Submitted by MARCIA ROVADOSCHI (marciar@unifra.br) on 2018-08-16T14:17:32Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_FlabioDaRosaPonsJunior.pdf: 2017674 bytes, checksum: ce2baac29e6f32b9170ceef6e8aa57e7 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-16T14:17:32Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_FlabioDaRosaPonsJunior.pdf: 2017674 bytes, checksum: ce2baac29e6f32b9170ceef6e8aa57e7 (MD5) Previous issue date: 2011-08-30 / The fungal infections in humans occur in several ways, can this is superficial and systemic mycoses mycoses. The use of new antifungal made important progress in the treatment of different types of fungal infections. Among the drugs used to treat, there is ketoconazole, azole derivative, a synthetic molecule that acts by inhibiting biosynthesis of ergosterol molecule, exerting fungicidal. Treatment with ketoconazole requires frequent applications of the product, which causes skin irritation, the adherence to treatment. Initial studies have shown that drugs have nanocarrier improvement in selectivity, reducing side effects by modifying the release and increasing the effectiveness of the asset. This study aimed to characterize, evaluate the physical and chemical stability and antimicrobial activity of systems composed of nanoparticles or microparticles incorporated into formulations containing ketoconazole shampoo. All studies were carried out comparing ketoconazole as nanostructured and microstructured with the free form. The samples were stored under conditions of 25 ± 2 ° C, 4 ± 2 ° C and 40 ± 2 ° C and 75 ± 5% RH and exposed to UV light for 90 days and analyzed at 0, 7, 15, 30, 60 and 90 days in relation to the determination of pH, particle diameter, polydispersity index, zeta potential, rate of association and the drug dosing, antimicrobial activity and viscosity for the samples of shampoo. The average particle size for the nanocapsules was less than 370 nm, for microparticles less than 52 micrometers. All samples consist of the nanocarrier showed negative zeta potential. The values for the rate of association were 92.10% for the nanocapsules and 97.69% for the microparticles. Regarding the content of the suspensions and tested for stability, the samples comprising nanocapsules showed the loss of a smaller amount of assets (17.9% and 19.7%) in conditions of 25 ± 2 ° C and ± 4 2 ° C respectively. For formulations of shampoo made by nanocarrier systems, the same place, but with losses (9.3% and 13.6%) for the same conditions of suspension. In the analysis of antimicrobial activity, suspensions of nanocapsules had power of 98.15% and 100.25% of microparticles. Samples of shampoo were analyzed by microbiological assay sensitivity, which analyzed both qualitatively and showed that the samples have antifungal activity. The validation of analytical methodologies for the suspensions showed satisfactory results for all parameters. The results obtained, it can be concluded that the suspensions have demonstrated good stability, even when incorporated into a topical pharmaceutical vehicle, thus representing a better technological feasibility for the pharmaceutical area. / As infecções fúngicas nos seres humanos ocorrem de formas variadas, podendo tratar-se de micoses superficiais ou micoses sistêmicas. O uso de novos antifúngicos permitiu importantes progressos na terapêutica dos diferentes tipos de infecções micóticas. Dentre os fármacos utilizados para o tratamento, destaca-se o cetoconazol, derivado dos azóis, uma molécula sintética que age inibindo na biossíntese da molécula do ergosterol, exercendo ação fungicida. O tratamento com cetoconazol exige aplicações freqüentes do produto, o que provoca irritação cutânea, dificultando a adesão ao tratamento. Estudos iniciais têm demonstrado que fármacos nanocarreados apresentam melhora na seletividade, reduzindo efeitos colaterais, modificando a liberação e aumentando a eficácia do ativo. Este trabalho teve como objetivo, caracterizar, avaliar a estabilidade físico–química e a atividade antimicrobiana de sistemas compostos de nanopartículas ou micropartículas contendo cetoconazol incorporadas em formulações de xampu. Todos os estudos foram realizados comparando-se o cetoconazol na forma nanoestruturada e microestruturada com a forma livre. As amostras foram armazenadas nas condições de 25 ± 2 °C, 4 ± 2 °C e 40 ± 2 °C e 75 ± 5% UR e expostas à luz UV, durante 90 dias, sendo analisadas em períodos 0, 7, 15, 30, 60 e 90 dias, em relação à determinação do pH, diâmetro de partícula, índice de polidispersão, potencial zeta, taxa de associação e doseamento do fármaco, atividade antimicrobiana e viscosidade para as amostras de xampu. O tamanho médio das partículas para as nanocápsulas foi inferior a 370 nm, para as micropartículas inferior a 52 μm. Todas as amostras compostas pelos nanocarreadores apresentaram potencial zeta negativo. Os valores para a taxa de associação foram de 92,10 % para as nanocápsulas e 97,69 % para as micropartículas. Em relação ao teor das suspensões submetidas aos testes de estabilidade, as amostras compostas por nanocápsulas foram as que apresentaram uma menor perda de quantidade do ativo (17,9 % e 19,7 %) nas condições de 25 ± 2 °C e 4 ± 2 °C respectivamente. Para as formulações de xampu compostas pelos sistemas de nanocarreadores, o mesmo ocorreu, porém com perdas de (9,3 % e 13,6 %) para as mesmas condições das suspensões. Na análise da atividade antimicrobiana, as suspensões de nanocapsulas apresentaram potência de 98,15 % e as de micropartículas 100,25 %. As amostras de xampu foram analisadas pelo ensaio microbiológico de sensibilidade, o qual analisado de forma qualitativa e demonstrou que as amostras possuem atividade antifúngica. As validações das metodologias analíticas para as suspensões apresentaram resultados satisfatórios para todos os parâmetros analisados. Através dos resultados obtidos, pode-se concluir que as suspensões demonstraram ter boa estabilidade, mesmo quando incorporadas em um veículo farmacêutico de uso tópico, representando assim, uma melhor viabilidade tecnológica para a área farmacêutica.

