Depuis 2013, le traitement « universel » est recommandé en France. Le moment de l’initiation thérapeutique est une question qui reste cependant d’actualité pour les patients se présentant en primo-infection. Cette thèse s’attache à étudier la prise en charge thérapeutique du VIH au stade de la primo-infection (PIV) sous différents angles :1) le suivi par les cliniciens des recommandations d’initiation des traitements antirétroviraux depuis 1996 en fonction de l’évolution de ces recommandations; 2) l’impact d’un traitement ARV transitoire en PIV sur la réponse immuno-virologique lors de la reprise du traitement et 3) l’identification de nouveaux biomarqueurs comme facteurs pronostiques de progression de l’infection VIH. La majorité des travaux présentés dans cette thèse repose sur les données de la cohorte ANRS PRIMO qui comporte environ 1 500 patients infectés par le VIH inclus en PIV entre juin 1996 et décembre 2013, dans 94 hôpitaux français. Tous les patients étaient naïfs de traitement antirétroviral à l'inclusion.La première partie de la thèse analyse la mise en œuvre des recommandations d’initiation du traitement ARV entre 1996 et 2010 par les médecins en France, dans deux situations distinctes : au stade chronique et lors de la primo-infection par le VIH-1. Nous avons montré que les recommandations d’initiation du traitement ARV étaient largement suivies. Néanmoins, il existe un effet d’inertie dans leurs applications lors des changements de recommandation. Il reste à améliorer le délai de mise sous traitement lorsque le taux de CD4 atteint le seuil recommandé. Au stade chronique, le traitement était plus fréquemment initié chez les patients présentant un critère d’initiation dès le diagnostic d’infection par le VIH (96%), que chez les patients qui atteignaient un critère d’initiation au cours du suivi (78%, p<0.001). Nous avons identifié comme facteurs de risque de ne pas être traité en phase chronique malgré une indication de traitement : une charge virale < 5log (versus >5), un plus faible niveau d’éducation et des conditions de vie précaires.L’impact de l’interruption d’un traitement antirétroviral initié en PIV sur la restauration des CD4 après reprise du traitement a été exploré en modélisant l’évolution des CD4 avec des modèles linéaires à effets mixtes avec intercept et pente aléatoires. Les patients qui avaient initié un traitement ARV pendant la phase chronique avaient une meilleure réponse immunologique que les patients reprenant un 2ème traitement après un traitement transitoire en PIV : à 36 mois, les gains en √CD4 cellules/mm3 et en pourcentage de CD4 étaient significativement plus élevés. Cependant, il s’agissait de différences modestes en termes cliniques, qui ne conduisent pas à recommander d’arrêter la recherche clinique sur les arrêts de traitement cherchant à induire des contrôleurs post traitement. Après un état des lieux des mécanismes complexes d’activation/inflammation du système immunitaire pendant la primo-infection nous avons cherché à identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs de l’évolution de l’infection. Le taux de sCD14 (marqueur d’activation monocyte/macrophage et marqueur indirect de translocation microbienne) au moment de la PIV a été identifié comme marqueur potentiel de prédiction du déclin des CD4 et du risque de mortalité d’origine cardio-vasculaire. En conclusion, bien que des progrès considérables aient été réalisés dans la prise en charge du VIH, d'autres études sont nécessaires pour optimiser et adapter le traitement au profil du patient dès les premiers stades de l’infection VIH. / In France, since 2013, HIV treatment has been recommended for all HIV-infected patients independently of their CD4 count. However, when to start anti-retroviral (ARV) treatment is still an issue. This thesis aims to explore the therapeutic management of HIV at the stage of PHI in different aspects: 1) we explored how physicians in France have applied the evolving guidelines for ART initiation since 1996 2) the impact of a transient ARV treatment at PHI on immuno-virological response during 2nd treatment and 3) identification of new biomarkers prognostic of HIV progression.Most of the work presented in this thesis is based on data from the ongoing ANRS PRIMO cohort that enrolled more than 1 500 HIV infected patients enrolled at PHI since June 1996 in 94 French hospitals. All patients were antiretroviral therapy naive at baseline.The first part of the thesis analyzes the implementation of the recommendations of ARV treatment initiation between 1996 and 2010 by physicians in France, in two distinct situations: in the chronic HIV-1 infection and during primary HIV-1 infection. We have shown that the recommendations of ARV treatment initiation were widely followed. Nevertheless, there was inertia in guidelines application when changes in the recommendations took place. The time to treatment when CD4 cell counts reach the threshold to treat can be improved. 