Dans cette thèse, nous nous sommes focalisés sur le modèle statistique linéaire à effets mixtes. Nous nous sommes d'abord intéressés à l'estimation consistante des paramètres du modèle dans sa version multidimensionnelle, puis à de la sélection d'effets fixes en dimension un. En ce qui concerne l'estimation des paramètres du modèle linéaire à effets mixtes multidimensionnel, nous avons proposé des estimateurs du maximum de vraisemblance par utilisation de l'algorithme EM, mais avec des expressions plus générales que celles de la littérature classique, permettant d'analyser non seulement des données longitudinales multivariées mais aussi des données multidimensionnelles multi-niveaux. Ici, en s'appuyant sur ces EM-estimateurs, nous avons introduit un test de rapport de vraisemblance permettant de tester la significativité globale des corrélations entre les effets aléatoires de deux dimensions du modèle. Ce qui permettrait de construire un modèle multidimensionnel plus parcimonieux en terme de paramètres de variance des effets aléatoires, par une procédure de selection pas-à-pas ascendante. Cette démarche a été suscitée par le fait que la dimension du vecteur de tous les effets aléatoires du modèle peut très rapidement croitre avec le nombre de variables à analyser, entrainant facilement des problèmes numériques dans l'optimisation du critère choisi (ML ou REML). Nous avons ensuite proposé une procédure d'estimation consistante des paramètres du modèle qui passe par la résolution d'un problème de moindres carrés pénalisés pour fournir une expression explicite de la déviance à minimiser. La procédure de sélection d'effets fixes proposée ici est de type adaptive ridge itérative et permet d'approximer les performances de sélection d'une pénalité de type L0 de la vraisemblance des paramètres du modèle. Nos résultats ont été appuyés par des études de simulation à plusieurs niveaux, mais aussi par l'analyse de plusieurs jeux de données réelles. / This thesis focuses on the statistical linear mixed-effects model, where we have been interested in its multivariate version's parameters estimation but also in the unidimensional selection of fixed effects. Concerning the parameters estimation of the multivariate linear mixed-effects model, we have first introduced more general expressions of the EM algorithm-based estimators which fit the multivariate longitudinal data analysis framework but also the framework of the multivariate multilevel data analysis. Since the dimensionality of the total vector of random effects in the multivariate model can grow with the number of the outcome variables leading often to computational problems in the likelihood optimization, we introduced a likelihood ratio test for testing the global effect of the correlations between the random effects of two dimensions of the model. This bivariate correlation test is intended to help in constructing a more parsimonious model regarding the variance components of the random effects, using a stepwise procedure. Secondly, we have introduced another estimation procedure that yields to consistent estimates for all the model parameters. This procedure is based on the Cholesky factorization of the random effects covariance matrix and the resolution of a preliminary penalized means square problem, and leads to an explicite expression of the profiled deviance of the model. For selecting fixed effects in the one dimensional mixed-effects model, we introduce an iterative adaptive ridge procedure for approximating sL0 penalty selection performances. All the results in this manuscript have been accompanied by extensive simulation studies along with real data analysis examples.

Nous nous intéressons, dans cette thèse, à l'étude des modèles de mélange et des modèles linéaires généralisés, avec une application aux données de co-infection entre les arbovirus et les parasites du paludisme. Après une première partie consacrée à l'étude de la co-infection par un modèle logistique multinomial, nous proposons dans une deuxième partie l'étude des mélanges de modèles linéaires généralisés. La méthode proposée pour estimer les paramètres du mélange est une combinaison d'une méthode des moments et d'une méthode spectrale. Nous proposons à la fin une dernière partie consacrée aux mélanges de valeurs extrêmes en présence de censure. La méthode d'estimation proposée dans cette partie se fait en deux étapes basées sur la maximisation d'une vraisemblance. / We are interested, in this thesis, to the study of mixture models and generalized linear models, with an application to co-infection data between arboviruses and malaria parasites. After a first part dedicated to the study of co-infection using a multinomial logistic model, we propose in a second part to study the mixtures of generalized linear models. The proposed method to estimate the parameters of the mixture is a combination of a moment method and a spectral method. Finally, we propose a final section for studing extreme value mixtures under random censoring. The estimation method proposed in this section is done in two steps based on the maximization of a likelihood.

