Notre travail a consisté à rechercher des éléments génétiques nouveaux associés aux souchesde Streptococcus agalactiae (SGB) responsables de méningites néonatales (MNN).L'amplification au hasard des ADN génomiques a identifié 3 fragments prophagiquesassociés aux souches à haut risque de MNN. Trente-six phages ont été isolés à partir desouches invasives et non invasives de SGB. La caractérisation moléculaire a défini sixgroupes moléculaires. L'étude du spectre lytique a montré des particularités pour chacun dessix groupes moléculaires. L'étude des capacités métaboliques de souches de SGB a montréque les souches lysogènes appartenant aux lignées phylogénétiques impliquées dans les MNNet présentent des pertes cataboliques. Les transferts génétiques horizontaux qui marquent lesclones des MNN ne semblent pas jouer un rôle dans la résistance aux macrolides. Desmécanismes de transduction ont joué un rôle important dans l'émergence de lignéesphylogénétiques impliquées dans les MNN. / We tried to identify new genetic elements in the genome of Streptotoccus agalactiae (SGB)strains responsible for neonatal meningitis (MNN). Three prophage-related DNA elementswere identified by randomly amplified polymorphie DNA analysis significantly associatedwith SGB strains presented a high risk of causing MNN. Thirty-six phages were isolated from invasive and non invasive SGB strains. Molecular characterization of phage DNA identified six distantly related molecular groups. The various phage groups had specifie lytic activities.The lysogenic strains belonging to phylogenetic lineages most involved in MNN presented catabolic losses. The horizontal gene transfers that mediate mobile genetic elementsrecognized as markers of highly virulent clones do not seem to be have played a role in theemergence of macrolide resistance. Ali our results indicate that transduction may have play arole in the emergence of phylogenetic lineages implicated in MNN.

La vacunación como un intento deliberado de proteger al hombre contra las enfermedades tiene una larga historia, aunque sólo desde el siglo XX se ha convertido en una práctica habitual. Los primeros propósitos de vacunar son casi tan antiguos como los de erradicar las enfermedades. A pesar de la constancia de millones de vidas salvadas, el uso de las vacunas contra las enfermedades infecciosas resulta cuestionado, criticado y obviado en niños de nuestro país. En este escenario, la prensa es un importante canal para la difusión de información sobre cuestiones de Salud Pública, y es una herramienta muy utilizada para obtener información sobre las vacunas. El objetivo de este estudio es conocer y comparar el tratamiento informativo que han tenido las campañas de vacunación en la prensa española. En esta investigación se ha realizado una revisión sistemática de las noticias publicadas acerca de las vacunas durante distintos periodos de tiempo en España. Se examinaron 2136 noticias, y se realizó un análisis cualitativo y cuantitativo. Este estudio se ha enfocado a mostrar la representación de los contenidos en prensa de cinco vacunas durante las seis últimas décadas. Las cinco enfermedades vacunables (poliomielitis, viruela, meningitis, virus del papiloma humano y neumococo) han tenido especial cobertura mediática en distintos momentos del periodo de estudio por razones, en las que han concurrido circunstancias diferentes (epidemiológicos, políticos, comerciales). La prensa escrita ha tenido y tiene un papel clave en el desarrollo de la agenda vacunal y se ha convertido en un elemento influyente en la aceptación de las vacunas. La información difundida en la prensa diaria sobre las vacunas no ha resultado lo completa o equilibrada que cabría esperar. Numerosos artículos de prensa carecen de rigor científico y utilizan un vocabulario inadecuado, que a menudo conduce a la desinformación. Con frecuencia, se publican mensajes que apelan a las emociones con el fin de incrementar la audiencia. La vacunación contra la poliomielitis con la vacuna de Salk se trató con mucha discreción en la prensa escrita, como consecuencia de la falta de fondos para adquirirla y del incidente Cutter. La campaña nacional con la vacuna antipolio de Sabin (1963-1964) obtuvo una amplia cobertura mediática. Durante las campañas contra la polio (1963-1964) predominaron los discursos teñidos de propaganda y de exaltación patriótica, reflejando una imagen de estado benefactor y moderno. La campaña de vacunación contra la meningitis de finales de los años 90, produjo una gran cantidad de mensajes contradictorios propagados por las autoridades sanitarias y los políticos, provocando la inquietud de la sociedad y llegando a causar una gran alarma social. La prensa aireó el debate sobre la necesidad de vacunar entre salubristas y políticos. Entre la primavera de 1996 y el otoño de 1997 se produjo un incremento en la incidencia de la meningitis C. Aunque no alcanzó los niveles de riesgo epidémico, la prensa alertó la necesidad de inmunizar con una vacuna recién puesta en el mercado. El miedo al desabastecimiento originó una situación de estrés social amplificado en los medios. La alarma mediática creada tras el atentado del 11S supuso una conmoción mundial que también afectó al campo de la vacunología. El riesgo bioterrorista hizo emerger el fantasma de la viruela, a lo que respondieron los EEUU produciendo y suministrando vacuna a parte de sus ciudadanos. La prensa española hizo amplio eco de la posibilidad de vacunar a personal sanitario y militar, así como de las compras de vacuna a cargo del Gobierno con ese fin. La introducción de la vacuna contra el virus del papiloma humano iniciada en 2008 resultó muy controvertida. A la fuerte estrategia de marketing publicitario y noticias favorables a la vacunación, se opuso un sector de opinión que dudaba sobre la pertinencia y oportunidad epidemiológica de vacunar en nuestro país. La hospitalización de dos adolescentes valencianas en 2009 por cuadros convulsivos tras la administración de una dosis de vacuna contra el virus del papiloma humano, tuvo un fuerte impacto mediático que influyó directamente en la confianza de la población hacia esa vacuna. Entre los años 2010 y 2014 se produjo una controversia reflejada en la prensa sobre la conveniencia o no de financiar, por el sistema público, una nueva vacuna contra el neumococo incluyéndola en el calendario oficial de vacunaciones. La prensa apoyó decididamente la opinión de los padres y pediatras favorable a la vacunación, creando un clima propicio para su completa implantación.