96% of the patients initiated ART when they had a CD4 cell count below the threshold to treat at entry, while treatment was less timely initiated when the CD4 threshold was reached during active follow-up (78%, p <0.001).We identified as risk factors for not being timely treated in chronic phase despite an indication for treatment: a viral load <5log (versus> 5), a lower education level and poor living conditions.The impact of ARV interruption after a first treatment initiated at PHI on the CD4 count restoration after resumption was explored by modeling the evolution of CD4 cells with linear mixed effects models with random intercept and slope. Patients who initiated ARV treatment during the chronic phase had a better immune response than patients who initiated a second course treatment after a transient ART at PHI: at 36 months, the gains in √CD4 cells / mm3 and CD4 percentage were significantly higher. However, this difference was clinically modest and further research on treatment interruptions seeking to induce post-treatment controllers is still an issue but only in research settings and under close medical surveillance. After an overview of the complex mechanisms of activation / inflammation of the immune system during primary infection we sought to identify new predictive biomarkers of disease progression. The level of sCD14 (marker of monocyte/macrophage activation and an indirect marker of microbial translocation) at the time of PHI was identified as predictive marker of CD4 decline and of risk of cardio-vascular mortality. In conclusion, although considerable progress has been made in the management of HIV, further studies are needed to optimize and adapt the treatment to the patient profile in the early stages of HIV infection.

Dans cette thèse, nous nous intéressons à l'estimation robuste de courbes moyennes ou totales de consommation électrique par sondage en population finie, pour l'ensemble de la population ainsi que pour des petites sous-populations, en présence ou non de courbes partiellement inobservées.En effet, de nombreuses études réalisées dans le groupe EDF, que ce soit dans une optique commerciale ou de gestion du réseau de distribution par Enedis, se basent sur l'analyse de courbes de consommation électrique moyennes ou totales, pour différents groupes de clients partageant des caractéristiques communes. L'ensemble des consommations électriques de chacun des 35 millions de clients résidentiels et professionnels Français ne pouvant être mesurées pour des raisons de coût et de protection de la vie privée, ces courbes de consommation moyennes sont estimées par sondage à partir de panels. Nous prolongeons les travaux de Lardin (2012) sur l'estimation de courbes moyennes par sondage en nous intéressant à des aspects spécifiques de cette problématique, à savoir l'estimation robuste aux unités influentes, l'estimation sur des petits domaines, et l'estimation en présence de courbes partiellement ou totalement inobservées.Pour proposer des estimateurs robustes de courbes moyennes, nous adaptons au cadre fonctionnel l'approche unifiée d'estimation robuste en sondages basée sur le biais conditionnel proposée par Beaumont (2013). Pour cela, nous proposons et comparons sur des jeux de données réelles trois approches : l'application des méthodes usuelles sur les courbes discrétisées, la projection sur des bases de dimension finie (Ondelettes ou Composantes Principales de l'Analyse en Composantes Principales Sphériques Fonctionnelle en particulier) et la troncature fonctionnelle des biais conditionnels basée sur la notion de profondeur d'une courbe dans un jeu de données fonctionnelles. Des estimateurs d'erreur quadratique moyenne instantanée, explicites et par bootstrap, sont également proposés.Nous traitons ensuite la problématique de l'estimation sur de petites sous-populations. Dans ce cadre, nous proposons trois méthodes : les modèles linéaires mixtes au niveau unité appliqués sur les scores de l'Analyse en Composantes Principales ou les coefficients d'ondelettes, la régression fonctionnelle et enfin l'agrégation de prédictions de courbes individuelles réalisées à l'aide d'arbres de régression ou de forêts aléatoires pour une variable cible fonctionnelle. Des versions robustes de ces différents estimateurs sont ensuite proposées en déclinant la démarche d'estimation robuste basée sur les biais conditionnels proposée précédemment.Enfin, nous proposons quatre estimateurs de courbes moyennes en présence de courbes partiellement ou totalement inobservées. Le premier est un estimateur par repondération par lissage temporel non paramétrique adapté au contexte des sondages et de la non réponse et les suivants reposent sur des méthodes d'imputation. Les portions manquantes des courbes sont alors déterminées soit en utilisant l'estimateur par lissage précédemment cité, soit par imputation par les plus proches voisins adaptée au cadre fonctionnel ou enfin par une variante de l'interpolation linéaire permettant de prendre en compte le comportement moyen de l'ensemble des unités de l'échantillon. Des approximations de variance sont proposées dans chaque cas et l'ensemble des méthodes sont comparées sur des jeux de données réelles, pour des scénarios variés de valeurs manquantes. / In this thesis, we address the problem of robust estimation of mean or total electricity consumption curves by sampling in a finite population for the entire population and for small areas. We are also interested in estimating mean curves by sampling in presence of partially missing trajectories.Indeed, many studies carried out in the French electricity company EDF, for marketing or power grid management purposes, are based on the analysis of mean or total electricity consumption curves at a fine time scale, for different groups of clients sharing some common characteristics.Because of privacy issues and financial costs, it is not possible to measure the electricity consumption curve of each customer so these mean curves