Pelvic Inflammatory Disease (PID) is one of the most common causes of morbidity in women. PID is a polymicrobial infection of the female reproductive tract, and is associated with pelvic pain, abnormal uterine bleeding, and tubal damage that can lead to ectopic pregnancies and infertility. It is curable but the effects of PID can be permanent if not properly diagnosed and treated. PID presents as a spectrum of disease and is often missed at early stages; even acute PID can be difficult to diagnose, as there is no single conclusive diagnostic test. Currently, PID is identified and treated syndromically because pelvic pain is the only consistent clinical finding. The Center for Disease Control and Prevention (CDC) recommends doxycycline, a broad-spectrum antibiotic, for treatment but doxycycline can cause gastrointestinal irritation and local inflammation leading to an incomplete treatment. Most cases of PID are polymicrobial infections of the tubes and endometrium, which are not accessible to culture due to the difficulty of procuring samples above the naturally contaminated vagina and distal cervix. Given the difficulty of properly diagnosing PID and the limitations and side effects of the current treatments, there is an urgent need for new approaches for improving the accuracy for diagnosis and treatment of PID. We propose a new and practical approach to collect sterile specimen samples from the endometrium for more accurate PID diagnosis, and to treat the reproductive tract locally using doxycycline-loaded nanoparticles. The proposed research presents a novel sterile uterine sampler cover (SUSC) device that can safely and effectively collect uncontaminated specimen samples from the uterus, and also deliver nano-encapsulated drugs directly to the site of infection. The analysis of uncontaminated endometrium samples is expected to provide an understanding of uterine flora in symptomatic and asymptomatic women, and will lead to the identification of infective microbes in symptomatic women for pathogen-specific treatment. The use of nano-encapsulated doxycycline will enable localized drug delivery to lower drug dosage and minimize side effects for the patient. The doxycycline-loaded nanoparticles are characterized and evaluated based on their drug release properties, size distribution, and tissue response in vitro. This research will lead towards a more effective approach for the diagnosis and treatment of PID while freeing women from prolonged systemic treatments and their adverse effects. Moreover, this research will increase our understanding of the uterine biome under various hormonal and pathologic conditions, in symptomatic and asymptomatic women.

Ce travail de thèse est axé sur le développement d'une technique de traitement chimique par déchloration réductrice de l'hexachlorobutadiène (HCBD) et de l'hexachloroéthane (HCA). La première partie a consisté en l'acquisition de données expérimentales de solubilité des deux composés (i) à différentes températures et (ii) en présence de surfactants. Les essais en température ont notamment permis de proposer, par le calcul des variations des grandeurs thermodynamiques de dissolution, une explication physique à la présence d'un minimum de solubilité entre 12 et 45 °C. La seconde partie, basée sur une étude préalable de sélection d'un réactif pour son efficacité, a consisté principalement en l'étude du mécanisme de déchloration réductrice par les microparticules de Pd/Fe en suspension dans l'acide polylactique, un polymère biodégradable. Différentes conditions expérimentales ont permis de démontrer que l'hydrogène atomique est le principal réducteur du système. Plusieurs lois cinétiques ont ensuite été utilisées pour la modélisation de la disparition de HCBD et HCA en études individuelles et en mélange. / This work focused on the reductive dechlorination of hexachlorobutadiene (HCBD) and hexachloroethane (HCA). The first part consisted of experimental measurement of solubility data for both compounds (i) at different temperatures and (ii) in the presence of surfactants. Thermodynamic parameters for dissolution have been calculated in order to propose a physical explacation of the minimum solubility observed between 12 and 45 °C. The second part, based on a preliminary selection of a reaction for its efficiency, aimed to investigate the mechanism of the reductive dechlorination of HCBD and HCA by Pd/Fe microparticles in suspension in polylactic acid. Different experimental conditions have shown that atomic hydrogen is the main reductant of the system. Different kinetic laws were then used for the modeling of the disappearance of HCBD and HCA, taken separately and in mixture.

Micropartículas contendo pantoprazol foram preparadas e caracterizadas a fim de se obter sistemas multiparticulados gastro-resistentes. O trabalho foi delineado buscando-se a melhor técnica de preparação das micropartículas, assim como o estudo do processo, aumento de escala e avaliação biológica. A metodologia analítica para quantificação do pantoprazol nas micropartículas foi desenvolvida e validada. O método mostrou-se seletivo, linear, preciso e exato. A estabilidade do pantoprazol em tampão fosfato pH 7,4 foi avaliada para verificar a viabilidade da utilização deste tampão como meio de dissolução. O pantoprazol apresentou-se estável durante 6 h e considerado adequado para estudos de dissolução. A primeira técnica utilizada na preparação de micropartículas foi a evaporação de solvente, utilizando uma emulsão O/O. O polímero utilizado foi Eudragit® S100. As micropartículas apresentaram diâmetro de 56 μm e, segundo análises de DSC e IV, o fármaco apresentou-se molecularmente disperso no polímero. As micropartículas apresentaram atividade anti-ulcerogênica em modelo de ulceração gástrica em ratos por etanol, enquanto a solução aquosa de pantoprazol não apresentou atividade. Estas micropartículas foram comprimidas e permaneceram intactas no interior dos comprimidos. Quanto à proteção do pantoprazol em meio ácido, 61 % da quantidade inicial do fármaco permaneceram estáveis após 30 min em meio ácido. Uma segunda formulação utilizando a mesma técnica foi preparada coma a adição de poli(ε-caprolactona) à formulação de Eudragit® S100. O objetivo da inclusão do segundo polímero foi a obtenção de uma blenda capaz de promover liberação controlada do pantoprazol e ao mesmo tempo conferir gastro-resistência. Esta formulação também apresentou atividade anti-ulcerogênica in vivo. Os comprimidos contendo estas micropartículas apresentaram liberação controlada e gastroresistência. A segunda técnica avaliada no desenvolvimento de micropartículas contendo pantoprazol foi a secagem por aspersão. Micropartículas contendo Eudragit® S100 foram produzidas e apresentaram bom rendimento, eficiência de encapsulação e estabilização do pantoprazol em meio ácido. As micropartículas foram avaliadas quanto a permeação intestinal utilizando modelo de intestino invertido. A permeação intestinal foi diretamente proporcional à liberação em tampão fosfato pH 7,4, estabelecendo uma correlação de nível A. Devido a esses fatores, estas micropartículas foram selecionadas para preparação em escala piloto. Diferentes condições operacionais foram testadas e o diâmetro médio das partículas xxiv variou entre 6.7 e 24.5 μm, influenciado pela concentração inicial de sólidos. As condições operacionais que produziram micropartículas