Dans cette thèse, plusieurs concepts importants liés à la théorie de la réalisation des modèles linéaires à paramètres variants (LPV) sont étudiés.Tout d’abord, nous abordons le problème de l’identifiabilité des modèles LPV affines (ALPV). Une nouvelle condition suffisante et nécessaire est introduite afin de garantir l’identifiabilité structurelle pour les paramétrages ALPV. L’identifiabilité de cette classe de paramétrages est liée à l’absence d’isomorphismes liant deux représentations d’état LPV lorsque deux modèles LPV correspondant à différentes valeurs des variables de séquencement sont considérés. Nous présentons ainsi une condition suffisante et nécessaire pour l’identifiabilité structurelle locale, et une condition suffisante pour l’identifiabilité structurelle (globale) qui sont toutes deux fonction du rang d’une matrice définie par l’utilisateur. Ces dernières conditions permettent la vérification de l’identifiabilité structurelle des modèles ALPV.Ensuite, étant donné que les techniques d’identification dites locales sont parfois inévitables, nous fournissons une expression analytique de la borne supérieure de l’erreur de comportements entrées-sorties de deux modèles LPV équivalents localement. Cette erreur se révèle être une fonction de (i) la vitesse de changement du signal de séquencement et (ii) l’écart entre les bases cohérentes de deux modèles LPV. En particulier, la différence entre les sorties des deux modèles peut être arbitrairement réduite en choisissant un signal de séquencement qui varie assez lentement.Enfin, nous présentons et étudions des propriétés importantes de la transformation des représentations d’état ALPV en Représentations Linéaires Fractionnelles (LFR). Plus précisément, nous montrons que (i) les représentations ALPV minimales conduisent à des LFR minimales, et vice versa, (ii) le comportement entrée-sortie de la représentation ALPV détermine de manière unique le comportement entrée-sortie de la LFR résultante, (iii) les modèles ALPV structurellement identifiables fournissent des LFRs structurellement identifiables et vice versa. Nous caractérisons ensuite les LFRs qui correspondent á des modèles ALPV équivalents basés sur leurs applications entrées-sorties. Comme illustré tout au long du manuscrit, ces résultats ont des conséquences importantes pour l’identification et la commande des systèmes LPV. / In this thesis, important concepts related to the identification of Linear Parameter-Varying (LPV) systems are studied.First, we tackle the problem of identifiability of Affine-LPV (ALPV) state-space parametrizations. A new sufficient and necessary condition is introduced in order to guarantee the structural identifiability for ALPV parameterizations. The identifiability of this class of parameterizations is related to the lack of state-space isomorphisms between any two models corresponding to different scheduling parameter values. In addition, we present a sufficient and necessary condition for local structural identifiability, and a sufficient condition for (global) structural identifiability which are both based on the rank of a model-based matrix. These latter conditions allow systematic verification of structural identifiability of ALPV models. Moreover, since local identification techniques are inevitable in certain applications, it is thus a priority to study the discrepancy between different LPV models obtained using different local techniques. We provide an analytic error bound on the difference between the input-output behaviors of any two LPV models which are frozen equivalent. This error bound turns out to be a function of both (i) the speed of the change of the scheduling signal and (ii) the discrepancy between the coherent bases of the two LPV models. In particular, the difference between the outputs of the two models can be made arbitrarily small by choosing a scheduling signal which changes slowly enough.Finally, we introduce and study important properties of the transformation of ALPV statespace representations into Linear Fractional Representations (LFRs). More precisely, we show that (i) state minimal ALPV representations yield minimal LFRs, and vice versa, (ii) the inputoutput behavior of the ALPV representation determines uniquely the input-output behavior of theresulting LFR, (iii) structurally identifiable ALPV models yield structurally identifiable LFRs, and vice versa. We then characterize LFRs which correspond to equivalent ALPV models based on their input-output maps. As illustrated all along the manuscript, these results have important consequences for identification and control of LPV systems.