are estimated using samples. In this thesis, we extend the work of Lardin (2012) on mean curve estimation by sampling by focusing on specific aspects of this problem such as robustness to influential units, small area estimation and estimation in presence of partially or totally unobserved curves.In order to build robust estimators of mean curves we adapt the unified approach to robust estimation in finite population proposed by Beaumont et al (2013) to the context of functional data. To that purpose we propose three approaches : application of the usual method for real variables on discretised curves, projection on Functional Spherical Principal Components or on a Wavelets basis and thirdly functional truncation of conditional biases based on the notion of depth.These methods are tested and compared to each other on real datasets and Mean Squared Error estimators are also proposed.Secondly we address the problem of small area estimation for functional means or totals. We introduce three methods: unit level linear mixed model applied on the scores of functional principal components analysis or on wavelets coefficients, functional regression and aggregation of individual curves predictions by functional regression trees or functional random forests. Robust versions of these estimators are then proposed by following the approach to robust estimation based on conditional biais presented before.Finally, we suggest four estimators of mean curves by sampling in presence of partially or totally unobserved trajectories. The first estimator is a reweighting estimator where the weights are determined using a temporal non parametric kernel smoothing adapted to the context of finite population and missing data and the other ones rely on imputation of missing data. Missing parts of the curves are determined either by using the smoothing estimator presented before, or by nearest neighbours imputation adapted to functional data or by a variant of linear interpolation which takes into account the mean trajectory of the entire sample. Variance approximations are proposed for each method and all the estimators are compared to each other on real datasets for various missing data scenarios.

Deux approches principales existent pour évaluer la robustesse des codes génétiques et des séquences de codage. L'approche statistique est basée sur des estimations empiriques de probabilité calculées à partir d'échantillons aléatoires de permutations représentant les affectations d'acides aminés aux codons, alors que l'approche basée sur l'optimisation repose sur le pourcentage d’optimisation, généralement calculé en utilisant des métaheuristiques. Nous proposons une méthode basée sur les deux premiers moments de la distribution des valeurs de robustesse pour tous les codes génétiques possibles. En se basant sur une instance polynomiale du Problème d'Affectation Quadratique, nous proposons un algorithme vorace exact pour trouver la valeur minimale de la robustesse génomique. Pour réduire le nombre d'opérations de calcul des scores et de la borne supérieure de Cantelli, nous avons développé des méthodes basées sur la structure de voisinage du code génétique et sur la comparaison par paires des codes génétiques, entre autres. Pour calculer la robustesse des codes génétiques naturels et des génomes procaryotes, nous avons choisi 23 codes génétiques naturels, 235 propriétés d'acides aminés, ainsi que 324 procaryotes thermophiles et 418 procaryotes non thermophiles. Parmi nos résultats, nous avons constaté que bien que le code génétique standard soit plus robuste que la plupart des codes génétiques, certains codes génétiques mitochondriaux et nucléaires sont plus robustes que le code standard aux troisièmes et premières positions des codons, respectivement. Nous avons observé que l'utilisation des codons synonymes tend à être fortement optimisée pour amortir l'impact des changements d'une seule base, principalement chez les procaryotes thermophiles. / There are two main approaches to assess the robustness of genetic codes and coding sequences. The statistical approach is based on empirical estimates of probabilities computed from random samples of permutations representing assignments of amino acids to codons, whereas, the optimization-based approach relies on the optimization percentage frequently computed by using metaheuristics. We propose a method based on the first two moments of the distribution of robustness values for all possible genetic codes. Based on a polynomially solvable instance of the Quadratic Assignment Problem, we propose also an exact greedy algorithm to find the minimum value of the genome robustness. To reduce the number of operations for computing the scores and Cantelli’s upper bound, we developed methods based on the genetic code neighborhood structure and pairwise comparisons between genetic codes, among others. For assessing the robustness of natural genetic codes and genomes, we have chosen 23 natural genetic codes, 235 amino acid properties, as well as 324 thermophilic and 418 non-thermophilic prokaryotes. Among our results, we found that although the standard genetic code is more robust than most genetic codes, some mitochondrial and nuclear genetic codes are more robust than the standard code at the third and first codon positions, respectively. We also observed that the synonymous codon usage tends to be highly optimized to buffer the impact of single-base changes, mainly, in thermophilic prokaryotes.