com maior gastroresistência foram selecionadas para estudo de estabilidade. As micropartículas apresentaram-se estáveis por 6 meses em condições aceleradas de armazenamento e não adsorveram umidade ao longo do tempo. A avaliação in vivo demonstrou a atividade anti-ulcerogênica desta formulação. No entanto, a formulação apresentou baixa densidade e fluxo pobre, dificultando a granulação e compressão. A forma farmacêutica desenvolvida foram aglomerados ou soft pellets, contendo micropartículas de pantoprazol e um excipiente de manitol e lecitina preparado por spray-drying. Os aglomerados apresentaram adequadas características de fluxo e rápida desintegração não afetando a gastro-resistência das micropartículas. A técnica de spray-drying também foi utilizada com uma blenda de Eudragit® S100 e HPMC, também visando uma liberação controlada do pantoprazol. As micropartículas apresentaram alta eficiência de encapsulação e também reduziram a formação de úlceras gástricas por etanol em ratos. Os comprimidos contendo micropartículas preparadas com a blenda apresentaram mais de 90 % de estabilização em meio ácido. Este processo também foi escalonado e as melhores condições operacionais determinadas. O processo foi reprodutível em relação ao diâmetro, densidade, eficiência de encapsulação e gastro-resistência. Esta formulação foi estável por 6 meses a 40 °C e 75 % de umidade. As quatro formulações descritas neste trabalho foram testadas quanto à estabilização do pantoprazol frente à luz UVC. O pantoprazol demonstrou ser fotoinstável tanto em solução metanólica como sólido e apenas as micropartículas preparadas com Eudragit® S100 aumentaram a fotoestabilidade do pantoprazol. Baseado no conjunto de resultados, os aglomerados contendo micropartículas de Eudragit® S100 foram selecionadas para serem testadas quanto a sua farmacocinética, em comparação com o comprimido comercial de referência. Os aglomerados demonstraram ser mais rapidamente absorvidos, reduzindo o Tmax de 90 para 43 min, mantendo mesma biodisponibilidade oral. Desta forma, podemos concluir que o pantoprazol foi microencapsulado com sucesso e as micropartículas aumentaram a estabilidade do fármaco em meio ácido e frente à luz, além de reduzir o tempo para atingir a concentração máxima do mesmo. / The aim of the thesis is to develop, characterize and evaluate two drug delivery systems containing gastro-resistant pantoprazole microparticles, one for the prompt dissolution and the other one for controlled release of pantoprazole. First, an analytical method was developed and validated for the quantification of sodium pantoprazole by HPLC. The stability of pantoprazole in phosphate buffer at pH 7.4 was also evaluated during 22 days. The results showed that the method was specific, linear, precise and exact. Pantoprazole was stable in phosphate buffer pH 7.4 for 6 h. Then, the solvent evaporation technique was applied in the preparation of gastroresistant pantoprazole-loaded microparticles using an O/O emulsion. Furthermore, tablets containing the microparticles were also investigated. Microparticles presented spherical and smooth morphologies and they remained intact in the inner surface of tablets. DSC and IR analyses showed that pantoprazole was physically and molecularly dispersed in the polymer. In vivo anti-ulcer evaluation showed that the microparticles were able to protect the rat stomachs against ulcer formation by ethanol, while the drug aqueous solution did not present activity. Concerning the acid protection, tablets showed a satisfactory drug protection in acid medium (61 % after 30 min). As a second formulation, microparticles of poly(ε-caprolactone) blended with Eudragit® S100 were prepared in order to provide controlled release and gastroresistance. This formulation showed in vivo protection of stomachs against ulceration caused by ethanol in rats. These microparticles were tableted and the tablets demonstrated slower drug release and higher acid protection than the microparticles before tableting. The spray drying technique was also used to prepare pantoprazoleloaded microparticles. Microparticles containing pantoprazole and Eudragit S100® presented high encapsulation efficiency and good stabilization in acid medium. Microparticles prevented ulceration by ethanol in vivo. These microparticles showed more adequate characteristics for the preparation of a drug delivery system than the one prepared by solvent evaporation. The physical characteristics of pantoprazole microparticles produced in different spray dryers and operational conditions were investigated. In all conditions tested it was possible to obtain powders that presented spherical shape microparticles, with mean sizes from 6.7 to 24.5 μm. The size was xxvi mainly affected by the initial feed concentration (2.2 or 6.6% w/w). All powders presented very poor flow. Under accelerated conditions of storage, the selected microparticles were stable for 6 months. The microparticles couldn’t be tableted and then, the microparticles were agglomerated with mannitol/lecithin powder. The agglomerates presented good technological properties and did not influence the drug release and the gastro-resistance of the pantoprazole microencapsulated. The spray drying technique was also used to prepare microparticles aiming to provide gastroresistance and to control the drug release, using a blend of Eudragit S100® and HPMC. DSC analyses showed that the drug is molecularly dispersed in the microparticles, and in vivo anti-ulcer evaluation demonstrated that microparticles were effective in protecting stomach against ulceration. In vitro gastro-resistance study showed that the microparticles stabilized pantoprazole in 62.0 % and tablets containing the microparticles in 97.5 % and provided a controlled release of the drug. This formulation was also studied in different scales of production and spray-drier designs. The microparticles were produced in different spray-driers and operational conditions at laboratory and pilot scales. The microparticles produced with two fluid nozzle atomizer and 196 kPa were prepared in three consecutive days for the process validation. The powders showed reproducible diameter, low polydispersity, similar bulk densities, encapsulation efficiency and gastro-resistance. These microparticles were evaluated for their accelerate stability. The microparticles presented less than 5 % of degradation after 180 days at 40 °C and 75 % of RH. These same microparticles were agglomerated using mannitol/lechitin spray-dried as excipient. Different amounts of lecithin and mannitol were used, but only one formulation did not alter the pantoprazole release from the microparticles, as well as the gastro-resistance. The four different formulations of microparticles characterized in this study were tested for the stabilization of pantoprazol under UVC light. Only the microparticles prepared with Eudragit® S100 improved the drug photostability. Based on the results, the agglomerates containing microparticles prepared by spray-drying with Eudragit® S100 were selected for the pharmacokinetics study in dogs. The agglomerates presented similar AUC than the reference tablet, but reduced the Tmax. In conclusion, pantopazole-loaded microparticles were successfully prepared and the stability of pantoprazol in acid medium and under light was improved. Furthermore, the time to peak plasma was reduced.

