Abstract Many adults with schizophrenia have cognitive deficits, and many children who go on to develop schizophrenia as adults have subtle sub-clinical signs of early developmental deviance. However, the relationship between early markers of neurodevelopment and later neurocognition remains unclear. The present thesis principally investigates infant neurodevelopment, adolescent scholastic function and adult cognition in the Northern Finland 1966 Birth Cohort (n = 12,058). Proxy markers of neurocognition – developmental milestones and school performance – were collected prospectively. Individuals who went on to develop schizophrenia were identified. School performance in pre-schizophrenic individuals was assessed by teacher ratings (n = 100). Cognition in subjects with schizophrenia was assessed at age 33–35 (n = 61). A representative sample of the general population at risk was studied as a comparison group (school assessments n = 9351; neurocognitive assessment n = 104). The schizophrenia group achieved neuromotor milestones later (p < 0.0001) and performed worse than the control group on all cognitive measures (p < 0.0025). In pooled analyses there were associations between infant motor development and adult cognition in executive function (p = 0.006), verbal learning (p = 0.007) and visuospatial working memory (p = 0.02), (earlier development was linked to better adult cognition) but not in visual object learning. The pattern of associations between development and adult cognition was broadly similar in schizophrenia and the general population, whereas associations between development and adolescent scholastic function were stronger in schizophrenia than in controls (p < 0.05). A complementary neuropsychological case study of spontaneous clinical and cognitive improvement in chronic schizophrenia is also presented, showing that cognitive deficits in schizophrenia do not always represent a static encephalopathy, but can be subject to marked improvement. The possibility of using knowledge about premorbid features to help predict and prevent schizophrenia is also critically reviewed, using the school setting as a practical example. It is concluded that many obstacles remain before knowledge about premorbid features can be translated to preventative interventions. Overall, the results of these investigations are consistent with the hypothesis that in schizophrenia, mild infant motor developmental delay, adolescent scholastic performance and cognitive deficits may be age dependent manifestations of the same underlying neural process. Thus, they may be better considered as part of a single longitudinal syndrome. / Tiivistelmä Skitsofreniaa sairastavilla aikuisilla on kognitiivisten toimintojen puutoksia. Kognitiivisia (tiedon prosessoinnin) toimintoja ovat esimerkiksi tarkkaavaisuus, huomiokyky, oppiminen, muisti, asioiden suunnittelu ja ongelmanratkaisu. Monilla lapsilla, jotka sairastuvat aikuisiällä skitsofreniaan, on vähäisiä, kliinisesti merkityksettömiä varhaisen kehityksen poikkeamia tai hitautta. Varhaisen kehityksen ja myöhemmän kognition yhteys on toistaiseksi epäselvä. Tämä tutkimus selvittää varhaisen hermostonkehityksen, nuoruusiän koulunkäynnin ja aikuisiän kognition yhteyttä Pohjois-Suomen 1966 syntymäkohortissa (N = 12 058). Tiedot hermoston tietotoimintoja kuvaavista muuttujista (varhainen kehitys ja koulumenestys) kerättiin prospektiivisesti, samoin tieto skitsofreniaan sairastumisesta. Opettajat arvioivat tutkittavien (n = 100) koulumenestystä ennen sairastumista. Skitsofreniaa sairastavien kognitiivinen suorituskyky arvioitiin 33–35 vuoden iässä (n = 61). Vertailuryhmänä käytettiin edustavaa otosta yleisväestöstä (koulumenestys n = 9351; kognitiivinen suorituskyky n = 104). Skitsofreniaryhmä saavutti motoriset kehityskynnykset (kuten seisomaan ja kävelemään