Les tables de mortalité sont utilisées pour décrire la probabilité annuelle de décès d'une population en fonction de l'âge atteint et de l'année calendaire. Ces probabilités jouent un rôle important dans la détermination des primes et réserves en assurance vie. Les estimations brutes, sur lesquelles se basent les tables de mortalité, peuvent être considérées comme un échantillon provenant d'une population plus importante et sont, par conséquent, soumises à des fluctuations aléatoires. Toutefois, l'actuaire souhaite la plupart du temps lisser ces quantités afin de faire ressortir les caractéristiques de la mortalité du groupe considéré qu'il pense être relativement régulières. Cette dissertation fournit une description détaillée des méthodes de graduation non-paramétrique de données d'expérience issues de l'assurance vie. Le terme non-paramétrique renvoie à une forme fonctionnelle de la courbe de régression. Comme les méthodes paramétriques, elles sont toutes aussi susceptibles de donner des estimations biaisées, mais de telle sorte qu'il est possible de compenser une augmentation du biais avec une diminution de la variation de l'échantillonnage. Dans la littérature actuarielle, le processus de lisser une table de mortalité est appelé graduation. Les collines et vallées des données brutes sont lissées de façon similaire á la construction d'une route sur un terrain accidenté. Le lissage seul, cependant, n'est pas la graduation. Les taux gradués doivent être représentatifs des données sous-jacentes et la graduation se révélera souvent comme un compromis entre ajustement et lissage optimal. Les régressions polynomiales locales et méthodes de vraisemblance locale sont examinées en détail. Les questions importantes concernant le choix des paramètres de lissage, les propriétés statistiques des estimateurs, les critères utilisés pour la sélection des modèles, la construction des intervalles de confiance ainsi que les comparaisons entre les modèles sont ouvertes avec des illustrations numériques et graphiques. Les techniques non-paramétriques locales combinent d'excellentes propriétés théoriques avec une simplicité et une flexibilité conceptuelle pour trouver une structure dans de nombreuses bases de données. Une attention particulère est consacrée à l'influence des bordures sur le choix des paramètres de lissage. Ces considérations illustrent le besoin d'avoir à disposition des approches plus flexibles. Des méthodes adaptatives de vraisemblance locale sont alors introduites. Le montant de lissage varie en fonction de l'emplacement et ces approches permettent des ajustements de la fenêtre d'observation en fonction de la fiabilité des données. Ces méthodes s'adaptent parfaitement à la complexité de la surface de mortalité en raison du choix adaptatif approprié des paramètres de lissage. Enfin, ce manuscrit traite de sujets importants pour les praticiens. Ceux-ci concernent la construction et la validation de tables de mortalité prospectives pour des portefeuilles d'assurance, l'évaluation du risque de modèle, et dans une moindre mesure, du risque d'opinion d'experts lié au choix de la table de référence externe utilisée.

Cette thèse s'inscrit dans le cadre de l'analyse statistique de données en grande dimension. Nous avons en effet aujourd'hui accès à un nombre toujours plus important d'information. L'enjeu majeur repose alors sur notre capacité à explorer de vastes quantités de données et à en inférer notamment les structures de dépendance. L'objet de cette thèse est d'étudier et d'apporter des garanties théoriques à certaines méthodes d'estimation de structures de dépendance de données en grande dimension.La première partie de la thèse est consacrée à l'étude de modèles parcimonieux et aux méthodes de type Lasso. Après avoir présenté les résultats importants sur ce sujet dans le chapitre 1, nous généralisons le cas gaussien à des modèles exponentiels généraux. La contribution majeure à cette partie est présentée dans le chapitre 2 et consiste en l'établissement d'inégalités oracles pour une procédure Group Lasso appliquée aux modèles linéaires généralisés. Ces résultats montrent les bonnes performances de cet estimateur sous certaines conditions sur le modèle et sont illustrés dans le cas du modèle Poissonien. Dans la deuxième partie de la thèse, nous revenons au modèle de régression linéaire, toujours en grande dimension mais l'hypothèse de parcimonie est cette fois remplacée par l'existence d'une structure de faible dimension sous-jacente aux données. Nous