Ce travail explore l’impact des microparticules (MPs) sur la réponse vasculaire dans les conditions d’ischémie reperfusion (IR) associées à la dysfonction du greffon. Il décrit les effets pro-sénescents paracrines de MPs d’origine endothéliales (EMPs) et leucocytaires (LMPs) dans un modèle de communication intercellulaire et sur l’îlot pancréatique de rat, qui constitue une entité fonctionnelle multicellulaire. Nos résultats indiquent que les LMPs induisent une sénescence endothéliale prématurée associée à une dysfonction endothéliale, identifiée dans les cellules et les anneaux d’artères coronaires. De plus, cette dysfonction est caractérisée par une signalisation redox sensible pro-inflammatoire et un phénotype thrombogénique avec la libération secondaire d’EMPs pro-coagulantes. La deuxième étude indique que les EMPs pro-sénescentes provoquent une sénescence prématurée des îlots pancréatiques et altèrent leur fonctionnalité sans affecter leur viabilité. De ce fait, les MPs sont des cibles thérapeutiques intéressantes pour limiter l’IR et la dysfonction du greffon, notamment en greffe d’îlots pancréatiques. / This work explores the impact of microparticles (MPs) on vascular response under conditions of ischemia reperfusion (IR) associated with graft dysfunction. It describes the pro-senescent paracrine effects of endothelial- (EMPs) and leukocyte-derived MPs (LMPs) in a cellular cross-talk model and in rat pancreatic islets, which are multicellular functional units. Our results indicate that LMPs induce premature endothelial senescence associated with endothelial dysfunction, identified in coronary artery rings and endothelial cells. In addition, such endothelial dysfunction is characterized by a pro-inflammatory redox-sensitive signaling and a thrombogenic phenotype typified by a secondary release of pro-coagulant EMPs. The second study indicates that pro-senescent EMPs cause the premature senescence of islets and impair their functionality without affecting their viability. As a result, MPs are promising therapeutic targets for limiting IR and graft dysfunction, particularly in pancreatic islets transplantation.

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Dentre o arsenal terapêutico para o tratamento da infecção por HSV destaca-se o aciclovir (ACV). No entanto, este apresenta limitações no seu uso como um tempo de meia-vida curto e uma baixa solubilidade aquosa. A curcumina (CUR) é um composto natural que vem demonstrando diversas atividades terapêuticas, dentre estas a atividade antiviral, porém o seu uso por via oral também é comprometido pela baixa solubilidade em água. A encapsulação em micropartículas poliméricas (MPs) é uma abordagem farmacotécnica que podem superar as dificuldades do uso terapêutico destes dois compostos. Em vista disto, o presente trabalho visou desenvolver e caracterizar MPs pelo método de aspersão compostas por HPMC e Eudragit® RS100 como materiais poliméricos, além de manitol como adjuvante de secagem. Os resultados demonstraram que o método de preparo por aspersão (spray drying) apresentou um rendimento em torno de 50% para todas as formulações desenvolvidas, mostrando um fluxo tecnológico mais vantajoso para as partículas sem manitol. O doseamento demonstrou teores de 82 a 99% e de 81 a 94%, para ACV e CUR, respectivamente. A análise granulométrica mostrou micropartículas de tamanho micrométrico entre 8,7 e 15,3 μm. A análise morfológica evidenciou o formato esférico e confirmou o resultado das análises de tamanho. A espectroscopia na região do infravermelho mostrou uma sobreposição dos espectros obtidos pelos componentes isolados indicando boa compatibilidade entre os materiais. O perfil de liberação in vitro permitiu observar que as MPs foram capazes de controlar a liberação e melhorar a solubilidade dos compostos, destacando-se, neste quesito, as MPs compostas por HPMC. A avaliação preliminar da atividade antiviral in vitro demonstrou que a associação de ACV e CUR possui um efeito sinérgico frente ao vírus BoVH-1, sendo que as MPs foram capazes de potencializar este efeito. Neste contexto, as MPs mostraram-se sistemas promissores para a veiculação de ACV e CUR por via oral, com elevado potencial para constituir um tratamento alternativo para o herpes viral. / The herpes simplex virus (HSV), also known as human herpes virus, infects humans causing mainly genital and labial ulcerations. Among the drugs available for the treatment of HSV infection the acyclovir (ACV) is an effective antiviral drug. However this drug presents limitations in its use due to the short half-life and low water solubility. Curcumin (CUR) has demonstrated several therapeutic activities, including antiviral activity, but the oral administration of this natural compound is also compromised by low solubility. The polymeric microparticles (MP) are a pharmacotechnical approach that modifies the pharmacokinetics of the compounds and offers a possibility to overcome the difficulties of the therapeutic use. In view of this, this study aimed to develop MPs by spray drying method composed of HPMC and Eudragit® RS100 as polymeric materials, and mannitol as drying material. The results showed a yield around 50% for all developed formulations and a better technological flow rate for the particles without mannitol. The assay showed levels 82-99 and 81% to 94%, to ACV and CUR, respectively. The particle size analysis showed microparticles micrometric size between 8.7 and 15.3 micrometers. Morphological analysis showed the spherical shape and confirmed the results of size analysis. Spectroscopy in the infrared showed an overlap of the spectra obtained by the individual components indicating good compatibility between the materials. The in vitro release profile observed that the PMs were able to control the release and improved the solubility of the compounds, especially when composed of HPMC. Besides, an in vitro preliminary assessment of antiviral activity demonstrated that the combination of ACV and CUR presented a synergistic effect against BoVH-1 virus, and the MPs were able to enhance this effect. The MPs showed to be promising systems for the oral administration of ACV and CUR and could be an improved alternative treatment for viral herpes.