Orientador: Maria Helena Andrade Santana / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-04T23:14:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Kubo_TatianaMiyukiOgawa_M.pdf: 3390196 bytes, checksum: 90fbf573dfcb12a87da26f2fdcbfb4dd (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: Neste trabalho foi feito o estudo da preparação de microesferas de hialuronato de sódio pelo método de emulsificação e evaporação de solvente, utilizando temperatura como agente de retificação física. O assunto foi abordado com ênfase na influência das condições operacionais do processo nas propriedades físico-químicas das microesferas e na sua capacidade de incorporação de proteínas, visando atender os requisitos da administração nasal. Inicialmente, a albumina de soro bovino foi usada como proteína modelo e, na segunda etapa, a ovoalbumina foi incorporada nas melhores condições do processo. Para conferir maior resistência mecânica às partículas e prolongar o tempo de liberação da proteína encapsulada, foi utilizado um segundo método de preparação, também por emulsificação, porem com reticulação química feita pela ligação cruzada (crosslinking), com dihidrazida adípica (ADH) em meio aquosos. As microesferas foram caracterizadas pelo seu diâmetro médio e distribuição de tamanhos, morfololgia, cristalinidade, mucoadesividade, intumescimento, eficiência de encapsulação e perfil de liberação das proteínas encapsuladas, eficiência de encapsulação e perfil de liberação das proteínas encapsuladas. Para as partículas reticuladas com ADH, o grau de reticulação foi correlacionado com a sua capacidade de intumescimento e com a cinética de liberação da proteína. Esses efeitos foram caracterizados através do coeficiente de difusão da ovoalbumina nas partículas com diferentes graus de reticulação... Observação: O resumo, na íntegra, poderá ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: This work describes the study of sodium hyaluronate microspheres preparation through the emulsification and solvent evaporation technique, using temperature as the physical crosslinking agent. The subject was analyzed with emphasis on the influence of the process operations conditions on the physical and chemical properties of the microspheres and on its protein encapsulation capacity, willing to attend the nasal administration requirements. Initially, bovine serum albumin (BSA) was used as model protein, and in the second step, ovoalbumin (OVA) was incorporated using the best process conditions. In order to improve the mechanical resistance of the particles and extend the release time of the encapsulated protein, a second preparation method, also based on an emulsification but involving a chemical crosslinking reaction using adipic dihidrazide (ADH) in an aqueous solution, was evaluated. The microspheres were characterized by the mean diameter and size distribution, morphology, cristallinity, mucoadhesiveness, swelling capacity, encapsulation efficiency and release profile of the encapsulated proteins. For the particles crosslinked with ADH, the degree of crosslinking was correlated to the swelling capacity and with the protein release kinetics. These effects were characterized by the diffusion coefficient of ovoalbumin from the particles with different crosslinking degrees. The results showed the feasubillity of the sodium hyaluronate microspheres production, its protein encapsulation capability and the flexibility to modulate its properties according to the process conditions... Note: The complete abstract is available with the full electronic digital thesis or dissertations / Mestrado / Desenvolvimento de Processos Biotecnologicos / Mestre em Engenharia Química

De acordo com a literatura recente, a eletroquímica de partículas magnéticas e fenômenos de colisões em superfícies eletródicas resultam em curvas voltamétricas e amperométricas com perfis completamente destoados do convencional. Alguns modelos teóricos propõem explicações, no entanto, ainda se observa a necessidade de aquisição de mais dados experimentais. Visando contribuir com esta área, esta Dissertação de Mestrado aborda a manipulação de micropartículas e nanopartículas de magnetita modificadas com azul da Prússia (Fe3O4-PB), bem como o estudo das propriedades eletroquímicas das partículas na presença de um campo magnético externo. Filmes constituídos por micropartículas sobre eletrodos de carbono (grafite) foram obtidos por duas técnicas distintas, drop coating e magneto-deposição. Para ambos os métodos, os filmes apresentaram dois picos nos voltamogramas, um de oxidação (0,12 V) e outro de redução (-0,05 V), que estão associados ao par redox azul da Prússia/branco da Prússia. Para o filme obtido via drop coating, observaram-se correntes de pico mais elevadas. Também, micropartículas de Fe3O4-PB individuais foram isoladas (single particle) com auxílio de um microscópio óptico e analisadas por voltametria, onde se verificou o aparecimento de picos com os mesmos valores de potenciais. Utilizando os dois estados de comutação de campo (0,2 Tesla), ligado e desligado, foi possível controlar a presença e a ausência da partícula no eletrodo. Também, observaram-se diferenças nos valores de densidade de corrente nos cronoamperogramas para cada micropartícula de Fe3O4-PB e que a morfologia da micropartícula interfere significativamente na resposta eletroquímica. Por fim, e agora se tratando da eletroquímica de nanopartículas de Fe3O4-PB sobre um ultramicroeletrodo (UME) de ouro, controlaram-se as colisões das mesmas em diferentes condições experimentais, como na presença e na ausência de um campo magnético externo paralelo a superfície do eletrodo e com intensidades variadas (0,1 e 0,2 Tesla). Na ausência do campo, as nanopartículas que chegaram ao UME colidiram e se acumularam, gerando sinais eletroquímicos do tipo corrente staircase. Na presença de um campo de 0,1 T, observaram-se vários transientes de correntes (spikes) associados às colisões das nanopartículas, eventos esses não observados frequentemente na presença do campo de 0,2 T. Assim, esses resultados abrem a discussão da necessidade de se aperfeiçoarem os modelos que explicam os perfis das curvas voltamétricas e amperométricas para esses sistemas. / According to recent literature, the electrochemistry of magnetic particles and collision phenomena on surfaces result in unconventional voltammetric and amperometric responses. Some theoretical models has been proposed; however, experimental data are required for improve that. In order to contribute to this research area, this Master\'s Dissertation describes the manipulation of microparticles and nanoparticles of magnetite modified with Prussian blue (Fe3O4-PB), as well as the study of electrochemical properties of them in presence of an external magnetic field. Carbon (graphite) electrodes modified with microparticles were obtained by using two different techniques, (i) magneto-deposition and (ii) drop coating. For both, two peaks in the voltammograms were observed, related to oxidation (0.12 V) and reduction (-0.05 V), which are associated with redox couple Prussian blue / Prussian white. Higher peaks currents were observed for the film obtained via drop coating. Also, individual Fe3O4-PB microparticles (single particles) were isolated by using an optical microscope and analyzed by voltammetry, where there was the appearance of peaks with the same potential values. However, using two commutations magnetic states, \"switch on\" and \"switch off\", it was possible to monitor the presence and the absence of the particle on electrode. Also, there were differences in the values of current density in the chronoamperograms for each Fe3O4-PB microparticle, and the morphology of the microparticle significantly interfered in the electrochemical response. Finally, it was performed several electrochemical experiments regarding to collisions of Fe3O4-PB nanoparticles on a gold ultramicroelectrode. Controlled collisions in different experimental conditions were carried out, such as in the presence and absence of an external magnetic field parallel to the surface electrode, and also with intensities fields of 0.1 and 0.2 Tesla. In the absence of the field, the nanoparticles reached the UME and collided, resulting in electrochemical signals of this type staircase, due to accumulation of them. On the other hand, in the presence of a 0.1 T, we observed several transient currents (spikes) associated with the collisions of the nanoparticles. These events were not observed in the presence of the field of 0.2 T. Thus, these findings allow us to the discussion for improvements on the models for these systems, in order to explain the profiles of voltammetric and amperometric responses.