nous penchons dans cette partie plus particulièrement sur la méthode PLS qui cherche à trouver une décomposition optimale des prédicteurs étant donné un vecteur réponse. Nous rappelons les fondements de la méthode dans le chapitre 3. La contribution majeure à cette partie consiste en l'établissement pour la PLS d'une expression analytique explicite de la structure de dépendance liant les prédicteurs à la réponse. Les deux chapitres suivants illustrent la puissance de cette formule aux travers de nouveaux résultats théoriques sur la PLS . Dans une troisième et dernière partie, nous nous intéressons à la modélisation de structures au travers de graphes et plus particulièrement à la détection de communautés. Après avoir dressé un état de l'art du sujet, nous portons notre attention sur une méthode en particulier connue sous le nom de spectral clustering et qui permet de partitionner les noeuds d'un graphe en se basant sur une matrice de similarité. Nous proposons dans cette thèse une adaptation de cette méthode basée sur l'utilisation d'une pénalité de type l1. Nous illustrons notre méthode sur des simulations. / This thesis falls within the context of high-dimensional data analysis. Nowadays we have access to an increasing amount of information. The major challenge relies on our ability to explore a huge amount of data and to infer their dependency structures.The purpose of this thesis is to study and provide theoretical guarantees to some specific methods that aim at estimating dependency structures for high-dimensional data. The first part of the thesis is devoted to the study of sparse models through Lasso-type methods. In Chapter 1, we present the main results on this topic and then we generalize the Gaussian case to any distribution from the exponential family. The major contribution to this field is presented in Chapter 2 and consists in oracle inequalities for a Group Lasso procedure applied to generalized linear models. These results show that this estimator achieves good performances under some specific conditions on the model. We illustrate this part by considering the case of the Poisson model. The second part concerns linear regression in high dimension but the sparsity assumptions is replaced by a low dimensional structure underlying the data. We focus in particular on the PLS method that attempts to find an optimal decomposition of the predictors given a response. We recall the main idea in Chapter 3. The major contribution to this part consists in a new explicit analytical expression of the dependency structure that links the predictors to the response. The next two chapters illustrate the power of this formula by emphasising new theoretical results for PLS. The third and last part is dedicated to graphs modelling and especially to community detection. After presenting the main trends on this topic, we draw our attention to Spectral Clustering that allows to cluster nodes of a graph with respect to a similarity matrix. In this thesis, we suggest an alternative to this method by considering a $l_1$ penalty. We illustrate this method through simulations.

Les travaux présentés dans cette thèse relèvent de l'étude des méthodes de classification linéaires, c'est à dire l'étude de méthodes ayant pour but la catégorisation de données en différents groupes à partir d'un jeu d'exemples, préalablement étiquetés, disponible en amont et appelés ensemble d'apprentissage. En pratique, l'acquisition d'un tel ensemble d'apprentissage peut être difficile et/ou couteux, la catégorisation d'un exemple étant de fait plus ardu que l'obtention de dudit exemple. Cette disparité entre la disponibilité des données et notre capacité à constituer un ensemble d'apprentissage étiqueté a été un des problèmes centraux de l'apprentissage automatique et ce manuscrit s’intéresse à deux solutions usuellement considérées pour contourner ce problème : l'apprentissage en présence de données bruitées et l'apprentissage actif. / The works presented in this thesis fall within the general framework of linear classification, that is the problem of categorizing data into two or more classes based on on a training set of labelled data. In practice though acquiring labeled examples might prove challenging and/or costly as data are inherently easier to obtain than to label. Dealing with label scarceness have been a motivational goal in the machine learning literature and this work discuss two settings related to this problem: learning in the presence of noise and active learning.