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / This work aimed the development of polymeric microparticles containing sodium risedronate from Eudragit S100® (MP-EUD) and the blend, Eudragit S100® and Pullulan (MP-EUD-PUL), through spray-drying technique. MP-EUD were obtained with a yield of 54%, encapsulation efficiency of 90%, average particle size of 3.3 μm and presented spherical shape. The moisture content was 8% and the Carr Index and Hausner Factor indicated poor flowability. At pH 1.2 23% risedronate sodium was released after 120 min, while the drug at pH 6.8 took 90 min to reach 99.5%. The mathematical modeling showed that the drug release followed first order kinetics and Fickian diffusion. Tablets prepared by direct compression of MP-EUD using different polyvinylpirrolidone concentrations showed low weight variation, thickness and drug content. Furthermore, they presented low friability and adequate hardness. In vitro studies indicated that no more than 16% of the drug was released in 120 min at pH 1.2. At pH 6.8 the risedronate release was prolonged for 270 min and folowed first order kinetics and Fickian diffusion. Concerning MP-EUD-PUL, three proportions of Eudragit S100® and Pullulan (1:2, 1:1 and 2:1) were studied. Microparticles were obtained with yields ranging from 31% to 42%, encapsulation efficiencies close to 100%, moisture contents lower than 11%, mean particle size in the range of 2.9 μm - 4.8 μm and narrow size distributions. Carr index and Hausner ratio indicated poor flowability. In gastric simulated fluid the microparticles prepared with the highest amount of Eudragit S100® showed the best gastroresistance. In intestinal simulated fluid blend microparticles were able to prolong the drug release. MP-EUD-PUL 2:1 were compressed into tablets with or without a binder. Both tableted microparticles could be obtained with acceptable average weights, drug content close to 100%, sufficient hardness and low friability. In vitro studies showed that tablets maintained the gastroresistance observed for untableted microparticles and were also able to prolong risedronate release. Finally, the formulations developed in this study represent promising alternatives for sodium risedronate oral delivery. / Este trabalho objetivou o desenvolvimento de micropartículas poliméricas contendo risedronato de sódio a partir de Eudragit S100® (MP-EUD) e da blenda, Eudragit S100® e Pullulan (MP-EUD-PUL), através da técnica de secagem por aspersão. As MP-EUD foram obtidas com um rendimento de 54%, eficiência de encapsulamento de 90%, tamanho médio de partícula de 3,3 μm e apresentaram formato esférico. O teor de umidade foi de 8%, o Índice de Carr e o Fator de Hausner indicaram baixa fluidez. Em pH 1,2, 23% do risedronato de sódio foi liberado em 120 min, enquanto que em pH 6,8 o fármaco levou 90 min para ser liberado. A modelagem matemática mostrou que a liberação do fármaco seguiu cinética de primeira ordem e se deu por difusão Fickiana. Comprimidos preparados pela compressão direta das MP-EUD a partir de diferentes concentrações de polivinilpirrolidona apresentaram baixas variações de peso médio, espessura e teor de fármaco. Além disso, apresentaram baixa friabilidade e dureza adequada. Os estudos in vitro mostraram que não mais que 16% do fármaco foi liberado durante 120 min em pH 1,2 enquanto que em pH 6,8 a liberação do fármaco foi prolongada por 270 min, seguindo cinética de primeira ordem e difusão Fickiana. Com relação às MP-EUD-PUL, três proporções de Eudragit S100® e Pullulan (1:2, 1:1 e 2:1) foram estudadas. As micropartículas foram obtidas com rendimento variando entre 31% e 42%, com eficiência de encapsulamento próxima de 100% e umidade abaixo de 11%. O tamanho médio de partícula variou entre 2,9 μm e 4,8 μm com estreita distribuição de tamanho. O Índice de Carr e o Fator de Hausner indicaram baixa fluidez. Em meio gástrico simulado, as micropartículas com maior proporção de Eudragit S100® apresentaram melhor perfil de gastrorresistência, enquanto que em meio intestinal simulado todas foram capazes de prolongar a liberação do fármaco. As MP-EUD-PUL 2:1 sofreram compressão direta na ausência ou na presença de polivilpirrolidona. Os comprimidos microparticulados apresentaram pesos médios aceitáveis, teor de fármaco próximo a 100%, dureza e friabilidade dentro do especificado. Os estudos in vitro mostraram que a gastrorresistência foi mantida e que os comprimidos microparticulados também foram capazes de prolongar a liberação do risedronato. Finalmente, as formulações desenvolvidas neste estudo representam alternativas promissoras para a administração oral do risedronato de sódio.