A Chamomilla recutita L. é uma das plantas medicinais mais cultivadas no Brasil e no mundo. Os extratos da C. recutita são de interesse para as indústrias farmacêuticas e cosméticas, visto que estes apresentam atividades anti-inflamatória, antioxidante e adstringente. A ação terapêutica do extrato pode ser mais pronunciada que a ação terapêutica de um de seus ativos isolados. No entanto, a incorporação de um extrato em uma formulação pode ser difícil devido à baixa estabilidade dos extratos, bem como à possibilidade de gerarem instabilidade das formulações. Microencapsulando o extrato com um carreador é possível aumentar estabilidade do extrato quanto evitar instabilidade na formulação. Além disso, a microencapsulação é capaz de fornecer outras vantagens, como uma liberação controlada. Dois processos foram estudados como alternativas para a microencapsulação do óleo essencial e do extrato hidroalcoólico da C. recutita usando quitosana como carreador: o spray drying e o spray freeze drying. Planejamentos fatorais foram utilizados para determinar os fatores que mais influenciaram no diâmetro médio das micropartículas, eficiência de encapsulação e teor dos marcadores e rendimento do processo. A apigenina e a apigenina-7-glicosídeo foram usadas como marcadores do extrato hidroalcoólico e o óxido de bisabolol A foi usado como marcador do óleo essencial. Os processos de spray drying e spray freeze drying dos dois extratos foram otimizados e as micropartículas resultantes foram caracterizadas com relação ao diâmetro médio, rendimento do processo, teor e eficiência de encapsulação dos marcadores, atividade antioxidante in vitro, densidade, índice de Carr, fator de Hausner, umidade, morfologia, perfil de liberação n vitro e estabilidade. Os resultados mostraram que o processo de spray drying apresentou os melhores resultados para eficiência de encapsulação, com valores de aproximadamente 98%, 95% e 80% para apigenina, apigenina-7-glicosídeo e óxido de bisabolol A, respectivamente. As eficiências de encapsulação obtidas no processo de spray freeze drying foram de aproximadamente 59%, 58% e 38% para os mesmos marcadores, respectivamente. As micropartículas produzidas por spray freeze drying apresentaram formato irregular e poroso, enquanto as produzidas por spray drying apresentaram formato esférico e superfícies mais lisas, sem poros ou fissuras. Ao contrário do que ocorreu com o extrato hidroalcoólico, a perda do marcador do óleo foi elevada no processo de spray drying, com teor final de 35%. Os teores dos marcadores ficaram acima de 80% para o processo de spray freeze drying do óleo e acima de 90% para o extrato hidroalcoólico. As micropartículas produzidas por spray drying do extrato hidroalcoólico e do óleo e por spray freeze drying do extrato hidroalcoólico e do óleo apresentaram diâmetro médio de 5,1 ?m, 5,0 ?m, 31,0 ?m e 96,4 ?m, respectivamente. Ensaios de liberação in vitro mostraram que as micropartículas foram capazes de sustentar a liberação dos respectivos marcadores. Os estudos de permeação in vitro das micropartículas produzidas por spray drying do extrato hidroalcoólico também mostraram que estas foram capazes de sustentar a liberação. A microencapsulação proporcionou em todos os casos um aumento considerável da estabilidade. As micropartículas produzidas por spray drying do extrato hidroalcoólico apresentaram teores de marcadores no mínimo 50% maiores que o extrato puro após 90 dias. O spray freeze drying se mostrou como a melhor alternativa para produção de micropartículas de quitosana contendo o óleo essencial de C. recutita, enquanto o processo de spray drying se mostrou como uma ótima alternativa para microencapsulação do extrato hidroalcoólico da C. recutita. / Chamomilla recutita L. is one of the most cultivated medicinal plants in Brazil and around the world. Its extracts are important to both the pharmaceutical and cosmetics industries due to its therapeutic applications, such as an anti-inflammatory, antioxidant, and astringent. The therapeutic effects of an extract may be more pronounced than those of an isolated active compound. However, the incorporation of an extract in a formulation is difficult due to the low stability of extracts and the potential instabilities they may cause in formulations. Microencapsulating an extract in a carrier is a potential way of increasing the stability of an extract and avoiding instabilities in a formulation. Compound microencapsulation also brings other advantages, such as controlled release rates. Two processes were studied as alternatives to microencapsulating C. recutita essential oil and C. recutita hydroalcoholic extract using chitosan as a carrier: spray drying and spray freeze drying. Factorial designs were used to determine which process factors most influence the mean diameter, encapsulation efficiency and content of the chemical markers, and process yield. Apigenin and apigenin-7-glucoside were used as chemical markers for the hydroalcoholic extract and bisabolol oxide A was used as the chemical marker for the essential oil. The spray drying and spray freeze drying processes for both the oil and hydroalcoholic extract were optimized and the resulting microparticles were further characterized to determine mean diameter, process yield, marker encapsulation efficiency and content, in vitro antioxidant activity, density, Carr index, Hausner factor, water content, morphology, in vitro release profiles and stability. The results showed spray drying had the best encapsulation efficiency results, with about 98%, 95% e 80% of the apigenin, apigenin-7-glucoside and bisabolol oxide A content, respectively, inside the microparticles. The encapsulation efficiencies obtained in the spray freeze drying process were about 59%, 58% e 38% for the same chemical markers, respectively. Microparticles produced by spray freeze drying were irregular and porous, whereas microparticles produced by spray drying were spherical and fairly smooth, without porous or cracks. Contrary to what happened with the hydroalcoholic extract, oil marker content was low for spray dried microparticles, with final content at 35%. Chemical markers contents were above 80% for the oil and above 90% for the hydroalcoholic extract in spray freeze dried microparticles. Spray dried microparticles containing extract and oil and spray freeze dried microparticles containing extract and oil had mean diameter of 5.1 ?m, 5.0 ?m, 31.0 ?m and 96.4 ?m, respectively. In vitro release profiles showed all microparticles were able to sustain their respective marker release rates. In vitro permeation studies of spray dried microparticles containing hydroalcooholic extract also showed sustained release rates for the corresponding markers. Microencapsulation also provided considerable increase in C. recutita hydroalcoholic extract stability and C. recutita essential oil stability. After 90 days spray dried microparticles containing hydroalcoholic extract presented marker content 50% higher than the pure hydroalcoholic extract. Spray freeze drying was the best alternative to produce chitosan microparticles containing C. recutita essential oil, while spray drying was shown to be an excellent way to microencapsulate C. recutita hydroalcoholic extract in chitosan.

