La récupération fonctionnelle des patients victimes d’un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique est largement sous-tendue par les propriétés plastiques du cerveau et plus précisément par sa capacité à remodeler les réseaux de neurones épargnés par l’infarctus. Les études réalisées sur différents modèles animaux d’infarctus cérébral s’accordent à montrer que ces changements plastiques sont induits par le BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor). Aussi, augmenter les taux cérébraux de BDNF est considéré comme une stratégie thérapeutique prometteuse de réduction des déficiences post-AVC. Dans ce contexte, notre travail avait 2 objectifs : 1) chez le rat, identifier les cellules impliquées dans la surproduction de BDNF et évaluer la pertinence de la mesure des taux circulants de BDNF pour estimer les taux de BDNF présents dans le cerveau, 2) chez le patient victime d’un infarctus cérébral, étudier l’efficacité de la fluoxétine sur la récupération motrice à 3 mois, la fluoxétine étant un inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine commercialisé comme antidépresseur et capable non seulement d’augmenter la production cérébrale de BDNF mais aussi de stimuler la plasticité post-lésionnelle.Les études précliniques ont été réalisées chez le rat soumis à l’embolisation unilatérale du cerveau par un nombre variable de microsphères (en carbone et calibrées à 50 µm) afin de reproduire le large panel de souffrance cérébrale rencontré en clinique. Le BDNF a été mesuré dans le cerveau et dans le sang (plasma et sérum par technique ELISA) avant et après (4, 24h et 8j) embolisation. Nos résultats montrent :- que la production de BDNF est plus intense et plus durable dans l’hémisphère embolisé que dans l’hémisphère non embolisé et que cette production est indépendante du degré d’embolisation, marqueur indirect de la souffrance cérébrale. - que les cellules non-neuronales deviennent une source non négligeable de BDNF en cas d’ischémie, notamment les cellules endothéliales et microgliales avant 24h et les astrocytes au temps 8j.- que les taux circulants et cérébraux de BDNF ne sont pas corrélés mais qu’il existe une corrélation entre le BDNF plasmatique mesuré au temps 4h et le degré d’embolisation.L’étude clinique correspond à un essai randomisé contrôlé en double aveugle comparant la fluoxétine (20mg/j, voie orale, pendant 3 mois et débutée entre 5 et 10j après les premiers symptômes) au placebo chez des patients présentant un déficit moteur modéré à sévère sur l’échelle motrice de Fugl-Meyer (n=59 dans chaque groupe). Nos résultats montrent que l’amélioration de la fonction motrice est meilleure sous fluoxétine que placebo. En conclusion, notre travail montre l’intérêt des médicaments capables d’augmenter le BDNF et la plasticité post-lésionnelle pour améliorer le pronostic clinique de l’AVC et identifie pour la première fois les cellules endothéliales cérébrales comme une cible potentielle de ces médicaments. Il remet également en cause l’idée largement répandue selon laquelle les taux circulants de BDNF varient dans le même sens que les taux cérébraux. / Functional recovery after ischemic stroke largely involves brain plasticity and more accurately its ability to reorganize the neuronal networks spared by the infarct. Studies conducted on animals using different ischemic stroke models have demonstrated that plastic changes are induced by BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor). Hence, increasing levels of BDNF in the brain is considered a promising therapeutic strategy to reduce post-stroke impairments. In this context, our work had 2 aims: 1) In a rat model, to identify cells involved in the over-production of BDNF and to evaluate the pertinence of the measurement of circulating BDNF levels to estimate brain BDNF levels; 2) In ischemic stroke patients, to study the effectiveness of fluoxetin on 3-month motor recovery. This drug is a selective serotonin-reuptake inhibitor commercialized as an antidepressant treatment that is not only able to increase brain production of BDNF, but also to stimulate post-lesion plasticity. Animal studies were performed on rats that underwent unilateral embolization of the brain with various amounts of carbonized calibrated (50 µm) micropsheres in order to mimick the large panel of brain injury observed in humans. BDNF levels were measured in the brain and the blood (plasma and serum, ELISA method) before and after (4, 24h, and 8d) embolization. Our results show that:- The production of BDNF was more intense and longer lasting in the embolized than in the non-embolized hemisphere, and this production was independent of the degree of embolization, an indirect marker of brain injury.- Several non-neuronal cells become a non-negligible source of BDNF after ischemia, particularly endothelial cells and microglia before 24h, and astrocytes at 8d.- Brain and circulating levels of BDNF did not correlate, but a correlation between plasma BDNF at 4h and the degree of embolization was noted.Our clinical study was a randomized placebo-controlled trial that evaluated the efficacy of fluoxetine (20mg/d, oral route, over 3 months, and starting between 5 and 10d after stroke onset) in patients with moderate to severe motor impairment measured by the Fugl-Meyer motor scale (n=59 in each group). Our results showed a greater improvement in motor recovery under fluoxetin than placebo.To conclude, our work underlines the fact that treatments able to increase BDNF levels and post-lesion brain plasticity are of interest to improve the prognosis after stroke. We have shown, for the first time, that endothelial cells are a potential target for these treatments. Our study also calls into question the widespread idea according to which circulating levels of BDNF vary in the same way as levels of BDNF in the brain.