Les systèmes physiques sont représentés par des modèles mathématiques qui peuvent être utilisés pour simuler, analyser ou contrôler ces systèmes. Selon la complexité du système qu’il est censé représenter, un modèle peut être plus ou moins complexe. Une complexité trop grande peut s’avérer problématique en pratique du fait des limitations de puissance de calcul et de mémoire des ordinateurs. L’une des façons de contourner ce problème consiste à utiliser l’approximation de modèles qui vise à remplacer le modèle complexe par un modèle simplifié dont le comportement est toujours représentatif de celui du système physique.Dans le cas des modèles dynamiques Linéaires et Invariants dans le Temps (LTI), la complexité se traduit par une dimension importante du vecteur d’état et on parle alors de modèles de grande dimension. L’approximation de modèle, encore appelée réduction de modèle dans ce cas, a pour but de trouver un modèle dont le vecteur d’état est plus petit que celui du modèle de grande dimension tel que les comportements entrée-sortie des deux modèles soient proches selon une certaine norme. La norme H2 a été largement considérée dans la littérature pour mesurer la qualité d’un modèle réduit. Cependant, la bande passante limitée des capteurs et des actionneurs ainsi que le fait qu’un modèle est généralement représentatif d’un système physique dans une certaine bande fréquentielle seulement, laissent penser qu’un modèle réduit dont le comportement est fidèle au modèle de grande dimension dans un intervalle de fréquences donné,peut être plus pertinent. C’est pourquoi, dans cette étude, la norme H2 limitée en fréquence,ou norme H2, Ω, qui est simplement la restriction de la norme H2 sur un intervalle de fréquences Ω, a été considérée. En particulier, le problème qui vise à trouver un modèle réduit minimisant la norme H2, Ω de l’erreur d’approximation avec le modèle de grande dimension a été traité.Deux approches ont été proposées dans cette optique. La première est une approche empirique basée sur la modification d’une méthode sous-optimale pour l’approximation H2. En pratique, ses performances s’avèrent intéressantes et rivalisent avec certaines méthodes connues pour l’approximation de modèles sur intervalles de fréquences limités.La seconde est une méthode d’optimisation basée sur la formulation pôles-résidus de la norme H2, Ω. Cette formulation généralise naturellement celle existante pour la norme H2 et permet également d’exprimer deux bornes supérieures sur la norme H∞ d’un modèle LTI, ce qui est particulièrement intéressant dans le cadre de la réduction de modèle. Les conditions d’optimalité du premier ordre pour le problème d’approximation optimale en norme H2, Ω ont été exprimées et utilisées pour créer un algorithme de descente visant à trouver un minimum local au problème d’approximation. Couplée aux bornes sur la norme H∞ de l’erreur d’approximation,cette méthode est utilisée pour le contrôle de modèle de grande dimension.D’un point de vue plus pratique, l’ensemble des méthodes proposées dans cette étude ont été appliquées, avec succès, dans un cadre industriel comme élément d’un processus global visant à contrôler un avion civil flexible. / Physical systems are represented by mathematical models in order to be simulated, analysed or controlled. Depending on the complexity of the physical system it is meant to represent and on the way it has been built, a model can be more or less complex. This complexity can become an issue in practice due to the limited computational power and memory of computers. One way to alleviate this issue consists in using model approximation which is aimed at finding a simpler model that still represents faithfully the physical system.In the case of Linear Time Invariant (LTI) dynamical models, complexity translates into a large dimension of the state vector and one talks about large-scale models. Model approximation is in this case also called model reduction and consists in finding a model with a smaller state vector such that the input-to-output behaviours of both models are close with respect to some measure. The H2-norm has been extensively used in the literature to evaluate the quality of a reduced-order model. Yet, due to the limited band width of actuators, sensors and the fact that models are generally representative on a bounded frequency interval only, a reduced-order model that faithfully reproduces the behaviour of the large-scale one over a bounded frequency interval only, may be morerelevant. That is why, in this study, the frequency-limited H2-norm, or H2,Ω-norm, which is the restriction of theH2-norm over a frequency interval, has been considered. In particular, the problem of finding a reduced-ordermodel that minimises the H2, Ω-norm of the approximation error with the large-scale model has been addressed here. For that purpose, two approaches have been developed. The first one is an empirical approach based on the modification of a sub-optimal H2 model approximation method. Its performances are interesting in practice and compete with some well-known frequency-limited approximation methods. The second one is an optimisationmethod relying on the poles-residues formulation of the H2,Ω-norm. This formulation naturally extends the oneexisting for the H2-norm and can also be used to derive two upper bounds on the H∞-norm of LTI dynamical models which is of particular interest in model reduction. The first-order optimality conditions of the optimal H2,Ω approximation problem are derived and used to built a complex-domain descent algorithm aimed at finding a local minimum of the problem. Together with the H∞ bounds on the approximation error, this approach isused to perform control of large-scale models. From a practical point of view, the methods proposed in this study have been successfully applied in an industrial context as a part of the global process aimed at controlling a flexible civilian aircraft.