A ceratite fúngica é uma doença grave que pode levar à perda da visão. O tratamento consiste na aplicação de antifúngicos, no entanto a administração tópica não tem se mostrado efetiva devido aos mecanismos de defesa do olho que levam à baixa retenção da formulação no local de aplicação e à baixa permeação do fármaco através da córnea. Sendo assim, formulações mais adequadas e sistemas de liberação vêm sendo estudados na tentativa de melhorar a biodisponibilidade local de antifúngicos. No presente trabalho foram obtidos e caracterizados dois sistemas para a liberação ocular do fluconazol (FLU), um antifúngico de atividade reconhecida: um gel termorreversível in situ e micropartículas poliméricas. A permeação passiva e iontoforética do fármaco através da córnea foi estudada in vitro a partir dos sistemas desenvolvidos. O gel termorreversível in situ contendo 16% de poloxamer e 1,0% de quitosana apresentou temperatura de geleificação adequada, propriedades mucoadesivas, melhores parâmetros mecânicos (dureza, compressibilidade e adesividade) que ambos os polímeros separadamente e mostrou-se superior que micropartículas poliméricas, com fluxo de permeação passiva cerca de duas vezes maior. A maior quantidade de fármaco retido na córnea foi obtida após aplicação da iontoforese em solução aquosa do fármaco. Ainda assim, o fluxo iontoforético do FLU não foi significativamente diferente do fluxo passivo a partir do gel termorreversível. O desempenho in vivo desta formulação foi então avaliado em modelo animal. Estudos de permeação, utilizando a técnica de microdiálise para amostragem da câmara anterior, confirmaram a maior biodisponibilidade do fármaco. Por fim, exames de cintilografia em humanos confirmaram maior tempo de retenção na superfície ocular. Portanto, o gel termorreversível in situ obtido e caracterizado no presente trabalho e a iontoforese, representam sistemas promissores para a liberação ocular tópica do FLU. O primeiro possui características promotoras de permeação, prolongado tempo de retenção e facilidade de obtenção e administração, e o segundo é capaz de promover maior retenção do fármaco na córnea. / Fungal keratitis is a serious disease that can lead to loss of sight. The treatment consists in antifungal application; however topical administration has not shown to be effective due to defense mechanisms of the eye, which leads to low retention at the application site and low permeation of the drug trough the cornea. In this way, more suitable formulations and delivery systems have been studied in an attempt to increase local availability of antifungal agents. At the present work it was obtained and characterized two systems for the passive and iontophoretic ocular delivery of fluconazole (FLU), a well known antifungal agent: an in situ forming gel and polymeric microparticles. Passive and iontophoretic drug permeation across the cornea was studied in vitro from the developed systems. The in situ forming gel containing 16% of poloxamer and 1.0% of chitosan presented more adequate gelation temperature, mucoadhesive properties, improved mechanical parameters (strength, compressibility and adhesiveness) than both polymers separately and showed to be superior to the polymeric microparticles, with passive permeation flux almost twice higher. The greatest amount of drug retained in the cornea was achieved after iontophoresis application using an aqueous solution of the drug. Even though, the iontophoretic drug flux was not significantly different from the passive drug flux using the in situ forming gel. The in vivo performance of this formulation was then evaluated in an animal model. Permeation studies, using the microdialysis technique for the anterior chamber sampling, confirmed the increased drug availability. At the end, scintigraphy exams in humans confirmed the greater retention time at the ocular surface. Therefore, the in situ forming gel obtained and characterized at the present work and iontophoresis, represent promising systems for the topical ocular delivery of FLU. The first possess permeation enhancement properties, prolonged retention time and facility of obtention and administration, and the second is capable of promoting higher drug retention in the cornea.