Lors des phases de vol à basse vitesse et à forte incidence, les effets d’installation motrice sontpilotés par une dynamique tourbillonnaire complexe, instationnaire et en interaction pariétaleforte. Il en résulte en particulier, à la jonction du mât réacteur et de la voilure, l’apparition d’untourbillon de type trombe qui est advecté proche de l’extrados de la voilure. Son interaction avecla couche limite d’extrados a tendance à dégrader les performances aérodynamiques de l’aile etpeut favoriser son décrochage prématuré. Dans ces conditions de vol, l’écoulement autour del’installation motrice est alors régi par la concomitance de décollements locaux, d’interactionstourbillon / couche limite et tourbillon / tourbillon, ainsi que le développement d’instabilitéstelles que l’éclatement tourbillonnaire, le tout en présence d’un gradient de pression défavorableimposé par la voilure.Les travaux menés au cours de cette thèse visent dans un premier temps, par une recherchebibliographique ciblée, à identifier et à analyser les mécanismes tourbillonnaires imposés par laprésence d’une installation motrice proche de voilure afin d’améliorer la compréhension de leurimpact sur les performances aérodynamiques de l’avion. Une attention particulière est portéesur l’analyse des phénomènes d’interaction tourbillon / couche limite qui se produisent sur l’extradosde la voilure.En se basant sur les formes tri-dimensionnelles complexes d’un avion de transport commercial,une simplification géométrique du système Nacelle/Mât/Voilure est proposée. Dans certainesconditions d’angle d’incidence et de dérapage, cette géométrie de référence permet de reproduireune dynamique tourbillonnaire analogue à celle rencontrée sur un avion. Plus spécifiquement,l’accent est porté sur la capacité de cette géométrie à générer un tourbillon de type trombe.Sur cette base, les travaux menés au cours de cette thèse s’intéressent ensuite à caractériserl’influence de modifications locales de la forme du mât sur cette dynamique tourbillonnaire,et notamment sur le tourbillon de type trombe naissant à la jonction mât/voilure. Afin de répondreà ces objectifs, deux approches complémentaires de la mécanique des fluides sont mises enœuvre : d’une part, une approche numérique menée à travers des calculs chimères stationnaireset instationnaires de types RANS et URANS; d’autre part une approche expérimentale conduitepar le biais d’essais en soufflerie mettant en œuvre des visualisations par enduit pariétal ainsique de la PIV bi-composante et stéréoscopique. Une cartographie exhaustive de l’écoulement estainsi obtenue autour de la géométrie de référence et des différents effets de forme. Combiné àun algorithme de suivi des structures cohérentes, les phénomènes tourbillonnaires en interactionpariétale forte sont alors précisément caractérisés. En l’absence de dérapage, l’écoulement autourde la géométrie de référence en incidence est symétrique. Deux structures tourbillonnairescontra-rotatives, générées de part et d’autres des flancs du mât simplifié sont advectés sur l’extradosde la voilure. Cette topologie d’écoulement, partiellement connue de la littérature, a enpartie permis de valider les méthodes expérimentales et numériques mises en place ici. La miseen dérapage de la géométrie en incidence complique l’écoulement et permet de restituer uneorganisation tourbillonnaire analogue à celle rencontrée sur un avion réel, avec en particulier lagénération d’un tourbillon trombe. Le bon accord des résultats expérimentaux et numériques, etla complémentarité des méthodes ont ainsi apporté des éléments de réponse sur les mécanismesà l’origine des décollements locaux d’extrados, qui favorise le décrochage prématuré de la voilure. / At low speed/high angle of attack flight conditions, the presence of the powerplant installationunder the wing initiates a complex and unsteady vortical flow field at the nacelle/pylon/wingjunctions. In particular, it results the occurrence of a tornado-like vortex on the pylon crestwhich is advected close to the upper wing. The interaction of this vortical flow with the upperwing boundary layer causes a drop of aircraft performances and can promote a premature stallmechanism. In this flight conditions, the flow field around the engine installation is led by theconcomitance of local boundary layer separations, vortex-wall and vortex-vortex interactions,instabilities like vortex breakdown as well as a strong adverse pressure gradient imposed by thewing.First, thanks to a targeted bibliographic research the present