en présence de substrats dérivés de la synthèse de l’aliskiren, de nitroalcools ainsi que de azidoalcools en utilisant plusieurs acides de Lewis et de Brønsted. / Previously, a synthesis of aliskiren, a renin inhibitor developed for the treatment of hypertension, was developed in the Hanessian group. As part of that synthesis, they used a ring-closing metathesis which led to the formation of a nine-membered lactone, a key intermediate of the synthesis. During the reaction, we observed a difference in reactivity between the various diastereoisomers leading to the formation of mono- and dilactones, inciting us to study the various factors involved. The present master’s thesis reports and details the results of the study of monomers versus dimers formation by cyclization using Grubbs’s catalysts and the effect of various reaction conditions and relative configuration on the reaction. An interest for the formation of benzylic bonds drove us to deepen our comprehension of a methodology of diastereselective nucleophilic substitution catalysed by acids. The rational brought forth by the Bach and Olah groups served as a basis for our understanding of the mechanism involved upon which we based our following observations. We focused our attention on the alkylation of arenes, phenols and sulfonamides. Various regioselectivities and diastereoselectivities were observed on substrates derived from the aliskiren’s synthesis, nitroaocohols and azidoalcohols while using various Lewis and Brønsted acids.

Cette étude repose sur l’hypothèse selon laquelle, de l’adoption de la constitution fédérale à la Première Guerre Mondiale, l’expansion territoriale des États-Unis d’Amérique, de même que le projet fédéral, ont appelé une « construction » des règles et principes du droit international au sein même des frontières américaines. Car, en 1789 déjà, tant les États-Unis,que les États membres de la Fédération ou les Nations indiennes, revendiquent sur tout ou partie de cet espace la souveraineté que reconnaît le droit international à tout « État ». C’est alors en définissant, en aménageant, en repensant, les notions d’ « État » ou de « souveraineté » sur un territoire, les conditions de détention et de formation d’un titre territorial, ou encore en fixant la valeur juridique interne du droit international, que ces revendications seront – ou non –satisfaites. Fondé sur l’analyse de la pratique, de la doctrine et de la jurisprudence américaines durant le « long XIXe siècle », ce travail a ainsi pour objet d’interroger la question du territoire telle qu’elle se pose au sein de cet « État fédéral » territorialement souverain que constitueraient les États-Unis. Il espère ce faisant mettre au jour des constructions du droit international dont l’actualité tient à leur objet : la question du territoire aux États-Unis entre 1789 et 1914interroge en effet les principales notions et problématiques de ce droit – au premier rang desquelles celle de l’articulation spatiale des compétences. / This study is based upon the hypothesis that, from the entry into force of the federal constitution to the First World War, the United States territorial expansion, as well as the federal project, called for a « construction » of international law’s rules and principles within the American boundaries. It is to be remembered that, in 1789, the United States, the member States and the Indian Nations claimed for themselves, on parts or the whole of that space, the sovereignty that every « State » is entitled to according to international law. It is therefore by defining, adapting, or rethinking the notions of « State » or « territorial sovereignty », the conditions required for a territorial title to be held or formed, and by setting the legal status of international law, that those claims have been enforced – or not. Grounded upon the analysis of the American doctrine, practice and case law, the purpose of this study is thus to inquire about territorial issues as raised within what is usually described as a « federal State », sovereign on its territory. Because those issues, and mainly jurisdictional ones, are fundamental to international law, this work hopes to bring to light constructions of international law which are still relevant today.

Une nouvelle approche pour la synthèse de l’aliskiren, un puissant inhibiteur de la rénine pour le traitement de l’hypertension chez l’homme, a été développée. De cette approche, des étapes clés tels qu’une allylation avec un des catalyseurs de MacMillan, une cyclisation par métathèse (RCM) pour la préparation d’une lactone à neuf membres et une séquence de réactions d’aziridination diastéréosélective/réarrangement de cycle par une catalyse acide donnant un produit aminohydroxylé ont permis de compléter la synthèse de l’aliskiren en 11 étapes. Durant l’élaboration de la séquence de réactions pour la préparation de l’aliksiren, il a été noté que la lactone à neuf membres avait une facilité à se réarranger via des intermédiaires quinonoïdaux et les produits issus de cette tendance ont été analysés. De plus, une étude sur la réaction de RCM, donnant la lactone à neuf membres, a montré une dépendance envers la nature diastéréomérique du substrat de départ. Une méthodologie d’alpha-allylation asymétrique de cétones catalysée au palladium, tirant avantage d’un ligand chiral PHOX, a été explorée et utilisée en vue de la synthèse de l’aliskiren. De cette méthode, une étude pour la synthèse de produits alpha-allylcétones acycliques a été démontrée et un effet d’additif sur la sélectivité et la vitesse de réaction a été découvert. De plus, la production d’un intermédiaire avancé d’un produit d’intérêts a été accomplie et la nature de la contribution de l’additif a été investiguée. Les produits obtenus depuis la méthodologie d’allylation catalysée au palladium et la formation d’intermédiaire cationique des certains dérivés de la synthèse de l’aliskiren ont inspirés une nouvelle approche faisant appel à des techniques d’alkylation en catalyse acide pour la formation de produits diaryliques. Il a été trouvé que le catalyseur de chlorure d’or(III) et de triflate de bismuth(III) étaient particulièrement efficaces, démontrant une différence de cinétique pour la réactivité d’un mélange diastéréoisomériques d’alcools alpha-substitués de départ. / A new synthetic route toward aliskiren, a potent renin inhibitor for the treatment of hypertension in man, was achieved. In this approach, the use of key steps such as an asymmetric allylation catalyzed by one of MacMillan’s catalysts, a ring closing metathesis for the formation of a 9-membered lactone and a catalytic aziridination/diastereoselective acid-catalyzed ring rearrangement reaction sequence leading to an aminohydroxylated product permitted us to achieve an 11-step synthesis of aliskiren. While elaborating the sequence towards the inhibitor, the tendency of the cyclic intermediate to rearrange through a quinonoid intermediate was observed. The products of the rearrangement were analyzed. Furthermore, studies exploring the formation of the nine-membered ring lactone demonstrated a dependency on the diastereomeric nature of the substrates. A new allylation methodology was explored for the preparation of aliskiren, in which a palladium catalyzed decarboxylative asymmetric alkylation took place in the presence of a chiral PHOX ligand. The scope of the reaction was studied varying substituents on acyclic alpha-allylketones and an additive effect was noticed with respect of the reaction rate and selectivity. In addition to the preparation of molecules with pharmaceutical interest, few experiments to elucidate the role of the additive in the allylation reaction were investigated. Inspired by our observation of quinonoid formation and our use of the palladium asymmetric allylation method to generate an alpha-stereogenic center, we anticipated that a diastereoselective synthesis of a key intermediate for the synthesis of aliskiren could be accomplished by introducing a nucleophile on a quinonoid intermediate from the least hindered face, under catalytic and acidic conditions. Gold(III) chloride and bismuth(III) triflate were found to be especially efficient as catalysts, showing kinetically controlled differentiation in the reactivity of diastereomeric alpha-substituted benzyl alcohols.