Apesar da existência de uma quimioterapia, a tuberculose (TB) ainda permanece como uma das principais causas de mortalidade no mundo, especialmente nos países em desenvolvimento, em grande parte devido à epidemia da AIDS. Geralmente, a atual terapia da TB é eficiente, no entanto, ela implica em um longo tratamento com efeitos colaterais não desejáveis e consequentemente com pouca adesão. Tem sido relatada uma crescente incidência de cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes a múltiplos fármacos, sendo que uma das maiores razões para isso é a terapia ineficaz, provavelmente devido à carência na adesão. Portanto, a busca por novos fármacos e com o desenvolvimento de uma terapia eficiente para a TB, que aumente a adesão do paciente e reduza o surgimento de cepas resistentes á múltiplos fármacos é muito importante. A microencapsulação pode ser usada de forma segura para a liberação sistêmica de fármacos e também para direcionar a ação para o sítio de infecção. Dessa forma, um análogo sintético de neolignana (ASN) que apresentou destacada aitividade in vitro contra o M. tuberculosis foi encapsulado em micropartículas de co-polímeros do ácido lático e glicólico (PLGA) para a liberação sustentada deste composto. Tipos diferentes de micropartículas de PLGA contendo este fármaco foram desenvolvidas pela técnica de evaporação de solvente e posteriormente, elas foram avaliadas. A formulação contendo o ASN que exibiu a melhor eficiência de encapsulação e também demonstrou uma liberação sustentada foi verificada em um modelo de camundongo infectado com TB. O tratamento com as formulações de micropartículas resultou em uma depuração dos bacilos comparado aos controles. Além disso, os resultados da análise de cortes histológicos sugerem que estas formulações não induzem a nenhuma hepatotoxicidade. Estes resultados demonstraram a possibilidade de se usar formulações de micropartículas contendo o ASN para a obtenção de resultados efetivos em modelos murinos de TB, e indicaram o potencial do ASN como um novo fármaco antimicobacteriano. / Despite the existence of chemotherapy, tuberculosis (TB) still remains a leading cause of mortality of worldwide, especially in the developing countries, in part due to the AIDS epidemic. Current therapy of TB is generally effective, however, it involves a long course of treatment with unwanted side effects and consequently with poor compliance. An increasing incidence of multiple-drug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis (MDR-TB) has been related and one of the major reasons for this is inefficient therapy, probably due to lack of compliance. Thus, it is very important to search for new drugs with a development of an effective therapy for TB that improves patient compliance and reduces the emergency of MDR-TB. Microencapsulation technology can be used to safely deliver drugs systemically and target drugs to the site of infection. In this way, a synthetic analogue of a neolignan (SAN) that had a remarkable in vitro activity against M. tuberculosis was entrapped in poly (D,L-lactide-co-glycolide) (PLGA) microparticles for sustained delivery of this compound. Different types of PLGA microparticles containing this drug were developed by the solvent evaporation technique and then they were evaluated. A microparticle formulation containing the SAN that exhibited the best entrapment efficiency and also showed a sustained release was assessed in an infect mouse model of TB. Treatment with the microparticles formulation resulted in a clereance of bacilli compared to the controls. Besides that, results suggest that these formulations do not induce any hepatotoxicity on a histopathology basis. These results demonstrated the ability to use microparticles formulations containing SAN to achieve effective results in a murine TB model and indicate the potencial of SAN as a novel antimycobacterial drug.

O melhoramento das propriedades de dissolução de produtos farmacêuticos é extremamente importante, visto que houve um aumento de fármacos de baixa solubilidade disponibilizados no mercado farmacêutico nos últimos tempos. Várias técnicas têm sido utilizadas para melhorar as propriedades de dissolução destes fármacos como a cominuição, o uso de surfactantes e o preparo de dispersões sólidas. A preparação de dispersões sólidas é um método útil para dispersar moléculas de fármaco em uma matriz sólida hidrofílica. A técnica de spray congealing é usada para produção de micropartículas não necessitando de solventes orgânicos ou aquosos. O presente trabalho teve o objetivo de produzir micropartículas de dispersão sólida contendo carbamazepina (CBZ) preparadas por spray congealing e estudar a influência dos parâmetros do processo. A CBZ foi usada como fármaco modelo por apresentar baixa solubilidade e ser o medicamento de primeira escolha no tratamento da epilepsia psicomotora. Inicialmente foram preparadas dispersões sólidas usando como carreador o polioxilglicerídeo (Gelucire® 50/13), e os polietilenoglicóis (PEG 4000 e PEG 6000) nas proporções 1:9, 1:5 e 1:1 (fármaco:carreador), pelo método da fusão e posteriormente submetidas a estudos de solubilidade, onde a dispersão sólida com Gelucire® 50/13 (1:9) mostrou melhor solubilidade em relação a CBZ pura, sendo selecionada para o processo de produção de microparticulados por spray congealing. As micropartículas foram obtidas utilizando um planejamento experimental do tipo Box-Behnken, estudando os seguintes parâmetros: vazão de dispersão, vazão do ar de resfriamento e pressão de atomização num total de 15 experimentos. Os microparticulados foram caracterizados pelos estudos de tamanho de partícula, densidade aparente, densidade compactada, fator de Hausner, índice de Carr, ângulo de repouso, eficiência de encapsulação, atividade de água, solubilidade, teor de umidade e rendimento do processo, sendo todas estas propriedades avaliadas pela técnica de superfície de resposta (ANOVA). A análise estatística demonstrou que o rendimento sofreu influência das três variáveis enquanto que o teor de umidade foi dependente apenas da vazão de dispersão. As demais propriedades não sofreram influência significante dos parâmetros estudados. A dispersão sólida, a mistura física e as micropartículas de CBZ em Gelucire® 50/13 tiveram suas características físico-químicas avaliadas por difração de raios-x, espectroscopia em infravermelho, microscopia de plataforma a quente e análises térmicas (DSC e TG). Os resultados das análises mostraram que não ocorreram interações físico-químicas entre o fármaco e o carreador. No entanto, o processo de preparo da dispersão conduziu uma mudança no estado cristalino da CBZ convertendo parcialmente a forma polimórfica III para uma forma I. Os microparticulados apresentaram fluxo de bom a moderado com bons rendimentos (50-80 %), baixo teor de umidade (< 2%), atividade de água menor que 0,550 e boa eficiência de encapsulação (99,5 a 112 %). O tamanho médio das micropartículas variou de 53,09 a 78,75 µm.e sua morfologia analisada por microscopia eletrônica de varredura mostrou forma esférica, superfície lisa com algumas irregularidades e aparentemente não porosa. A solubilidade da CBZ contida nas micropartículas apresentou um aumento de 2,70 vezes em relação ao fármaco puro. As características do estado sólido das micropartículas foram semelhantes às da dispersão sólida. As micropartículas estudadas conduziram a um aumento na taxa de dissolução in vitro da CBZ comparada a sua respectiva dispersão sólida e a CBZ pura. Portanto, o spray congealing, é um método promissor para ser empregado e desenvolvido na fabricação de micropartículas de fármacos pouco solúveis. / Improvement of dissolution properties of pharmaceutical products is extremely important, especially because