thesis work aims at identifyand analyse the vortical flow field imposed by the presence of the engine installation close tothe wing, in order to have a more comprehensive knowledge of the complex physics. So, it isinitially proposed to simplify the nacelle/pylon/wing configuration of a real transport aircraftby isolating some fundamental mechanisms responsible for this vortical physics, highly designsensitive.In certain conditions of angle of attack and side-slip angle, this simplified geometry isable to recover this particular vortex dynamics interacting with the upper wing boundary layer.Second, based on this previous work, the influence of different local changes of pylon designas well as the influence of the swept wing on the vortex dynamics, and more particularly on thetornado-like vortex are characterised.In order to fulfil these objectives, this thesis work relies on Reynolds Averaged Navier Stokes(RANS) and unsteady Reynolds Averaged Navier Stokes (URANS) computations, oil flow visualizationsand stereoscopic Particle Image Velocimetry (3C-PIV) measurements. An exhaustivecartography of the flow field is then obtained around the simplified geometry and the differentdesign effects. The vortex dynamics thus produced is described in terms of vortex core position,intensity, size, tangential velocity and fluctuating intensity thanks to a vortex trackingapproach. Without side-slip angle, the flow field around the simplified geometry at incidence issymmetric and is characterized by the separation and the longitudinal rolling-up of the cylinderboundary layer into two main counter-rotating vortices distributed on both sides of the cylinder.This vortical topology, partially known in the literature, enables to validate numerical andexperimental methods used here. With a certain side-slip angle, the analysis of the simplifiedgeometry brought to light a more complex vortex dynamics, close to a real aircraft in high-liftflight conditions. This analysis, obtained from the computations and the PIV measurements,highlights the influence of the tornado-like vortex initiated at the pylon/wing junction on theseparation process of the boundary layer near the upper wing leading-edge, which can lead tothe premature stall mechanism.

Ce travail exploite un modèle biomécanique de la production de la parole comme sujet de référence pour étudier plusieurs phénomènes liés à l'adaptabilité et à la stabilité du contrôle moteur de la parole, en particulier l'équivalence motrice et le contrôle postural.La première partie de cette thèse s’intéresse au phénomène de l'équivalence motrice. L'équivalence motrice est une caractéristique essentielle du contrôle moteur de la parole, car les locuteurs doivent s'adapter constamment à des contextes phonétiques toujours différents et à conditions variables de production de la parole. Le concept de « Uncontrolled Manifold » (UCM) offre un cadre théorique pour comprendre les mécanismes sous-jacents à l'équivalence motrice : il propose de représenter la coordination entre les variables de contrôle moteur en deux sous-espaces séparés, un dans lequel tout changement des variables de contrôle affectent la sortie et un autre dans lequel ces changements n'influencent aucunement la sortie.Ce concept est développé et étudié pour la production de la parole en utilisant un modèle biomécanique 2D du conduit vocal. D'abord, une représentation des UCM linéarisées basée sur des matrices de projection orthogonale est proposée. Les UCM de différentes configurations du conduit vocal des 10 voyelles orales françaises sont ensuite caractérisées en étudiant les réponses aux perturbations de leurs commandes. On étudie alors si chaque catégorie phonétique, telle que les phonèmes, les voyelles antérieures/postérieures, ou les voyelles arrondies/non-arrondies, peut être caractérisée par une UCM unique ou si les UCM varient considérablement entre les différents représentants de chacune de ces classes. On a constaté que les UCM linéarisées, celles qui sont spécifiquement calculées pour chaque configuration du conduit vocal, mais aussi celles, plus globales, des classes phonétiques, permettent une réponse efficace aux perturbations des commandes. Cela suggère que des stratégies équivalentes d'équivalence motrice peuvent être mises en œuvre dans chacune de ces classes et que les UCM en fournissent des caractérisations exploitables. Des suggestions sont faites pour de futurs travaux pour déterminer quelles classes pourraient être utilisées dans la pratique.La deuxième partie étudie dans quelle