Le concept d’habitat, qui définit le lieu de vie des organismes par des conditions abiotiques et biotiques, est déterminant pour étudier les relations entre les organismes et leur environnement. La sélection d’habitat est le processus à travers lequel l’organisme va choisir l’habitat où il se trouve en fonction des différents habitats disponibles autour de lui. Cette sélection va dépendre d’un choix individuel, qui est propre à l’organisme (ex. son comportement), et d’un choix commun, qui est observable chez des organismes qui partagent des traits communs (ex. les individus d’une même espèce). Les modèles spécifiques de sélection d’habitat cherchent à expliquer et prédire ce choix commun, et sont notamment utilisés pour les cours d’eau dans les outils d'aide à la définition de débits écologiques. Pour les poissons de rivière, la plupart des modèles spécifiques à l’échelle du microhabitat sont peu transférables à d’autres rivières. En effet, ils sont construits à partir de données d’abondance échantillonnées dans le même site pendant quelques campagnes. Afin d’améliorer la qualité prédictive de ces modèles, j’ai développé une approche prometteuse de modélisation multi-sites et multi-campagnes permettant à la fois de considérer la réponse non linéaire de la sélection et la surdispersion des données d’abondance. A partir de suivis individuels par télémétrie, j’ai montré la pertinence des modèles de sélection spécifiques malgré la forte variabilité individuelle observée. Finalement, la sélection d’habitat étant dépendante de processus structurant les communautés et agissant à l’échelle du paysage, telle que la dispersion des individus, j’ai mis en évidence l’intérêt d’utiliser des techniques légères d’échantillonnage comme les observations par plongée pour caractériser les structures des communautés et leurs répartitions spatiales. Ces techniques permettront alors d’étudier l’influence des processus du paysage sur les modèles de sélection d’habitat / The habitat concept, which defines the place where organisms live, is composed by abiotic and biotic conditions and differs for examples between species or activities. The habitat selection is the process where organisms choose the habitat to live in function of all habitats available around them. This habitat selection depends on an individual choice related to the organism, for example its behavior and a common choice related to organisms sharing common traits as individuals from the same species. Specific habitat selection models are developed to understand and represent this common choice and used to build ecological flow tools. For freshwater fish, most of specific habitat selection models have low transferability between reaches and rivers. Indeed, they are built from abundance data and sampled in the same study reach during few numbers of surveys. In order to improve predictive quality of models, I developed an attractive modelling approach, both multi-reach and multi-survey, involving the non-linear response of habitat selection and abundance data overdispersion. Then, despite the high individual variability of habitat selection, I showed, from telemetry data, the relevance of developing specific habitat selection models. Finally, as the habitat selection is also depending on processes which influence community structures at the landscape scale (e.g. dispersal), I demonstrate the benefits of sampling methods such as snorkeling to characterize community structures and their longitudinal distributions at a large spatial scale. These techniques will allow studying the influence of landscape processes on habitat selection models.