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The accuracy of the BioFire FilmArray Meningitis/Encephalitis (ME) panel for the identification of Cryptococcus has recently been called into question. The primary objective of this study was to assess the agreement between the BioFire ME polymerase chain reaction (PCR) and other markers of cryptococcal infection. This retrospective review identified five patients with cryptococcal meningoencephalitis, 4 of whom had a negative ME panel for Cryptococcus. All five cases had positive serum cryptococcal antigens, and three of five had a positive cerebrospinal fluid (CSF) culture for Cryptococcus. The BioFire ME panel does not appear to be reliable for ruling out Cryptococcus meningoencephalitis; multiple testing methods are recommended.

What is known and objective: Liposomal amphotericin B (L-AmB) is the cornerstone of many serious invasive fungal infections. Despite lower frequencies of commonly reported adverse events in clinical trials compared to conventional formulations, post-marketing complications continue to mount. Case description: We present a case of chest pain following the initial dose of L-AmB for cryptococcal meningitis. Electrocardiogram demonstrated no acute electrocardiogram findings. Upon rechallenge, the chest pain worsened was subsequently accompanied by ST-segment elevation. Emergent coronary angiography found no acute findings. What is new and conclusion: Providers should be aware of cardiac complications with L-AmB, including non-occlusive ST-segment elevation.

This dissertation focuses on immunological, epidemiological, and economic modeling of HIV, influenza, and fungal meningitis, and includes three research studies. In the first study on HIV, the study objective is to analyze the dynamics of HIV-1, CD4+ T cells and macrophages during the acute, clinically latent and late phases of HIV infection in order to predict their dynamics from acute infection to clinical latency and finally to AIDS in treatment naive HIV-infected individuals. The findings of the study show that the peak in viral load during acute HIV infection is due to virus production by infected CD4+ T cells, while during the clinically latent and late phases of infection infected macrophages dominate the overall viral production. This leads to the conclusion that macrophage-induced virus production is the significant driver of HIV progression from asymptomatic phase to AIDS in HIV-infected individuals. In the second study on influenza, the study objective is to estimate the direct and indirect epidemiological and economic impact of vaccine interventions during an influenza pandemic in Chicago, and assist in vaccine intervention priorities. Population is distributed among high-risk and non-high risk within 0-19, 20-64 and 65+ years subpopulations. The findings show that based on risk of death and return on investment, high-risk groups of the three age group subpopulations can be prioritized for vaccination, and the vaccine interventions are cost-saving for all age and risk groups. In the third study on fungal meningitis, the study objective is to evaluate the effectiveness and cost of the fungal meningitis outbreak response in New River Valley of Virginia during 2012-2013, from the local public health department and clinical perspectives. We estimate the epidemiological effectiveness of this outbreak response to be 153 DALYs averted among the patients, and the costs incurred by the local health department and clinical facilities to be $30,413 and $39,580 respectively. Moving forward, multi-scale analysis of infectious diseases connecting the different scales of evolutionary, immunological, epidemiological, and economic dynamics has good potential to derive meaningful inferences for decision making in clinical and public health practice, and improve health outcomes. / Ph. D.