mesure le contrôle postural de la langue exploit des mécanismes passifs - tels que les propriétés mécaniques et élastiques intrinsèques de la langue- ou des réflexes à faible latence - comme le réflexe d’étirement.Une perturbation en force a été appliquée au modèle biomécanique 2D, dans laquelle la langue est tirée vers l'avant par une force exercée sur le corps de la langue à l'aide d'un robot relié à la partie supérieure de la lame de la langue. Les simulations ont été comparées à des données expérimentales recueillies au Gipsa-lab dans des conditions similaires.Cette perturbation a été simulée avec différentes valeurs du paramètre qui dans le modèle module le feedback induit par l’étirement des fibres musculaires. Les résultats ont montré un effet de rebond dans les mouvements de la langue suite à la perturbation qui est imputable au mécanisme réflexe. Étant donné qu'un rebond similaire est observé dans les données expérimentales sur des sujets humains, ce résultat suggère qu’un mécanisme réflexe joue un rôle significatif dans la stabilité posturale de la langue. Les caractéristiques temporelles de ce réflexe ont été analysées et il s’avère que la précision du modèle est insuffisante pour tirer des conclusions sur l'origine, corticale ou spinale, de ce réflexe. Des pistes pour de futures études expérimentales sont proposées. / This work makes use of a biomechanical model of speech production as a reference subject to address several phenomena related to the adaptability and stability of speech motor control, namely motor equivalence and postural stability. The first part of this thesis is related to the phenomenon of motor equivalence. Motor equivalence is a key feature of speech motor control, since speakers must constantly adapt to various phonetic contexts and speaking conditions. The Uncontrolled Manifold (UCM) idea offers a theoretical framework for considering motor equivalence in which coordination among motor control variables is separated into two subspaces, one in which changes in control variables modify the output and another one in which these changes do not influence the output.This concept is developed and investigated for speech production using a 2D biomechanical model. First, a representation of the linearized UCM based on orthogonal projection matrices is proposed. The UCMs of various vocal tract configurations of the 10 French oral vowels are then characterized using their command perturbation responses. It is then investigated whether each phonetic class such as phonemes, front/back vowels, rounded/un-rounded vowels can be characterized by a unique UCM, or whether the UCMs vary significantly across representatives of these different classes. It was found that linearized UCMs, especially those that are specifically computed for each configuration, but also across many of the phonetic classes allow for a command perturbation response that is effective. This suggests that similar motor equivalence strategies can be implemented within each of these classes and that UCMs provide a valid characterization of an equivalence strategy. Further work is suggested to elaborate which classes might be used in practice.The second part addresses the question of the degree to which postural control of the tongue is accomplished through passive mechanisms - such as the mechanical and elastic properties of the tongue itself - or through short-latency reflexes - such as the stretch reflex.A specific external force perturbation, was applied to the 2D biomechanical model , namely one in which the tongue is pulled anteriorly using specific force profile exerted on the tongue body using a force effector attached to the superior part of the tongue blade. Simulation results were compared to experimental data collected at Gipsa-lab under similar conditions.This perturbation was simulated with various values of the model's parameter modulating the reflex strength (feedback gain). The results showed that a perturbation rebound seen in simulated data is due to a reflex mechanism. Since a compatible rebound is seen in data from human subjects, this can be taken as evidence of a reflex mechanism being involved in postural stability of the tongue. The time course of the mechanisms of this reflex, including the generation of force and the movement of the tongue, were analyzed and it was determined that the precision of the model was insufficient to make any conclusions on the origin of this reflex (whether cortical or brainstem). Still, numerous experimental directions are proposed.