Micropartículas contendo pantoprazol foram preparadas e caracterizadas a fim de se obter sistemas multiparticulados gastro-resistentes. O trabalho foi delineado buscando-se a melhor técnica de preparação das micropartículas, assim como o estudo do processo, aumento de escala e avaliação biológica. A metodologia analítica para quantificação do pantoprazol nas micropartículas foi desenvolvida e validada. O método mostrou-se seletivo, linear, preciso e exato. A estabilidade do pantoprazol em tampão fosfato pH 7,4 foi avaliada para verificar a viabilidade da utilização deste tampão como meio de dissolução. O pantoprazol apresentou-se estável durante 6 h e considerado adequado para estudos de dissolução. A primeira técnica utilizada na preparação de micropartículas foi a evaporação de solvente, utilizando uma emulsão O/O. O polímero utilizado foi Eudragit® S100. As micropartículas apresentaram diâmetro de 56 μm e, segundo análises de DSC e IV, o fármaco apresentou-se molecularmente disperso no polímero. As micropartículas apresentaram atividade anti-ulcerogênica em modelo de ulceração gástrica em ratos por etanol, enquanto a solução aquosa de pantoprazol não apresentou atividade. Estas micropartículas foram comprimidas e permaneceram intactas no interior dos comprimidos. Quanto à proteção do pantoprazol em meio ácido, 61 % da quantidade inicial do fármaco permaneceram estáveis após 30 min em meio ácido. Uma segunda formulação utilizando a mesma técnica foi preparada coma a adição de poli(ε-caprolactona) à formulação de Eudragit® S100. O objetivo da inclusão do segundo polímero foi a obtenção de uma blenda capaz de promover liberação controlada do pantoprazol e ao mesmo tempo conferir gastro-resistência. Esta formulação também apresentou atividade anti-ulcerogênica in vivo. Os comprimidos contendo estas micropartículas apresentaram liberação controlada e gastroresistência. A segunda técnica avaliada no desenvolvimento de micropartículas contendo pantoprazol foi a secagem por aspersão. Micropartículas contendo Eudragit® S100 foram produzidas e apresentaram bom rendimento, eficiência de encapsulação e estabilização do pantoprazol em meio ácido. As micropartículas foram avaliadas quanto a permeação intestinal utilizando modelo de intestino invertido. A permeação intestinal foi diretamente proporcional à liberação em tampão fosfato pH 7,4, estabelecendo uma correlação de nível A. Devido a esses fatores, estas micropartículas foram selecionadas para preparação em escala piloto. Diferentes condições operacionais foram testadas e o diâmetro médio das partículas xxiv variou entre 6.7 e 24.5 μm, influenciado pela concentração inicial de sólidos. As condições operacionais que produziram micropartículas com maior gastroresistência foram selecionadas para estudo de estabilidade. As micropartículas apresentaram-se estáveis por 6 meses em condições aceleradas de armazenamento e não adsorveram umidade ao longo do tempo. A avaliação in vivo demonstrou a atividade anti-ulcerogênica desta formulação. No entanto, a formulação apresentou baixa densidade e fluxo pobre, dificultando a granulação e compressão. A forma farmacêutica desenvolvida foram aglomerados ou soft pellets, contendo micropartículas de pantoprazol e um excipiente de manitol e lecitina preparado por spray-drying. Os aglomerados apresentaram adequadas características de fluxo e rápida desintegração não afetando a gastro-resistência das micropartículas. A técnica de spray-drying também foi utilizada com uma blenda de Eudragit® S100 e HPMC, também visando uma liberação controlada do pantoprazol. As micropartículas apresentaram alta eficiência de encapsulação e também reduziram a formação de úlceras gástricas por etanol em ratos. Os comprimidos contendo micropartículas preparadas com a blenda apresentaram mais de 90 % de estabilização em meio ácido. Este processo também foi escalonado e as melhores condições operacionais determinadas. O processo foi reprodutível em relação ao diâmetro, densidade, eficiência de encapsulação e gastro-resistência. Esta formulação foi estável por 6 meses a 40 °C e 75 % de umidade. As quatro formulações descritas neste trabalho foram testadas quanto à estabilização do pantoprazol frente à luz UVC. O pantoprazol demonstrou ser fotoinstável tanto em solução metanólica como sólido e apenas as micropartículas preparadas com Eudragit® S100 aumentaram a fotoestabilidade do pantoprazol. Baseado no conjunto de resultados, os aglomerados contendo micropartículas de Eudragit® S100 foram selecionadas para serem testadas quanto a sua farmacocinética, em comparação com o comprimido comercial de referência. Os aglomerados demonstraram ser mais rapidamente absorvidos, reduzindo o Tmax de 90 para 43 min, mantendo mesma biodisponibilidade oral. Desta forma, podemos concluir que o pantoprazol foi microencapsulado com sucesso e as micropartículas aumentaram a estabilidade do fármaco em meio ácido e frente à luz, além de reduzir o tempo para atingir a concentração máxima do mesmo. / The aim of the thesis is to develop, characterize and evaluate two drug delivery systems containing gastro-resistant pantoprazole microparticles, one for the prompt dissolution and the other one for controlled release of pantoprazole. First, an analytical method was developed and validated for the quantification of sodium pantoprazole by HPLC. The stability of pantoprazole in phosphate buffer at pH 7.4 was also evaluated during 22 days. The results showed that the method was specific, linear, precise and exact. Pantoprazole was stable in phosphate buffer pH 7.4 for 6 h. Then, the solvent evaporation technique was applied in the preparation of gastroresistant pantoprazole-loaded microparticles using an O/O emulsion. Furthermore, tablets containing the microparticles were also investigated. Microparticles presented spherical and smooth morphologies and they remained intact in the inner surface of tablets. DSC and IR analyses showed that pantoprazole was physically and molecularly dispersed in the polymer. In vivo anti-ulcer evaluation showed that the microparticles were able to protect the rat stomachs against ulcer formation by ethanol, while the drug aqueous solution did not present activity. Concerning the acid protection, tablets showed a satisfactory drug protection in acid medium (61 % after 30 min). As a second formulation, microparticles of poly(ε-caprolactone) blended with Eudragit® S100 were prepared in order to provide controlled release and gastroresistance. This formulation showed in vivo protection of stomachs against ulceration caused by ethanol in rats. These microparticles were tableted and the tablets demonstrated slower drug release and higher acid protection than the microparticles before tableting. The spray drying technique was also used to prepare pantoprazoleloaded microparticles. Microparticles containing pantoprazole and Eudragit S100® presented high encapsulation efficiency and good stabilization in acid medium. Microparticles prevented ulceration by ethanol in vivo. These microparticles showed more adequate characteristics for the preparation of a drug delivery system than the one prepared by solvent evaporation. The physical characteristics of pantoprazole microparticles produced in different spray dryers and operational conditions were investigated. In all conditions tested it was possible to obtain powders that presented spherical shape microparticles, with mean sizes from 6.7 to 24.5 μm. The size was xxvi mainly affected by the initial feed concentration (2.2 or 6.6% w/w). All powders presented very poor flow. Under accelerated conditions of storage, the selected microparticles were stable for 6 months. The microparticles couldn’t be tableted and then, the microparticles were agglomerated with mannitol/lecithin powder. The agglomerates presented good technological properties and did not influence the drug release and the gastro-resistance of the pantoprazole microencapsulated. The spray drying technique was also used to prepare microparticles aiming to provide gastroresistance and to control the drug release, using a blend of Eudragit S100® and HPMC. DSC analyses showed that the drug is molecularly dispersed in the microparticles, and in vivo anti-ulcer evaluation demonstrated that microparticles were effective in protecting stomach against ulceration. In vitro gastro-resistance study showed that the microparticles stabilized pantoprazole in 62.0 % and tablets containing the microparticles in 97.5 % and provided a controlled release of the drug. This formulation was also studied in different scales of production and spray-drier designs. The microparticles were produced in different spray-driers and operational conditions at laboratory and pilot scales. The microparticles produced with two fluid nozzle atomizer and 196 kPa were prepared in three consecutive days for the process validation. The powders showed reproducible diameter, low polydispersity, similar bulk densities, encapsulation efficiency and gastro-resistance. These microparticles were evaluated for their accelerate stability. The microparticles presented less than 5 % of degradation after 180 days at 40 °C and 75 % of RH. These same microparticles were agglomerated using mannitol/lechitin spray-dried as excipient. Different amounts of lecithin and mannitol were used, but only one formulation did not alter the pantoprazole release from the microparticles, as well as the gastro-resistance. The four different formulations of microparticles characterized in this study were tested for the stabilization of pantoprazol under UVC light. Only the microparticles prepared with Eudragit® S100 improved the drug photostability. Based on the results, the agglomerates containing microparticles prepared by spray-drying with Eudragit® S100 were selected for the pharmacokinetics study in dogs. The agglomerates presented similar AUC than the reference tablet, but reduced the Tmax. In conclusion, pantopazole-loaded microparticles were successfully prepared and the stability of pantoprazol in acid medium and under light was improved. Furthermore, the time to peak plasma was reduced.