Les vaccins ont été une grande réussite en matière de santé publique au cours des dernières années. Cependant, le développement de vaccins efficaces contre les maladies infectieuses telles que le VIH ou le virus Ebola reste un défi majeur. Cela peut être attribué à notre manque de connaissances approfondies en immunologie et sur le mode d'action de la mémoire immunitaire. Les modèles mathématiques peuvent aider à comprendre les mécanismes de la réponse immunitaire, à quantifier les processus biologiques sous-jacents et à développer des vaccins fondés sur un rationnel scientifique. Nous présentons un modèle mécaniste de la dynamique de la réponse immunitaire humorale après injection d'un vaccin Ebola basé sur des équations différentielles ordinaires. Les paramètres du modèle sont estimés par maximum de vraisemblance dans une approche populationnelle qui permet de quantifier le processus de la réponse immunitaire et ses facteurs de variabilité. En particulier, le schéma vaccinal n'a d'impact que sur la réponse à court terme, alors que des différences significatives entre des sujets de différentes régions géographiques sont observées à plus long terme. Cela pourrait avoir des implications dans la conception des futurs essais cliniques. Ensuite, nous développons un outil numérique basé sur la programmation dynamique pour optimiser des schémas d'injections répétées. En particulier, nous nous intéressons à des patients infectés par le VIH sous traitement mais incapables de reconstruire leur système immunitaire. Des injections répétées d'un produit immunothérapeutique (IL-7) sont envisagées pour améliorer la santé de ces patients. Le processus est modélisé par un modèle de Markov déterministe par morceaux et des résultats récents de la théorie du contrôle impulsionnel permettent de résoudre le problème numériquement à l'aide d'une suite itérative. Nous montrons dans une preuve de concept que cette méthode peut être appliquée à un certain nombre de pseudo-patients. Dans l'ensemble, ces résultats s'intègrent dans un effort de développer des méthodes sophistiquées pour analyser les données d'essais cliniques afin de répondre à des questions cliniques concrètes. / Vaccines have been one of the most successful developments in public health in the last years. However, a major challenge still resides in developing effective vaccines against infectious diseases such as HIV or Ebola virus. This can be attributed to our lack of deep knowledge in immunology and the mode of action of immune memory. Mathematical models can help understanding the mechanisms of the immune response, quantifying the underlying biological processes and eventually developing vaccines based on a solid rationale. First, we present a mechanistic model for the dynamics of the humoral immune response following Ebola vaccine immunizations based on ordinary differential equations. The parameters of the model are estimated by likelihood maximization in a population approach, which allows to quantify the process of the immune response and its factors of variability. In particular, the vaccine regimen is found to impact only the response on a short term, while significant differences between subjects of different geographic locations are found at a longer term. This could have implications in the design of future clinical trials. Then, we develop a numerical tool based on dynamic programming for optimizing schedule of repeated injections. In particular, we focus on HIV-infected patients under treatment but unable to recover their immune system. Repeated injections of an immunotherapeutic product (IL-7) are considered for improving the health of these patients. The process is first by a piecewise deterministic Markov model and recent results of the impulse control theory allow to solve the problem numerically with an iterative sequence. We show in a proof-of-concept that this method can be applied to a number of pseudo-patients. All together, these results are part of an effort to develop sophisticated methods for analyzing data from clinical trials to answer concrete clinical questions.