Die bakterielle Meningitis verursacht oft motorische Ausfälle, Anfälle, Hörverlust und kognitive Störungen trotz adäquater Antibiose. Streptococcus pneumoniae ist der häufigste Auslöser einer bakteriellen Meningitis des Erwachsenen und verursacht neuronale Apoptose im Hippocampus. Die Apoptose der Hippocampusneurone bei der experimentellen Pneumokokkenmeningitis war zum Teil durch Caspase-3 vermittelt und hing von der Entzündungsreaktion im Liquor ab. Sowohl Caspase-Inhibition als auch Hemmung der intrathekalen Entzündung reduzierten den neuronalen Zelltod. Jedoch konnte durch beide Therapiestrategien neuronaler Zelltod nicht komplett verhindert werden, was auf Caspase- und Entzündungs-unabhängige Zelltodmechanismen hinweist. Bakterielle Faktoren spielten eine wichtige Rolle für die neuronale Apoptose sowohl in vitro als auch in vivo. Pneumokokken induzierten neuronale Apoptose in vitro bei Abwesenheit von Entzündungszellen ohne jegliche Caspasenaktivierung. Vielmehr kam es dabei zu einem raschen intrazellulären Anstieg von Kalzium und reaktiven Sauerstoffradikalen sowie zu einer frühen Mitochondrienschädigung. Geschädigte Mitochondrien setzten den Apoptose-induzierenden Faktor AIF frei, welcher nach nukleärer Translokation zur Apoptose führte. Intrazytoplasmatische Injektion von anti-AIF Antikörpern blockierte die Apoptose. Diese Resultate belegen eine essentielle Rolle der Mitochondrienschädigung und AIF-Freisetzung bei der Pneumokokken-induzierten Apoptose. Als Haupttrigger neuronaler Apoptose konnten zwei Schlüsseltoxine sowohl in vitro als auch in vivo identifiziert werden: Pneumolysin und H2O2. Pneumolysin verursachte einen raschen Anstieg von intrazellulärem Kalzium, eine rasche Zerstörung von Mitochondrien und eine damit einhergehende Freisetzung von AIF. Kalzium-Chelation blockierte AIF-Freisetzung und Zelltod. In der experimentellen Pneumokokkenmeningitis verursachten Bakterien, in denen beide Toxine inaktiviert wurden, eine deutlich geringere neuronale Schädigung. Neue adjunktive Therapien für die Klinik könnten resultieren aus: Caspase-Inhibition, Blockade der Entzündung, anti-oxidative Strategien und Inaktivierung bakterieller Toxine. / Bacterial meningitis often causes motor deficits, seizures, hearing loss or cognitive impairment, despite adequate bacterial killing by antibiotics. Streptococcus pneumoniae is the most common cause of adult bacterial meningitis damaging the hippocampus by inducing neuronal apoptosis. Neuronal hippocampal apoptosis in experimental pneumococcal meningitis was mediated in part by caspase-3 and derived from the inflammatory response in the cerebrospinal fluid. Caspase inhibition and blocking of intrathecal inflammation significantly reduced hippocampal neuronal cell death. However, both strategies did not prevent completely neuronal death indicating caspase- and inflammation-independent mechanisms. Bacterial factors play an essential role in neuronal apoptosis both in vivo and in vitro. Exposure of neurons to live pneumococci in vitro in the absence of inflammation induced rapid apoptosis, which was not associated with the activation of caspases. Rather, apoptosis was attributed to rapid increase of intracellular calcium and reactive oxygen species and early damage to mitochondria. This was followed by the release of apoptosis-inducing factor (AIF) from the mitochondria, its nuclear translocation and apoptosis. Furthermore, intracytoplasmatic microinjection of AIF-specific antiserum markedly impaired pneumococcus-induced apoptosis. These findings indicate that mitochondrial damage and AIF play a central role in brain cell apoptosis and bacterial pathogenesis. Two key toxins of Streptococcus pneumoniae inducing apoptosis were identified in in vitro and in vivo experiments: pneumolysin and hydrogen peroxide. Pneumolysin induced increases of intracellular calcium, damage of mitochondria and release of AIF. Chelating calcium effectively blocked AIF release and cell death. Infection with pneumococci unable to produce pneumolysin and hydrogen peroxide significantly reduced damage in experimental pneumococcal meningitis. New adjunctive therapeutic strategies in clinics may result from caspase-inhibition, blocking of inflammation, anti-oxidative strategies and inactivation of bacterial toxins.

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