Chez les patients infectés par le VIH, les traitements antirétroviraux empêchent la réplicationvirale, ce qui est suivi, dans la plupart des cas, par une restauration de la population des lymphocytesT CD4+ (CD4). Néanmoins ce n’est pas le cas pour certains patients appelés patients àfaible réponse immunitaire. Des injections d’interleukine-7 (IL7) exogène, une cytokine impliquéedans l’homéostasie des CD4, sont considérées afin de maintenir les taux de CD4 au-dessus de500 cellules par μL, taux au-dessus duquel les patients ont une espérance de vie comparable auxpersonnes non infectées par le VIH. Les essais INSPIRE ont évalué l’effet d’injections répétéesd’IL7 chez les patients à faible réponse immunologique.Nous présentons plusieurs modèles mécanistes de l’effet des injections d’IL7 sur les CD4, quiincluent des effets aléatoires afin de tenir compte de la variabilité inter-individuelle. En utilisantces modèles avec une approche Bayésienne, les paramètres individuels d’un nouveau patient sontéchantillonnés, ce qui nous permet de faire des prédictions sur sa dynamique de CD4 et donc depersonnaliser le traitement. Nous proposons quatre protocoles adaptatifs permettant de limiter letemps passé sous 500 CD4 par μL, sans pour autant augmenter le nombre d’injections. Ces protocolesont été implémentés dans une application Shiny présentant une interface facile d’utilisation,et pourront être testés lors d’essais cliniques.Le réservoir viral, principalement constitué de CD4 quiescentes infectées, est la première barrièreà l’éradication du VIH. Les injections d’IL7 entrainent une augmentation du nombre deCD4 et donc du réservoir viral ; la question est alors de savoir si les injections provoquent denouvelles infections cellulaires ou si le réservoir augmente de la même façon que les CD4. Nousconcluons que si quelques patients ont présenté des dynamiques de marqueurs compatibles avecla survenue de nouvelles infections de cellules, ce n’est pas le cas de la majorité des patients. Laconfirmation de ces phénomènes et la caractérisation de potentiels patients à risque nécessite desdonnées supplémentaires mesurables dans un essai clinique. / In HIV infected patients, antiretroviral therapy suppresses the viral replication which is followedin most patients by a restoration of the CD4+ T cells (CD4) pool. However, it is not the case forsome patients called low immunological responders. Injections of interleukin-7 (IL7), a cytokineinvolved in the CD4 homeostasis, are considered in order to maintain the CD4 levels above 500cells per μL, the level at which life expectancy is similar to that of the non-infected. INSPIREtrials evaluated the effect of repeated injections of IL7 on low immunological responders.We present a few mechanistic models of the effect of IL7 injections on CD4, which includerandom effects to account for inter-individual variability. Using these models with a Bayesianapproach, the individual parameters of a new patient are sampled, which allows us to makepredictions about its CD4 dynamics and thus to personalize the treatment. We propose fouradaptive protocols that limit the time spent under 500 CD4 per μL, without increasing thenumber of injections. Those protocols are implemented into a Shiny app with an easy to useinterface, and they could be tested during clinical trials.The viral reservoir, mainly made up of quiescent infected CD4, is the main obstacle to HIVeradication. IL7 injections induce an increase of the level of CD4, hence of the viral reservoir ; thequestion is then to determine if the injections induce new cell infections or if the reservoir increasesin the same way as CD4. We conclude that while some patients presented marker dynamicsconsistent with the occurrence of new cell infections, this is not the case for the majority ofpatients. Confirmation of these events and characterization of potential at-risk patients requiresadditional measurable data in a clinical trial.

Depuis 2013, le traitement « universel » est recommandé en France. Le moment de l’initiation thérapeutique est une question qui reste cependant d’actualité pour les patients se présentant en primo-infection. Cette thèse s’attache à étudier la prise en charge thérapeutique du VIH au stade de la primo-infection (PIV) sous différents angles :1) le suivi par les cliniciens des recommandations d’initiation des traitements antirétroviraux depuis 1996 en fonction de l’évolution de ces recommandations; 2) l’impact d’un traitement ARV transitoire en PIV sur la réponse immuno-virologique lors de la reprise du traitement et 3) l’identification de nouveaux biomarqueurs comme facteurs pronostiques de progression de l’infection VIH. La majorité des travaux présentés dans cette thèse repose sur les données de la cohorte ANRS PRIMO qui comporte environ 1 500 patients infectés par le VIH inclus en PIV entre juin 1996 et décembre 2013, dans 94 hôpitaux français. Tous les patients étaient naïfs de traitement antirétroviral à l'inclusion.La première partie de la thèse analyse la mise en œuvre des recommandations d’initiation du traitement ARV entre 1996 et 2010 par les médecins en France, dans deux situations distinctes : au stade chronique et lors de la primo-infection par le VIH-1. Nous avons montré que les recommandations d’initiation du traitement ARV étaient largement suivies. Néanmoins, il