O presente trabalho teve como objetivo a produção de micropartículas lipídicas solidas utilizando ácido esteárico/triestearina e óleo de palmiste, e a avaliação de sua estabilidade físico-química e digestibilidade in vitro. Nas dispersões contendo ácido esteárico e óleo de palmiste utilizou-se como tensoativos o polisorbato 20 e span 80 (4% em massa); já nas dispersões contendo triestearina e óleo de palmiste utilizou-se o polisorbato 60 e o span 80 (4% em massa) como tensoativos e o hidrocoloide goma xantana (0,05% em massa) como espessante. A porcentagem do óleo de palmiste variou entre 30 e 90% do conteúdo lipídico total nas partículas. Com relação à microestrutura, todas as micropartículas produzidas apresentaram característica totalmente amorfa, favorecendo as condições de encapsulação de bioativos, diminuindo a chance de expulsão dos mesmos da estrutura. Com relação à vida de prateleira, todas as micropartículas produzidas mostraram-se extremamente estáveis durante o período de estocagem analisado, sendo que a distribuição de tamanho de partícula apresentou-se bimodal, sendo uma população de partículas em torno de 300 nm e a outra em torno de 1500 nm. As análises de potencial zeta e polidispersidade ao longo do tempo de armazenagem confirmaram a alta estabilidade dos sistemas produzidos. As micropartículas produzidas com ácido esteárico e óleo de palmiste se mostraram menos estáveis do que as produzidas com triestearina, frente as diferentes condições de stress aplicadas. As análises de digestibilidade in vitro estática apresentaram resultados piores que a digestibilidade in vitro dinâmica, sendo esta metologia mais eficiente para prever a digestibilidade. Pelas análises de distribuição média de tamanho, potencial zeta, quantificação de ácidos graxos livres e microscopia ótica foi constatada inibição da lipólise durante os ensaios, a qual foi mais acentuada nas micropartículas produzidas com ácido esteárico. No entanto, pode-se deduzir que as micropartículas lipídicas produzidas neste trabalho podem ser estruturadas de modo a produzir efetiva liberação controlada de bioativos encapsulados. / The present study proposed the production of solid lipid microparticles using stearic acid / tristearin and palm kernel oil, and the evaluation of their physical and chemical stability and in vitro digestibility. In the dispersions containing stearic acid and palm kernel oil the surfactants used were polysorbate 20 and span 80 (4% wt). In the production of dispersions containing tristearin and palm kernel oil, polysorbate 60 and span 80 (4% wt) were used as surfactants, as well as xanthan gum (0,05% wt) as thickener. The percentage of palm kernel oil ranged between 30 and 90% of the overall lipid content of the particles. With respect to microstructure, all the microparticles produced had completely amorphous characteristic, a desired characteristic for the encapsulation of a hydrophobic bioactive, as in amorphous particles the chance of expulsion is decreased. With regard to shelf life, all microparticles were extremely stable during the considered storage period, and the particle size distributions were always bimodal, with a population of particles around 300 nm and the other at approximately 1500 nm. Analyses of zeta potential and polydispersity over time storage confirmed the high stability of the systems produced. When submitted to different stress conditions, the microparticles produced with stearic acid and palm kernel oil were less stable than those produced with tristearin. As for digestibility assays, static experiments showed much worse results than the in vitro dynamic assays. The analyses of average size distribution, zeta potential, quantification of free fatty acids and optical microscopy showed inhibition of lipolysis during the digestibility assays, which was more pronounced in the microparticles produced with stearic acid. However, it is possible to say that the lipid microparticles produced in this work can be structured to produce effective controlled release of bioactive encapsulated.