the percentage of poor water soluble drugs has increased in the pharmaceutical market lately. Several techniques have been used to improve the dissolution properties of drugs such as grinding, the use of surfactants and preparation of solid dispersions. The preparation of solid dispersions is a useful method for disperse the drug molecules in a hydrophilic solid matrix. The spray congealing technique is used for production of microparticles and do not require organic or aqueous solvents. This work aimed to produce microparticles of solid dispersion prepared by spray congealing and to study the influence of process parameters. Carbamazepine (CBZ) was used as model drug due to its poor solubility and because it is the first choice drug for the treatment of psychomotor epilepsy. Initially solid dispersions were prepared using as carriers polyoxylglyceride (Gelucire® 50/13), and polyethylene glycols (PEG 4000 and PEG 6000) in the proportions 1:9, 1:5 and 1:1 (drug: carrier), applying the hot melt method .Solid dispersion with Gelucire ® 50/13 (1:9) showed better solubility compared to pure CBZ, being selected for the further production of microparticles by spray congealing. The microparticles were obtained using a Box Behnken experimental design, studying the following parameters: flow rate of liquid dispersion, flow rate of cooling air and atomizing pressure for a total of 15 experiments. The microparticles were characterized by studies of particle size, bulk density, compacted density, Hausner factor, Carr index, angle of repose, encapsulation efficiency, water activity, solubility, moisture content and yield of the process. These effects were analyzed by response surface technique (ANOVA). Statistical analysis showed that the yield was influenced by all three variables while the moisture was only dependent on the flow dispersion. The other properties were not significantly influenced by the parameters. The solid dispersion, physical mixture and microparticles of CBZ in Gelucire® 50/13 had their physical and chemical characteristics evaluated by x-ray diffraction, infrared spectroscopy, hot stage microscopy and thermal analysis (DSC and TG). The analysis of the results showed that there were no physical-chemical interactions between the drug and carrier. However, the preparation process of dispersion has led to a change in the crystalline state of CBZ, partially converting the polymorphic form III to the polymorphic form I. The microparticles showed good to moderate flow and good yields (50-80%), low moisture content (<2%), water activity lowerless than 0.550 and good encapsulation efficiency (99.5 to 112%) The average size microparticles ranged from 53.09 to 78.75 m. The morphology was analyzed by scanning electron microscopy and showed spherical shape, smooth surface with minor irregularities and apparently non-porous. The solubility of CBZ in the microparticles showed an increase of 2.70 times the solubility CBZ alone. The characteristics of microparticulated solid dispersions were similar to that of the solid dispersion. The microparticles studied led to an increase in dissolution rate of CBZ in vitro compared to its corresponding solid dispersion and pure CBZ. Therefore, the spray congealing is a promising method to be developed and employed in the manufacture of microparticles of poorly soluble drugs.

Diante da hipótese de que micropartículas poliméricas podem atravessar a barreira epidérmica através da rota transfolicular, e baseado na evidência de que a iontoforese é um método que consegue direcionar a liberação de fármacos para os folículos pilosos, este trabalho teve como objetivo estudar in vitro a permeação cutânea do minoxidil sulfato (MXS), fármaco utilizado no tratamento da alopecia androgênica, tanto em sua forma microencapsulada como não encapsulada utilizando ou não a iontoforese, na tentativa de aumentar, controlar e direcionar a sua liberação tópica para o folículo piloso. O MXS foi primeiramente incorporado em um gel hidrofílico contendo 2,0% (m/m) do ativo e sua permeação e retenção cutânea in vitro verificada com e sem a presença de corrente elétrica durante 6 h, utilizando células de difusão e pele de orelha de porco. A quantidade de MXS retida no EC da pele foi determinada e diferenciada daquela retida nos folículos pilosos utilizando-se a técnica denominada tape stripping diferencial. Foi observado que o fluxo passivo de fármaco através da pele aumentou 150 vezes com aplicação de iontoforese anódica e que o aumento do pH da formulação de 3,5 para 5,5 restringiu 3 vezes essa permeação iontoforética e aumentou a retenção do MXS no EC e folículos pilosos. Estes resultados mostram que a iontoforese do MXS nestas condições é capaz de promover a liberação folicular do fármaco de maneira bastante significativa. Uma série de micropartículas de quitosana contendo MXS foi obtida por spray drying modificando quantidades e proporções de polímero e fármaco. O sistema selecionado para estudo foi obtido a partir de 1,50 g de polímero e 0,75 g de MXS, e apresentou alta eficiência de encapsulação (~82%), diâmetro médio igual a 3,05 µm, morfologia esférica e sem porosidades, e potencial zeta igual a + 5,87 mV. Quando incorporadas a uma formulação hidroalcoólica, essas micropartículas sofreram intumescimento, aumentando 1,5 vezes o seu diâmetro médio, mas não tiveram sua morfologia esférica alterada. Experimentos de liberação in vitro mostraram que as micropartículas obtidas foram capazes de sustentar 3,5 vezes a liberação do MXS. As micropartículas ainda restringiram a permeação passiva do fármaco, reduzindo 2 vezes seu fluxo de permeação e aumentando em 5 vezes a retenção de fármaco na região folicular, apesar das partículas em si não penetrarem a pele após administração passiva. Assim, este sistema foi capaz de promover uma liberação mais sustentada do fármaco, o que deve reduzir o número de aplicações do produto pelo paciente ao longo do dia, e garantiu a entrada de grandes quantidades do fármaco nos folículos pilosos, seu alvo de ação. A iontoforese dessas micropartículas, apesar de também não fazê-las penetrar a pele, conseguiu direcioná-las mais rapidamente para as aberturas foliculares, como mostrou os estudos de microscopia confocal de varredura a laser das micropartículas marcadas. Adicionalmente, a iontoforese aumentou 6 vezes a quantidade de MXS retida nos folículos já nas primeiras 3 h de aplicação, garantindo assim que grandes quantidades do fármaco atingissem seu local de ação mais rapidamente que quando as partículas foram aplicadas passivamente sobre a pele. / Given the hypothesis that polymeric microparticles can penetrate the skin barrier along the transfollicular route, and based on the evidence that iontophoresis is a method that can direct the delivery of drugs to the hair follicles, this work aimed to study the in vitro skin permeation of minoxidil sulfate (MXS), a drug used to treat androgenic alopecia, both in its micro-encapsulated and non-encapsulated form, using or not iontophoresis, in an attempt to increase, control and direct its topical delivery to the hair follicle. The MXS was first incorporated in a hydrophilic gel containing 2.0% (w/w) MXS and its skin permeation and retention was in vitro observed with and without the presence of electric current for 6 h, using diffusion cells and skin of porcine\'s ears. The amount of MXS retained in EC was determined and differentiated from that retained in the hair follicles using the technique called differential tape stripping. It was observed that the passive flux of drug through the skin was increased 150-fold with the application of anodal iontophoresis and, by increasing the pH of the formulation from 3.5 to 5.5, iontophoretic permeation of MXS was 3-fold