oppiminen) keskimäärin merkittävästi myöhemmin ja suoriutui huonommin kuin kontrolliryhmä kaikissa kognitiivisen suorituskyvyn mittauksissa. Lisäksi varhaisen motorisen kehityksen ja aikuisiän kognitiivisen suorituskyvyn välillä havaittiin yhteys. Erityisesti varhainen motorinen kehitys ennusti hyvää toiminnanohjausta, verbaalista oppimista ja visuospatiaalista työmuistia. Vastaavaa yhteyttä ei havaittu visuaalisen oppimisen alueella. Varhaisen kehityksen ja aikuisiän kognitiivisten toimintojen yhteys oli samantyyppinen sekä skitsofreniassa että yleisväestössä, kun taas varhaisen kehityksen ja nuoruusiän koulumenetyksen yhteys oli vahvempi skitsofreniaan sairastuneilla kuin verrokkihenkilöillä. Yhtenä osatyönä esitetään tapausselostus, jossa kaksi kroonista skitsofreniaa sairastavaa henkilöä toipui spontaanisti sekä kliinisesti ja kognitiivisesti. Tapausselostus osoittaa, että skitsofreniaan liittyvä kognitiivisen tason lasku ei välttämättä heijasta pysyvää aivojen toiminnantason laskua, vaan tila voi huomattavasti korjaantua. Tutkimuksen osana on myös katsaus siitä, missä määrin on mahdollista ennustaa skitsofreniaa sairautta edeltävien piirteiden ja koulussa tehtyjen havaintojen perusteella. Katsauksen valossa on ilmeistä, että on edelleen hyvin vaikea hyödyntää sairautta edeltäviä piirteitä tulevan sairauden ennustamisessa ja etenkin ehkäisyssä. Yhteenvetona voidaan todeta tämän tutkimuksen keskeisten tulosten tukevan hypoteesia, jonka mukaan skitsofreniaan myöhemmin sairastuneilla havaittu lievä varhaisen motorisen kehityksen viive, heikko nuoruusiän koulumenestys ja kognitiivisen tason lasku heijastanevat ikäsidonnaista keskushermoston kehitysprosessia ja voivat olla osa samasta pitkittäisestä oirekokonaisuudesta.

Abstract Schizophrenia is a complex mental health disorder and its etiology can be investigated based on different theoretical prerequisites. The present thesis examines schizophrenia from the neurodevelopmental and psychosis continuum perspectives. Neurodevelopmental theories of schizophrenia see abnormalities in the developing nervous system as early predictors of vulnerability to the disease. Schizophrenia can be seen also as a progressive disorder and a continuum of symptomatology from personality traits (schizotypy) to full-blown schizophrenia. The aim of the present thesis is to study incidence of schizophrenia; prevalence of schizotypy; and associations between schizophrenia and schizotypy with early motor developmental milestones. The research design includes prospective cohort studies and systematic review, and meta-analysis. In two successive Northern Finland Birth Cohorts (NFBC) studies, 20 years apart (1966 and 1986), the incidence of schizophrenia remained the same, but the incidence of other psychoses and therefore all psychoses was higher in NFBC 1986. In NFBC 1966, mean schizotypy scores were among the lowest and the highest scores among 24 general population studies. When early motor developmental milestones were investigated in the meta-analyses (3 to 5 studies), a significant small effect size for walking, sitting, and standing unsupported was found with respect to adult schizophrenia. When schizotypy outcome was studied in the NFBC 1966, later achievement of turning from back to tummy, touching thumb with index finger, standing up, sitting unsupported, and walking with support were found to be associated with an increase in schizotypy scales and varied somewhat by gender. To conclude, there have been changes in the incidence of all psychoses but not in schizophrenia between the two NFBCs. This is in line with other studies on the trends of incidence of psychoses, which highlights the role of changes in diagnostic systems and practices that can influence rates. In this project, mean schizotypy scores were both among the highest and