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La gravité est omniprésente et affecte la dynamique de tous les mouvements que nous réalisons au quotidien. Variant de moins de 1% sur la surface terrestre, la force d’attraction gravitationnelle (9.81 m/s2) est actrice de l’évolution de toute espèce vivante. Grâce à un système sensoriel performant, les conséquences des effets de la gravité sur nos mouvements sont mémorisées sous la forme de représentations internes. Pour éviter d’être tributaires des délais temporels contraignants des signaux afférents du système sensoriel (trop longs si le mouvement doit être réalisé en urgence), l’individu agit de façon proactive en utilisant des modèles internes adaptés qu’il a notamment élaborés au cours de son expérience passée. Ces modèles sont utilisés essentiellement au cours d’une phase de planification motrice durant laquelle une commande motrice est définie pour initier l’action. La connaissance antérieure de notre système biomécanique et de notre environnement détermine donc l’ensemble des modèles internes de chaque individu. Cependant, à l’état initial, les retours sensoriels peuvent aussi être utilisés pour élaborer une stratégie motrice optimale. Pour anticiper au mieux les effets de la gravité, le rôle de ces informations initiales issues de feedback sensoriel reste encore à approfondir. C’est au cours de ces travaux de thèse que nous avons mis en évidence l’importance de ces informations avant l’exécution du mouvement. Une fois disponible (~100ms après le début du mouvement), les retours sensoriels disponibles sont alors intégrés aux modèles internes pour permettre un monitoring de la tâche motrice et éventuellement ajuster la stratégie au cours du mouvement. Ils sont d’autant plus utiles lorsque l’individu fait face à un nouveau contexte dynamique. En effet, l’individu va se fier davantage aux informations issues du système sensorimoteur, étant donné qu’il ne dispose d’aucun modèle interne adapté. C’est au cours d’une phase d’apprentissage que de nouveaux modèles internes vont être établis. Les facteurs qui permettent un apprentissage sont multivariés et dépendent du système sensoriel de chaque individu. Nous avons montré que lorsque tous les systèmes sensoriels subissent les effets d’un nouvel environnement gravito-inertiel, l’apprentissage était facilité. Ce résultat contraste avec le manque d’adaptation – voire les interférences – parfois observés lors d’apprentissages de tâches beaucoup plus simples. Tous ces mécanismes observables au niveau comportemental sont traités dans le cortex cérébral, et la prise en compte puis l’encodage des effets de la gravité sont effectués dans des aires cérébrales spécifiques. Si elles forment le réseau visuel vestibulaire lorsqu’il s’agit de prédire les effets de la gravité appliqués à des objets extérieurs, nous avons voulu savoir si le même réseau fonctionnel était responsable du traitement de la gravité lorsqu’il s’agissait de la production d’un mouvement. Nous avons mis en évidence que le cortex insulaire est le siège de ce réseau vestibulaire. Ainsi, grâce à une étude d’imagerie mentale qui n’induit pas de mouvement, nous avons également pu observer des différences de circuiterie au sein même de l’insula lorsque des informations gravitaires utiles fournies par les capteurs sensoriels, en particulier proprioceptifs, sont transmises (phase d’exécution), ou non (phase de planification du mouvement) au cerveau. / Gravity is immutable, ubiquitous and affects the dynamic of our daily movements. The gravitational attraction (9.81 m / s2) which varies less than 1% of the earth's surface, is an actress of the evolution of all living species. Thanks to an efficient sensorimotor system, the dynamical consequences of the effects of gravity on our movements are stored as internal representations. To circumvent the time delays of the afferent signals coming from the sensorimotor system (too long to plan quick movements), the Central Nervous System (CNS) acts in a proactive fashion by using suitable internal models developed during our past experiences. These models are mainly used during the motor planning to provide a motor command to initiate the action. Prior knowledge of our biomechanical system and our environment therefore characterizes the diversity of internal models of each individual. However, before movement’s execution, sensory feedback can also be used to develop an optimal strategy of the motor task. The role of this initial information coming from the sensory feedback to anticipate the effects of gravity remains to deepen. During this thesis, we have highlighted the critical role of the initial information to plan a movement. Once available (~ 100 ms after the beginning of the movement), the sensory feedback is then integrated into internal models to control the motor task and if it is necessary, to adjust the strategy during movement execution. The initial information is especially useful when we have to deal with a new dynamical context. Indeed, the CNS will much more rely on this information coming from the sensorimotor system, given that no internal model related to the unusual context has still been developed. During a learning phase new internal models will be established. The parameters which allow learning are various and depend on the sensorimotor system of each individual. We have shown that when all the sensory systems are affected by the effects of a new gravito-inertial environment, learning was facilitated. This result contrasts with the lack of adaptation - or interference - sometimes observed during learning tasks much easier. All these mechanisms observed at a behavioral stage are processed in the cerebral cortex, and the integration and encoding of the effects of gravity are processed in specific brain areas. In particular, concerning external objects, the vestibular network is engaged to predict the effects of gravity. Thus, we wanted to know if the same functional network was responsible of the processing of the dynamical constraints of gravity during movement’s execution. We have shown that the insular cortex, which is the core region of the visual vestibular system, plays an important role. Then, by using mental imagery paradigm that does not induce movement, we also observed differences in the circuitry within the insula when gravity-relevant signals related to movement’s execution are transmitted or not to the brain.