Micropartículas contendo pantoprazol foram preparadas e caracterizadas a fim de se obter sistemas multiparticulados gastro-resistentes. O trabalho foi delineado buscando-se a melhor técnica de preparação das micropartículas, assim como o estudo do processo, aumento de escala e avaliação biológica. A metodologia analítica para quantificação do pantoprazol nas micropartículas foi desenvolvida e validada. O método mostrou-se seletivo, linear, preciso e exato. A estabilidade do pantoprazol em tampão fosfato pH 7,4 foi avaliada para verificar a viabilidade da utilização deste tampão como meio de dissolução. O pantoprazol apresentou-se estável durante 6 h e considerado adequado para estudos de dissolução. A primeira técnica utilizada na preparação de micropartículas foi a evaporação de solvente, utilizando uma emulsão O/O. O polímero utilizado foi Eudragit® S100. As micropartículas apresentaram diâmetro de 56 μm e, segundo análises de DSC e IV, o fármaco apresentou-se molecularmente disperso no polímero. As micropartículas apresentaram atividade anti-ulcerogênica em modelo de ulceração gástrica em ratos por etanol, enquanto a solução aquosa de pantoprazol não apresentou atividade. Estas micropartículas foram comprimidas e permaneceram intactas no interior dos comprimidos. Quanto à proteção do pantoprazol em meio ácido, 61 % da quantidade inicial do fármaco permaneceram estáveis após 30 min em meio ácido. Uma segunda formulação utilizando a mesma técnica foi preparada coma a adição de poli(ε-caprolactona) à formulação de Eudragit® S100. O objetivo da inclusão do segundo polímero foi a obtenção de uma blenda capaz de promover liberação controlada do pantoprazol e ao mesmo tempo conferir gastro-resistência. Esta formulação também apresentou atividade anti-ulcerogênica in vivo. Os comprimidos contendo estas micropartículas apresentaram liberação controlada e gastroresistência. A segunda técnica avaliada no desenvolvimento de micropartículas contendo pantoprazol foi a secagem por aspersão. Micropartículas contendo Eudragit® S100 foram produzidas e apresentaram bom rendimento, eficiência de encapsulação e estabilização do pantoprazol em meio ácido. As micropartículas foram avaliadas quanto a permeação intestinal utilizando modelo de intestino invertido. A permeação intestinal foi diretamente proporcional à liberação em tampão fosfato pH 7,4, estabelecendo uma correlação de nível A. Devido a esses fatores, estas micropartículas foram selecionadas para preparação em escala piloto. Diferentes condições operacionais foram testadas e o diâmetro médio das partículas xxiv variou entre 6.7 e 24.5 μm, influenciado pela concentração inicial de sólidos. As condições operacionais que produziram micropartículas com maior gastroresistência foram selecionadas para estudo de estabilidade. As micropartículas apresentaram-se estáveis por 6 meses em condições aceleradas de armazenamento e não adsorveram umidade ao longo do tempo. A avaliação in vivo demonstrou a atividade anti-ulcerogênica desta formulação. No entanto, a formulação apresentou baixa densidade e fluxo pobre, dificultando a granulação e compressão. A forma farmacêutica desenvolvida foram aglomerados ou soft pellets, contendo micropartículas de pantoprazol e um excipiente de manitol e lecitina preparado por spray-drying. Os aglomerados apresentaram adequadas características de fluxo e rápida desintegração não afetando a gastro-resistência das micropartículas. A técnica de spray-drying também foi utilizada com uma blenda de Eudragit® S100 e HPMC, também visando uma liberação controlada do pantoprazol. As micropartículas apresentaram alta eficiência de encapsulação e também reduziram a formação de úlceras gástricas por etanol em ratos. Os comprimidos contendo micropartículas preparadas com a blenda apresentaram mais de 90 % de estabilização em meio ácido. Este processo também foi escalonado e as melhores condições operacionais determinadas. O processo foi reprodutível em relação ao diâmetro, densidade, eficiência de encapsulação e gastro-resistência. Esta formulação foi estável por 6 meses a 40 °C e 75 % de umidade. As quatro formulações descritas neste trabalho foram testadas quanto à estabilização do pantoprazol frente à luz UVC. O pantoprazol demonstrou ser fotoinstável tanto em solução metanólica como sólido e apenas as micropartículas preparadas com Eudragit® S100 aumentaram a fotoestabilidade do pantoprazol. Baseado no conjunto de resultados, os aglomerados contendo micropartículas de Eudragit® S100 foram selecionadas para serem testadas quanto a sua farmacocinética, em comparação com o comprimido comercial de referência. Os aglomerados demonstraram ser mais rapidamente absorvidos, reduzindo o Tmax de 90 para 43 min, mantendo mesma biodisponibilidade oral. Desta forma, podemos concluir que o pantoprazol foi microencapsulado com sucesso e as micropartículas aumentaram a estabilidade do fármaco em meio ácido e frente à luz, além de reduzir o tempo para atingir a concentração máxima do mesmo. / The aim of the thesis is to develop, characterize and evaluate two drug delivery systems containing gastro-resistant pantoprazole microparticles, one for the prompt dissolution and the other one for controlled release of pantoprazole. First, an analytical method was developed and validated for the quantification of sodium pantoprazole by HPLC. The stability of pantoprazole in phosphate buffer at pH 7.4 was also evaluated during 22 days. The results showed that the method was specific, linear, precise and exact. Pantoprazole was stable in phosphate buffer pH 7.4 for 6 h. Then, the solvent evaporation technique was applied in the preparation of gastroresistant pantoprazole-loaded microparticles using an O/O emulsion. Furthermore, tablets containing the microparticles were also investigated. Microparticles presented spherical and smooth morphologies and they remained intact in the inner surface of tablets. DSC and IR analyses showed that pantoprazole was physically and molecularly dispersed in the polymer. In vivo anti-ulcer evaluation showed that the microparticles were able to protect the rat stomachs against ulcer formation by ethanol, while the drug aqueous solution did not present activity. Concerning the acid protection, tablets showed a satisfactory drug protection in acid medium (61 % after 30 min). As a second formulation, microparticles of poly(ε-caprolactone) blended with Eudragit® S100 were prepared in order to provide controlled release and gastroresistance. This formulation showed in vivo protection of stomachs against ulceration caused by ethanol in rats. These microparticles were tableted and the tablets demonstrated slower drug release and higher acid protection than the microparticles before tableting. The spray drying technique was also used to prepare pantoprazoleloaded microparticles. Microparticles containing pantoprazole and Eudragit S100® presented high encapsulation efficiency and good stabilization in acid medium. Microparticles prevented ulceration by ethanol in vivo. These microparticles showed more adequate characteristics for the preparation of a drug delivery system than the one prepared by solvent evaporation. The physical characteristics of pantoprazole microparticles produced in different spray dryers and operational conditions were investigated. In all conditions tested it was possible to obtain powders that presented spherical shape microparticles, with mean sizes from 6.7 to 24.5 μm. The size was xxvi mainly affected by the initial feed concentration (2.2 or 6.6% w/w). All powders presented very poor flow. Under accelerated conditions of storage, the selected microparticles were stable for 6 months. The microparticles couldn’t be tableted and then, the microparticles were agglomerated with mannitol/lecithin powder. The agglomerates presented good technological properties and did not influence the drug release and the gastro-resistance of the pantoprazole microencapsulated. The spray drying technique was also used to prepare microparticles aiming to provide gastroresistance and to control the drug release, using a blend of Eudragit S100® and HPMC. DSC analyses showed that the drug is molecularly dispersed in the microparticles, and in vivo anti-ulcer evaluation demonstrated that microparticles were effective in protecting stomach against ulceration. In vitro gastro-resistance study showed that the microparticles stabilized pantoprazole in 62.0 % and tablets containing the microparticles in 97.5 % and provided a controlled release of the drug. This formulation was also studied in different scales of production and spray-drier designs. The microparticles were produced in different spray-driers and operational conditions at laboratory and pilot scales. The microparticles produced with two fluid nozzle atomizer and 196 kPa were prepared in three consecutive days for the process validation. The powders showed reproducible diameter, low polydispersity, similar bulk densities, encapsulation efficiency and gastro-resistance. These microparticles were evaluated for their accelerate stability. The microparticles presented less than 5 % of degradation after 180 days at 40 °C and 75 % of RH. These same microparticles were agglomerated using mannitol/lechitin spray-dried as excipient. Different amounts of lecithin and mannitol were used, but only one formulation did not alter the pantoprazole release from the microparticles, as well as the gastro-resistance. The four different formulations of microparticles characterized in this study were tested for the stabilization of pantoprazol under UVC light. Only the microparticles prepared with Eudragit® S100 improved the drug photostability. Based on the results, the agglomerates containing microparticles prepared by spray-drying with Eudragit® S100 were selected for the pharmacokinetics study in dogs. The agglomerates presented similar AUC than the reference tablet, but reduced the Tmax. In conclusion, pantopazole-loaded microparticles were successfully prepared and the stability of pantoprazol in acid medium and under light was improved. Furthermore, the time to peak plasma was reduced.