the lowest estimates in the studies on schizotypy in the general population. Early motor developmental milestones were both predictors of schizophrenia and schizotypy, and thus this finding supports both the neurodevelopmental and psychosis continuum approaches to the aetiology of schizophrenia. / Tiivistelmä Skitsofrenia on monimuotoinen mielenterveyden häiriö, jonka etiologiaa voidaan tutkia erilaisissa teoreettisissa viitekehyksissä. Tämä väitöskirja tutkii skitsofreniaa neurologisen kehityksen ja psykoosin jatkumon näkökulmista. Skitsofrenian neurokehitykselliset teoriat pitävät kehittyvän keskushermoston poikkeavuuksia varhaisina skitsofrenian alttiuden ennustajina. Skitsofreniaa voidaan pitää myös progressiivisena sairautena ja oireiden jatkumona persoonallisuuden piirteistä (skitsotypaalisuudesta) täysimittaiseen skitsofreniaan. Tämän väitöskirjatutkimuksen tavoitteena on tutkia skitsofrenian ilmaantuvuutta, skitsotypaalisten piirteiden yleisyyttä ja skitsofrenian ja skitsotypaalisten piirteiden yhteyttä varhaiseen motoriseen kehitykseen. Tutkimusasetelmina ovat prospektiiviset syntymäkohortit, systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Kahdessa peräkkäisessä 20 vuoden välein kerätyssä Pohjois-Suomen syntymäkohortissa (1966 ja 1986) skitsofrenian ilmaantuvuus pysyi samana, mutta muiden psykoosien ja siten kaikkien psykoosien ilmaantuvuudet olivat korkeampia vuoden 1986 syntymäkohortissa. Vuoden 1966 syntymäkohortissa negatiivisen skitsotypaalisuuden piirteet olivat korkeita ja positiivisen skitsotypaalisuuden piirteet alhaisia verrattuna 24 muuhun väestöaineistoon. Varhaisen motorisen kehityksen ja aikuisiän skitsofrenian välistä yhteyttä tutkittiin meta-analyysin (3–5 tutkimusta) avulla. Tilastollisesti merkitsevä pieni negatiivinen yhteys löytyi aikuisiän skitsofrenian ja kävelemään, istumaan ja seisomaan oppimisen välillä. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortissa skitsotypaaliset piirteet liittyivät hitaampaan vatsalleen kääntymisen, peukalo-etusormi otteen, seisomisen, tuetta istumisen ja tuen kanssa kävelemisen oppimiseen. Näissä yhteyksissä oli vaihtelua tutkittavan sukupuolen mukaan. Yhteenvetona voidaan todeta, että psykoosien ilmaantuvuus on kasvanut Pohjois-Suomen syntymäkohorteissa, mutta skitsofrenian ei. Tämä on linjassa aikaisempien tutkimusten kanssa. On kuitenkin huomioitava myös diagnostisten järjestelmien ja käytäntöjen merkitys näiden muutosten arvioimisessa. Varhainen motorinen kehitys ennusti sekä skitsofreniaa että skitsotypaalisia piirteitä. Havainto tukee sekä neurokehityksellistä että psykoosin jatkumoon liittyvää lähestymistapaa skitsofrenian etiologiassa.

Abstract The preverbal vocalisation up to the first word, feeding skills as well as motor development until the first steps of ELBW preterm infants without disability were compared in this descriptive study to those of healthy full-term infants. In addition, preverbal and feeding skills were studied in relation to gross motor movement patterns. The preverbal development of preterm infants proceeded according to the same temporal schedule as that of full-term infants, however, preterm infants failed to produce several vocalisation skills that full-term infants presented. The preterm infants increased their vocalisation slower than the full-term infants in the beginning of each of the developmental stages. The difference between the preterm and the full-term infants grew when approaching syllables, syllable combinations, and words. The preterm infants reached the first word approximately two months later than the full-term infants. The suckling of preterm infants was either disorganised or dysfunctional, while normal or disorganised in the case of full-term infants. The preterm infants reached the spoon-feeding skills approximately at the same (corrected) ages