restricted, whereas it increased its retention in stratum corneum and hair follicles. These results show that iontophoresis of MXS in these conditions can promote the follicular delivery of the drug quite significantly. A series of chitosan microparticles containing MXS was obtained by spray drying, modifying quantities and proportions of polymer and drug. The system selected for study was obtained from 1.50 g of polymer and 0.75 g of MXS, and showed high encapsulation efficiency (~ 82%), mean diameter of 3.05 µm, spherical morphology without porosities, and zeta potential equal to + 5.87 mV. When incorporated into a hydro ethanolic formulation, these microparticles suffered swelling, increasing 1.5 times its diameter, but their spherical morphology was not modified. Permeation experiments showed in vitro that the microparticles obtained were able to sustain 3.5 times the release of MXS. The microparticles also restricted the passive permeation of the drug, reducing 2-fold its permeation flux and increasing by 5-fold the retention of drug in the follicular region, although the microparticles themselves did not penetrate the skin after passive administration. Thus, this system was able to promote a more sustained release of the drug, which must reduce the number of product applications by the patient throughout the day, and ensured the entry of large amounts of drug in hair follicles, their target. Iontophoresis of microparticles, although not making them penetrate the skin either, was able to direct them quickly to the follicular openings, as shown by laser confocal scanning microscopy studies of the labeled microparticles. In addition, iontophoresis increased 6-fold the amount of MXS retained in the follicles within the first 3 h of application, thereby ensuring that large quantities of the drug achieved its site of action more quickly than when the particles were applied passively to the skin.

Os carreadores micro e nanoparticulados como os lipossomos, nanoparticulas polimericas e microparticulas e nanoparticulas lipidicas solidas sao investigadas por suas vantagens em relacao as formulacoes tradicionais, tais como: liberacao sustentada dos ativos, minimizar efeitos colaterais, aumentar estabilidade fisico-quimica das moleculas labeis, diminuir a toxicidade entre outras. As microparticulas lipidicas solidas produzidas neste trabalho sao compostas de cera de abelha e oleo de cafe verde, este oleo e um produto rico em acidos graxos, esterois, di e triterpenos e tocoferois. Para a producao destas microparticulas foi escolhida a tecnica de spray congealing, que e considerada rapida e ambientalmente correta, uma vez que nao utiliza nenhum tipo de solvente. As misturas fundidas contendo concentracoes determinadas de oleo de cafe verde e cera de abelha foram atomizadas numa camara de resfriamento onde houve a solidificacao e formacao das microparticulas. Foi utilizado um planejamento experimental do tipo Box-Behnken, que auxiliou na avaliacao dos resultados obtidos, verificando a influencia das diversas variaveis do processo. As microparticulas foram caracterizadas por analise termica, microscopia de varredura eletronica, tamanho, atividade fotocatalitica, eficiencia de encapsulacao e estabilidade. A avaliacao das microparticulas mostrou que a concentracao do oleo de cafe verde foi a variavel que mais influenciou no processo. Em concentracoes maiores, este oleo aumenta a viscosidade da mistura fundida atomizada, aumentando o tamanho da particula formada e provocando maiores imperfeicoes em sua superficie, o que foi confirmado por um estudo reologico das misturas de cera de abelhas e oleo de cafe verde. Os tamanhos das microparticulas obtidas em diferentes condicoes de spray congealing variaram de 50 a 140 ?Êm, e estao adequadas para que nao ocorra a sua penetracao cutanea. O estudo de atividade fotocatalitica demonstrou que o oleo de cafe verde microencapsulado apresenta propriedades de protecao antioxidante ao oleo de ricino muito maiores do que o oleo puro. A composicao do oleo de cafe verde em relacao ao acido linoleico, palmitico, oleico e estearico, determinada por cromatografia a gas com espectrometria de massa esta de acordo com o encontrado na literatura. As microparticulas formadas a partir de misturas contendo 40% de oleo de cafe verde apresentaram melhor estabilidade e melhor acao na protecao de outras substancias contra a oxidacao. No teste de estabilidade acelerada, usando o acido linoleico como marcador quimico, as perdas corresponderam a 27, 6 e 3% para as microparticulas encapsuladas com 20, 30 e 40% de oleo de cafe verde, respectivamente. No mesmo teste, a perda de acido linoleico foi de 45% para o oleo nao encapsulado. Os resultados demonstram que a microencapsulacao do oleo de cafe verde pode ser uma excelente alternativa para a protecao deste contra a oxidacao e que o processo de spray congealing, bem como a cera de abelhas foram escolhas adequadas para a sua preparacao. / The micro and nanoparticulate carriers such as liposomes, polymeric nanoparticles and solid lipid nanoparticles and microparticles are investigated for their advantages over traditional formulations such as sustained release of the drugs, minimize side effects, increase physical and chemical stability of labile molecules, decrease toxicity among others. The solid lipid microparticles produced in this work are composed of beeswax and green coffee oil, this oil is a product rich in fatty acids, sterols, tocopherols and di and triterpenes. For the generation of microparticles was chosen spray congealing technique, which is considered fast and environmentally friendly, since it does not use any type of solvent. The molten mixtures containing certain concentrations of green coffee oil and beeswax were atomized in a cooling chamber where there was solidification and formation of microparticles. We used an experimental design like Box-Behnken, who assisted in the evaluation of the results, checking the influence of various process variables. The microparticles were characterized by thermal analysis, scanning electron microscopy, size, photocatalytic activity, encapsulation efficiency and stability. The evaluation of the microparticles showed that the green coffee oil concentration was the variable that most influenced the process. At higher concentrations, this oil increases the viscosity of the molten mixture atomized, increasing the size of the particle formed and causing major imperfections on its surface, which was confirmed by a study of the rheological mixture of beeswax and green coffee oil. The sizes of the microparticles obtained at different spray congealing conditions ranged from 50 to 140 ?Ým, and are not suitable for your skin penetration occurs. The study showed that the photocatalytic activity of green coffee oil microencapsulated has properties antioxidant protection to castor oil much higher than the pure oil. The composition of green coffee oil relative to linoleic, palmitic, oleic and stearic acids, determined by gas chromatography with mass spectrometry is consistent with findings in the literature. The microparticles formed from mixtures containing 40% of green coffee oil showed better stability and better action in protecting other substances from oxidation. In accelerated stability test, using linoleic acid as a chemical marker, the losses amounted to 27, 6 and 3% for the microparticles containing 20, 30 and 40% green coffee oil, respectively. In the same test, the loss of linoleic acid was 45% for the unencapsulated oil. The results show that the microencapsulation of green coffee oil can be an excellent alternative for protection against this oxidation and that the spray congealing process, as well as beeswax were appropriate choices for their preparation.