The red propolis of state of Alagoas was highlighted by having a different chemical constitution and to outperform biological activities compared to other types of propolis, which was given geographical indication seal. Lately has been growing the search for products that promote skin protection, associating beyond the effect sunscreen other biological benefits, called multifunction products and among the many biological functions of propolis, we highlight those that provide skin protection. The microparticles facilitate manipulation of certain formulations where spray drying is one of methods to obtaining it. The objective was to develop microparticles propolis-polymer for evaluation of photoprotective activities, antioxidant, antimicrobial and healing in topical preparations. Was obtained hydroalcoholic extract and propolis fractions were the highlight compounds where identifying using HPLC. Was evaluated the Sun Protection Factor-SPF in vitro, antioxidant activity, healing activity in vivo, antimicrobial activity in vitro and toxicity in vivo. Were obtained microparticles by spray drying using biocompatible polymers. This microparticles were analyzed for markers, and characterization analyzes evaluating moisture content, particle size and Scanning Electron Microscope-SEM. The biological activities were also analyzed in microparticulate. The hydroalcoholic extract and propolis fractions were presented as a complex mixture of substances, which have been identified: gallic acid, feluric acid, daidizein, quercetin and formononetin. The Medium-High Polarity Fraction (MHFP) showed the best SPF 2,32 in 1% of concentration and it was better than controls in the healing tests. Topical treatment did not alter glycemic, lipid, renal profile, ion concentration, total proteins and fractions, alkaline phosphatase or lactate dehydrogenase. There was also no change of thyroid or pituitary hormones. The samples showed bacteriostatic/bactericidal and antioxidant activity. It was possible to obtain microparticles of MHFP with chitosan with smooth and uniform suface that was 1 e 3 μm with low moisture content. There was no loss in formononetin content for microparticulate and the biological activities have been preserved. Thus, it was possible to obtain microparticles of MHFP using chitosan polymer with photoprotective action, antioxidant, antimicrobial and wound healing which can be used for cosmetic purposes to prevent skin damage as a multifunctional product. / A própolis vermelha de Alagoas ganhou destaque por possuir uma constituição química diferenciada e superioridade em relação às atividades biológicas quando comparada a outros tipos de própolis, a qual foi conferida selo de indicação geográfica. Ultimamente vem crescendo a busca por produtos que promovam a proteção da pele, associando além do efeito fotoprotetor outros benefícios biológicos, chamados de produtos multifuncionais e dentre as muitas funções biológicas da própolis, destacam-se aquelas que proporcionam a proteção da pele. As micropartículas facilitam a manipulação de certas formulações onde spray drying é um dos métodos de obtenção que vem se destacando. O objetivo do trabalho foi desenvolver micropartículas própolis-polímero para avaliação das atividades fotoprotetora, antioxidante, cicatrizante e antimicrobiana em preparações de uso tópico. Foi obtido extrato hidroalcoólico e frações de própolis onde foram determinados os marcadores utilizando cromatografia líquida de alta eficiência. Foi avaliado o fator de proteção solar (FPS) in vitro, atividade antioxidante, atividade cicatrizante in vivo, atividade antimicrobiana in vitro e toxicidade in vivo. Utilizando o polímero quitosana pela técnica spray drying foram obtidas micropartículas as quais foram avaliadas quanto aos marcadores, teor de umidade, granulometria, FPS in vitro, atividade antioxidante e atividade antimicrobiana in vitro. O extrato hidroalcoólico e frações de própolis apresentaram-se como uma mistura complexa de substâncias, das quais foram identificadas: ácido gálico, ácido felúrico, daidizeína, quercetina e formononetina. A fração de média alta polaridade (FMAP) apresentou melhor FPS, 2,32 na concentração de 1% e desempenho superior na atividade cicatrizante quando comparada aos controles. O tratamento tópico não alterou perfil glicêmico, lipídico, renal, concentração de íons, proteínas totais e frações, fosfatase alcalina nem lactato desidrogenase. Também não houve alteração dos hormônios tireoidianos nem hipofisários. Foi evidenciada atividade bacteriostática/bactericida e antioxidante. Foi possível obter micropartículas da FMAP com quitosana com superfície uniforme, lisas, tamanho predominante entre 1 e 3μm e baixo teor de umidade. Não houve perda no teor de formononetina para os microparticulados e as atividades biológicas foram preservadas. Assim, foi possível obter micropartículas da FMAP utilizando o polímero quitosana com ação fotoprotetora, antioxidante, cicatrizante e antimicrobiana que podem ser utilizadas para fins cosméticos na prevenção de injúrias na pele como um produto multifuncional.