as the full-term infants, but the transitions to new stages were difficult. Half of the preterm infants suffered from feeding problems while only two of the full-term infants had feeding problems. Both the preterm and full-term infants reached vocalisation and feeding skills in relation to gross motor movement patterns earlier than assumed according to the predominant clinical knowledge. The vocalisation and feeding skills did not seem to be dependent upon the gross motor development. / Tiivistelmä Tässä kuvailevassa tutkimuksessa tarkasteltiin tiiviissä seurannassa erittäin ennenaikaisina ja pienipainoisina syntyneiden lasten esileksikaalista ääntelyä ensisanaan asti sekä syömistaitojen ja motoriikan kehitystä ensiaskeliin asti. Tuloksia verrattiin terveiden, täysiaikaisina syntyneiden lasten vastaaviin taitoihin. Lisäksi ääntelyn ja syömisen kehitystä tarkasteltiin suhteessa karkeamotoristen taitojen kehitysaikatauluun. Ennenaikaisesti syntyneiden lasten ääntely kehittyi saman aikataulun mukaan kuin täysiaikaisten lasten ääntely. Ennenaikaisesti syntyneet lapset jättivät kuitenkin väliin taitoja, jotka täysiaikaisina syntyneet lapset saavuttivat. Siirryttäessä uusille ääntelyn ja kielen kehitystasoille ennenaikaisina syntyneiden lasten ääntelyn määrä lisääntyi hitaammin kuin täysiaikaisina syntyneiden lasten ääntelyn määrä. Ero ennenaikaisina ja täysiaikaisina syntyneiden lasten kehityksessä kasvoi lähestyttäessä tavuja, tavuyhdistelmiä ja sanoja. Ennenaikaisesti syntyneet lapset saavuttivat ensisanavaiheen kaksi kuukautta täysiaikaisia lapsia myöhemmin. Ennenaikaisina syntyneiden lasten syömisen taidoissa havaittiin, että varhainen imeminen oli joko jäsentymätöntä tai poikkeavaa, kun täysiaikaisina syntyneillä se oli puolestaan normaalia tai jäsentymätöntä. Ennenaikaisina syntyneet lapset oppivat käsittelemään soseita ja kiinteitä ruokia samassa (korjatussa) iässä kuin täysiaikaisina syntyneet lapset, mutta siirtyminen kehitysvaiheesta toiseen tuotti vaikeutta. Puolet ennenaikaisista lapsista kärsi syömisvaikeuksista. Sen sijaan täysiaikaisina syntyneistä lapsista kahdella todettiin syömisen vaikeutta. Sekä ennenaikaisina että täysiaikaisina syntyneet lapset oppivat ääntelyn ja syömisen taitoja ennen tiettyjä karkeamotorisia liikemalleja, joiden on vallitsevan kuntoutuskäsityksen mukaisesti oletettu edeltävän näiden taitojen saavuttamista. Ääntelyn ja syömisen taidot eivät siis näyttäneet olevan riippuvaisia karkeamotoriikan kehityksestä.

Abstract The recommendation for infants to sleep supine has decreased the incidence of sudden infant death syndrome by more than a half, but as another consequence, a dramatic rise has been observed in the incidence of acquired cranial asymmetry (deformational plagiocephaly, DP). According to recent data, almost half of otherwise healthy infants are affected by some degree of DP at 7 to 12 weeks of age, and especially in the USA and some Central European countries, major effort is put into treatment of severe DP. However, little is known of the prognosis of DP in the absence of intervention, and although primary preventive strategies are often recommended, a lack of evidence on the effectiveness of such measures persists. Furthermore, although 3D imaging is nowadays frequently used on infants with DP, no data is available on the accuracy of the measurements used to quantify cranial asymmetry. In the present study, the efficacy of a primary preventive program in reducing the incidence of DP was tested in a randomized, controlled trial. The course of DP in the absence of active treatment was studied throughout the first year of life, and factors impacting the prognosis of DP were investigated. The diagnostic accuracy of four 3D stereophotogrammetry-based measurements was also analyzed and compared, with a goal of determining