Orientador: Míriam Dupas Hubinger / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia de Alimentos / Made available in DSpace on 2018-08-24T20:09:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Consoli_Larissa_M.pdf: 32030703 bytes, checksum: 03d005ea2ebe3bbcf9a246d82a8d00a2 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Os compostos fenólicos são conhecidos por suas propriedades antioxidantes, mas podem apresentar susceptibilidade a fatores como oxigênio e luz, perdendo estas propriedades. A microencapsulação pode ser uma alternativa para a proteção destes compostos. A técnica de spray chilling apresenta vantagens como custo relativamente baixo e possibilidade de ampliação de escala. Este trabalho teve como objetivo a aplicação da tecnologia spray chilling à microencapsulação de compostos fenólicos, utilizando ácido gálico como composto fenólico modelo. Misturas de óleo de soja (OS) e óleo de soja totalmente hidrogenado (OSTH) (com proporções de 20 a 90 % de OSTH) foram avaliadas como materiais de parede. Os lipídios foram caracterizados quanto à composição em ácidos graxos, comportamento térmico por calorimetria de varredura diferencial (DSC) e isoterma de cristalização. Avaliou-se a capacidade de formação de partículas de cada mistura através da atomização em spray chilling. O ácido gálico (solução aquosa a 6 % g/g e 60 °C) foi disperso nas misturas lipídicas com o emulsificante PGPR (polirricinoleato de poliglicerol) para formação de emulsões, preparadas com 4 % de emulsificante (em relação à massa lipídica) e 4 minutos de agitação a 9.500 rpm. As micropartículas foram produzidas variando-se a proporção OSTH : OS (60:40, 70:30, 80:20 e 90:10) e a razão MP:MR (material de parede e material de recheio ¿ 70:30 e 80:20), com os seguintes parâmetros: diâmetro do bico atomizador de 0,7 mm, vazão do ar de resfriamento e do ar no bico atomizador, de 35.000 L/h e 667 L/h, respectivamente. A vazão de alimentação da emulsão foi de 0,530 L/h. Foram obtidas micropartículas com eficiências de encapsulação variando de 54,14 ± 2,82 (%) até 101,83 ± 6,74 (%). Maiores proporções de OSTH na mistura lipídica e a menor razão MP : MR influenciaram no aumento da eficiência de encapsulação. Os diâmetros médios variaram de 23,91 ± 1,60 µm a 35,98 ± 2,17 µm e apresentarem oscilação pequena em função das variáveis. A morfologia mostrou partículas de forma esférica e superfície lisa, com presença de cristais e alguns aglomerados de partículas menores. Avaliou-se a estabilidade de duas formulações por 28 dias armazenadas a 5 e 25 °C. A estocagem refrigerada conferiu melhores características de liberação do recheio no meio aquoso e evitou a formação de aglomerados de partículas / Abstract: Phenolic compounds are known for their antioxidant properties, but they may exhibit susceptibility to factors such as oxygen and light, which may cause them to lose these properties. Microencapsulation can be an alternative for the protection of these compounds. The spray chilling technique presents advantages such as relatively low cost and the possibility of scaling-up. This work presented aimed the implementation of the spray chilling technique for the microencapsulation of phenolic compounds, using gallic acid as a model phenolic compound. Blends of soybean oil (SO) with fully hydrogenated soybean oil (FHSO) (in proportions from 20 up to 90% of FHSO) were assessed as wall materials. Lipids were characterized for fatty acid composition, thermal behavior by differential scanning calorimetry (DSC) and isothermal crystallization. The particle-forming ability of each blend was evaluated by atomization in spray chilling. Gallic acid (aqueous solution at 6 % wt/wt - 60 °C) was dispersed in the lipid blends with the emulsifier PGPR (polyglycerol polyricinoleate) for forming emulsions, which were prepared with 4 % of emulsifier (relative to mass of lipid) and stirred for 4 minutes at 9500 rpm. Production of microparticles were made varying the proportion FHSO : OS (60:40 , 70:30 , 80:20 and 90:10) and the ratio WM : CM (wall material to core material - 70:30 and 80:20 ), with the following parameters: diameter of the atomizer nozzle 0.7 mm, cooling air flow and atomizing air flow rates were, respectively, 35,000 L/h and 667 L/h. The feed flow rate of the emulsion was 0.530 L/h. Encapsulation efficiencies of microparticles ranged from 54.14 ± 2.82 (%) to 101.83 ± 6.74 (%). Higher proportions of FHSO in the lipid mixture and the smallest ratio WM : CM led to greater encapsulation efficiencies. The average diameters ranged from 23.91 ± 1.60 µm to 35.98 ± 2.17 µm and presented small variation in function of the variables. The morphology showed particles of spherical shape and smooth surface with some crystals and agglomerates of smaller particles. The stability of two formulations was evaluated over 28 days under different storage temperatures (5 and 25 °C). Storage under refrigeration gave the best release characteristics in aqueous media and prevented the formation of particle agglomerates / Mestrado / Engenharia de Alimentos / Mestra em Engenharia de Alimentos