existe un effet d’inertie dans leurs applications lors des changements de recommandation. Il reste à améliorer le délai de mise sous traitement lorsque le taux de CD4 atteint le seuil recommandé. Au stade chronique, le traitement était plus fréquemment initié chez les patients présentant un critère d’initiation dès le diagnostic d’infection par le VIH (96%), que chez les patients qui atteignaient un critère d’initiation au cours du suivi (78%, p<0.001). Nous avons identifié comme facteurs de risque de ne pas être traité en phase chronique malgré une indication de traitement : une charge virale < 5log (versus >5), un plus faible niveau d’éducation et des conditions de vie précaires.L’impact de l’interruption d’un traitement antirétroviral initié en PIV sur la restauration des CD4 après reprise du traitement a été exploré en modélisant l’évolution des CD4 avec des modèles linéaires à effets mixtes avec intercept et pente aléatoires. Les patients qui avaient initié un traitement ARV pendant la phase chronique avaient une meilleure réponse immunologique que les patients reprenant un 2ème traitement après un traitement transitoire en PIV : à 36 mois, les gains en √CD4 cellules/mm3 et en pourcentage de CD4 étaient significativement plus élevés. Cependant, il s’agissait de différences modestes en termes cliniques, qui ne conduisent pas à recommander d’arrêter la recherche clinique sur les arrêts de traitement cherchant à induire des contrôleurs post traitement. Après un état des lieux des mécanismes complexes d’activation/inflammation du système immunitaire pendant la primo-infection nous avons cherché à identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs de l’évolution de l’infection. Le taux de sCD14 (marqueur d’activation monocyte/macrophage et marqueur indirect de translocation microbienne) au moment de la PIV a été identifié comme marqueur potentiel de prédiction du déclin des CD4 et du risque de mortalité d’origine cardio-vasculaire. En conclusion, bien que des progrès considérables aient été réalisés dans la prise en charge du VIH, d'autres études sont nécessaires pour optimiser et adapter le traitement au profil du patient dès les premiers stades de l’infection VIH. / In France, since 2013, HIV treatment has been recommended for all HIV-infected patients independently of their CD4 count. However, when to start anti-retroviral (ARV) treatment is still an issue. This thesis aims to explore the therapeutic management of HIV at the stage of PHI in different aspects: 1) we explored how physicians in France have applied the evolving guidelines for ART initiation since 1996 2) the impact of a transient ARV treatment at PHI on immuno-virological response during 2nd treatment and 3) identification of new biomarkers prognostic of HIV progression.Most of the work presented in this thesis is based on data from the ongoing ANRS PRIMO cohort that enrolled more than 1 500 HIV infected patients enrolled at PHI since June 1996 in 94 French hospitals. All patients were antiretroviral therapy naive at baseline.The first part of the thesis analyzes the implementation of the recommendations of ARV treatment initiation between 1996 and 2010 by physicians in France, in two distinct situations: in the chronic HIV-1 infection and during primary HIV-1 infection. We have shown that the recommendations of ARV treatment initiation were widely followed. Nevertheless, there was inertia in guidelines application when changes in the recommendations took place. The time to treatment when CD4 cell counts reach the threshold to treat can be improved. 96% of the patients initiated ART when they had a CD4 cell count below the threshold to treat at entry, while treatment was less timely initiated when the CD4 threshold was reached during active follow-up (78%, p <0.001).We identified as risk factors for not being timely treated in chronic phase despite an indication for treatment: a viral load <5log (versus> 5), a lower education level and poor living conditions.The impact of ARV interruption after a first treatment initiated at PHI on the CD4 count restoration after resumption was explored by modeling the evolution of CD4 cells with linear mixed effects models with random intercept and slope. Patients who initiated ARV treatment during the chronic phase had a better immune response than patients who initiated a second course treatment after a transient ART at PHI: at 36 months, the gains in √CD4 cells / mm3 and CD4 percentage were significantly higher. However, this difference was clinically modest and further research on treatment interruptions seeking to induce post-treatment controllers is still an issue but only in research settings and under close medical surveillance. After an overview of the complex mechanisms of activation / inflammation of the immune system during primary infection we sought to identify new predictive biomarkers of disease progression. The level of sCD14 (marker of monocyte/macrophage activation and an indirect marker of microbial translocation) at the time of PHI was identified as predictive marker of CD4 decline and of risk of cardio-vascular mortality. In conclusion, although considerable progress has been made in the management of HIV, further studies are needed to optimize and adapt the treatment to the patient profile in the early stages of HIV infection.