their optimal cut-off values for DP. DP was less prevalent and less severe in the intervention group infants at the end of the RCT (3 months). The point prevalence of DP peaked at 3 months, whereafter spontaneous improvement in DP was seen throughout the follow-up period until 12 months of age. A preferential infant head position at 3 months was the strongest predictor of a subsequently unfavorable course of DP. Cranial asymmetry seen at birth was transient, and none of the older infants with torticollis had presented neck imbalance at birth, but rather appeared to develop the condition postnatally concomitantly with DP. Although all studied asymmetry-related measurements performed well regarding diagnostic accuracy, OCLR produced the most accurate classification of DP. In conclusion, primary preventive guidelines would likely aid in reducing the burden from both DP itself and associated healthcare costs, although substantial spontaneous improvement from DP can usually be expected. The cut-off values defined for the asymmetry-related measurements have clinical implication in both making the diagnosis of DP and determining the target outcomes for treatment. / Tiivistelmä Imeväisten nukuttaminen selällään on vähentänyt kätkytkuolemien määrää alle puoleen aiemmasta, mutta käytäntö on myös huomattavasti lisännyt asentoperäisen, ei-synostoottisen vinokalloisuuden esiintyvyyttä; tuoreen tutkimustiedon mukaan jopa lähes joka toisella imeväisellä on nähtävissä jonkinasteista asentovinokalloisuutta 7–12 viikon iässä. Etenkin USA:ssa ja muutamissa Keski-Euroopan maissa vaikea-asteista asentovinokalloisuutta hoidetaan aktiivisesti kypäräortoosein, mutta samanaikaisesti tietämys tilan luonnollisesta kulusta on vähäistä. Vaikka riskitekijöitä tunnetaan ja ehkäiseviä toimenpiteitä usein suositellaan, ei niiden tehosta ole juuri näyttöä. Nykyään 3D-pintakuvantamista käytetään usein vinokalloisten imeväisten seurannassa, mutta epäsymmetrian mittaamiseen käytettyjen muuttujien osuvuudesta ei ole tietoa. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää vastasyntyneiden vanhemmille annettavan vauvan käsittelyohjeistuksen vaikutusta asentovinokalloisuuden ilmaantuvuuteen satunnaistetussa, kontrolloidussa asetelmassa. Lisäksi pitkäaikaisseurannassa kartoitettiin asentovinokalloisuuden luonnollista kulkua ja ennusteeseen vaikuttavia tekijöitä suomalaisilla imeväisillä. Tutkimuksessa myös analysoitiin ja vertailtiin 3D-kuvista laskettavien epäsymmetriaa mittaavien muuttujien diagnostista osuvuutta. Käsittelyohjeita saaneiden lapsilla oli 3 kuukauden iässä merkittävästi vähemmän asentovinokalloisuutta ja kalloasymmetria oli lievempää kuin verrokkiryhmässä. Asentovinokalloisuuden esiintyvyys oli korkeimmillaan juuri 3 kuukauden iässä, jonka jälkeen merkittävää spontaania palautumista oli havaittavissa koko 12 kuukauden ikään jatkuneen seurannan ajan. Vastasyntyneillä nähty kalloasymmetria oli puolestaan ohimenevää, eikä myöskään vastasyntyneenä dokumentoitu kaulan liikerajoitus lisännyt myöhemmän vinokalloisuuden riskiä, vaan vinokalloisilla usein tavattava torticollis (kierokaula) näytti kehittyvän ensimmäisten elinviikkojen aikana yhdessä vinokalloisuuden kanssa. 3 kuukauden iässä havaittu imeväisen halu pitää päätään aina samaan suuntaan käännettynä oli yhteydessä kalloasymmetrian huonompaan spontaaniin palautumiseen. Tutkituista epäsymmetriaa mittaavista muuttujista OCLR erotteli vinokalloiset parhaiten. Yhteenvetona voidaan todeta, että ennaltaehkäisevä ohjeistus voisi vähentää vinokalloisuutta ja siitä aiheutuvia hoitokuluja kustannustehokkaasti, mutta vinokalloisuudelta on lupa odottaa myös merkittävää spontaania palautumista. Tutkimuksessa määritellyillä epäsymmetriaa mittaavien muuttujien raja-arvoilla on käyttöä sekä diagnostiikan että hoidon tavoitteiden määrittelemisen saroilla.