Appartenir à une catégorie socio-économique moins élevée est généralement associé à une mortalité plus élevée pour de nombreuses causes de décès. De précédentes études ont déjà montré l’importance de la prise en compte des différentes dimensions des trajectoires socio-économiques au cours de la vie. L’analyse des trajectoires professionnelles constitue une étape importante pour mieux comprendre ces phénomènes. L’enjeu pour mesurer l’association entre les parcours de vie des trajectoires socio-économiques et la mortalité est de décomposer la part respective de ces facteurs dans l’explication du niveau de survie des individus. La complexité de l’interprétation de cette association réside dans la causalité bidirectionnelle qui la sous-tend: Les différentiels de mortalité sont-ils dus à des différentielsd’état de santé initial influençant conjointement la situation professionnelle et la mortalité, ou l’évolution professionnelle influence-t-elle directement l’état de santé puis la mortalité?Les méthodes usuelles ne tiennent pas compte de l’interdépendance des changements de situation professionnelle et de la bidirectionnalité de la causalité qui conduit à un biais important dans l’estimation du lien causale entre situation professionnelle et mortalité. Par conséquent, il est nécessaire de proposer des méthodes statistiques qui prennent en compte des mesures répétées (les professions) simultanément avec les variables de survie. Cette étude est motivée par la base de données Cosmop-DADS qui est un échantillon de la population salariée française.Le premier objectif de cette thèse était d’examiner l’ensemble des trajectoires professionnelles avec une classification professionnelle précise, au lieu d’utiliser un nombre limité d’états dans un parcours professionnel qui a été considéré précédemment. A cet effet, nous avons défini des variables dépendantes du temps afinde prendre en compte différentes dimensions des trajectoires professionnelles, à travers des modèles dits de "life-course", à savoir critical period, accumulation model et social mobility model, et nous avons mis en évidence l’association entre les trajectoires professionnelles et la mortalité par cause en utilisant ces variables dans un modèle de Cox.Le deuxième objectif a consisté à intégrer les épisodes professionnel comme un sous-modèle longitudinal dans le cadre des modèles conjoints pour réduire le biais issude l’inclusion des covariables dépendantes du temps endogènes dans le modèle de Cox. Nous avons proposé un modèle conjoint pour les données longitudinales nominaleset des données de risques concurrents dans une approche basée sur la vraisemblance. En outre, nous avons proposé une approche de type méta-analyse pour résoudre les problèmes liés au temps des calculs dans les modèles conjoints appliqués à l’analyse des grandes bases de données. Cette approche consiste à combiner les résultats issus d’analyses effectuées sur les échantillons stratifiés indépendants. Dans la même perspective de l’utilisation du modèle conjoint sur les grandes bases de données, nous avons proposé une procédure basée sur l’avantage computationnel de la régression de Poisson.Cette approche consiste à trouver les trajectoires typesà travers les méthodes de la classification, et d’appliquerle modèle conjoint sur ces trajectoires types. / Being in low socioeconomic position is associated with increased mortality risk from various causes of death. Previous studies have already shown the importance of considering different dimensions of socioeconomic trajectories across the life-course. Analyses of professional trajectories constitute a crucial step in order to better understand the association between socio-economic position and mortality. The main challenge in measuring this association is then to decompose the respectiveshare of these factors in explaining the survival level of individuals. The complexity lies in the bidirectional causality underlying the observed associations:Are mortality differentials due to differences in the initial health conditions that are jointly influencing employment status and mortality, or the professional trajectory influences directly health conditions and then mortality?Standard methods do not consider the interdependence of changes in occupational status and the bidirectional causal effect underlying the observed association and that leads to substantial bias in estimating the causal link between professional trajectory and mortality. Therefore, it is necessary to propose statistical methods that consider simultaneously repeated measurements (careers) and survivalvariables. This study was motivated by the Cosmop-DADS database, which is a sample of the French salaried population.The first aim of this dissertation was to consider the whole professional trajectories and an accurate occupational classification, instead of using limitednumber of stages during life course and a simple occupational classification that has been considered previously. For this purpose, we defined time-dependent variables to capture different life course dimensions, namely critical period, accumulation model and social mobility model, and we highlighted the association between professional trajectories and cause-specific mortality using the definedvariables in a Cox proportional hazards model.The second aim was to incorporate the employment episodes in a longitudinal sub-model within the joint model framework to reduce the bias resulting from the inclusion of internal time-dependent covariates in the Cox model. We proposed a joint model for longitudinal nominal outcomes and competing risks data in a likelihood-based approach. In addition, we proposed an approach mimicking meta-analysis to address the calculation problems in joint models and large datasets, by extracting independent stratified samples from the large dataset, applying the joint model on each sample and then combining the results. In the same objective, that is fitting joint model on large-scale data, we propose a procedure based on the appeal of the Poisson regression model. This approach consist of finding representativetrajectories by means of clustering methods and then applying the joint model on these representative trajectories.