Résumé en français :<p>L’objectif de nos investigations a été d’étudier, chez le sujet humain, les mécanismes responsables de l'altération des performances motrices au cours du vieillissement. La première étude était destinée d’une part, à comparer la diminution maximale de force observée dans les différents régimes de contraction et, d’autre part, à contribuer à la compréhension des mécanismes à l’origine de la meilleure préservation de force pour le régime excentrique. Etant donné que jusqu’à présent, seuls des facteurs musculaires avaient été proposés afin d’expliquer les différences existant en fonction du régime de contraction, nous nous sommes plus particulièrement intéressés à une éventuelle participation de facteurs nerveux. <p>Dans la seconde étude, nous avons testé de manière indirecte (via l’enregistrement d’activités réflexes) l’efficacité des afférences périphériques au cours du vieillissement. En effet, sous le contrôle de la commande centrale, celles-ci contribuent également à réguler le niveau d’excitabilité des motoneurones. Une moindre efficacité de celles-ci pourrait donc être un facteur supplémentaire responsable de l’altération de la fonction motrice. <p>Nous avons ensuite analysé (études III et IV) les propriétés contractiles et le comportement des unités motrices lors de contractions lentes et très rapides (contractions balistiques). Cela nous a permis de vérifier s’il existait chez les seniors une relation entre la diminution de force, de sa vitesse d’installation, et la stratégie d’activation des unités motrices.<p>Enfin, dans l’étude V, nous avons analysé la fatigabilité neuromusculaire chez les seniors, comparativement aux sujets jeunes. Plus spécifiquement, nous avons étudié les contractions concentriques et excentriques maximales fatigantes. La fatigue n’a en effet pas encore été étudiée lors de ces deux types de contraction chez les adultes jeunes et âgés. L’objectif de cette dernière étude était surtout d’analyser la part relative des mécanismes nerveux et musculaires à l’origine de la fatigue ainsi que leur décours dans le temps en fonction de l’âge des sujets.<p>L’approche méthodologique utilisée nous a permis d’analyser les modifications fonctionnelles du muscle et de ses unités motrices avec l’âge. Un intérêt tout particulier a été porté aux ajustements de la commande nerveuse et à la compréhension des mécanismes sous-jacents. L’ensemble de nos résultats expérimentaux documentent de manière originale l’interaction étroite entre les adaptations nerveuses et musculaires au cours du vieillissement. Plus largement, notre travail doctoral contribue à une meilleure connaissance de la remarquable plasticité du système neuromusculaire chez l’homme. <p>Résumé en anglais :\ / Doctorat en Sciences de la motricité / info:eu-repo/semantics/nonPublished

GPR88 est un récepteur couplé aux protéines G orphelin exprimé principalement au niveau du striatum spécifiquement dans les neurones moyens épineux de la voie striato-nigrale et de la voie striato-pallidale.Premièrement nous avons étudié les souris Gpr88 KO et montré des altérations biochimiques, structurales et comportementales. Aussi les résultats montrent que l’hyperactivité des souris Gpr88 KO est diminuée par l’administration de méthylphénidate. Deuxièmement nous avons montré que la diminution des comportements liés à l’anxiété dépend de GPR88 dans la voie striato-pallidale et que la coordination motrice est régulée par GPR88 dans le striatum adulte (injection AAV-Cre) et dans la voie striato-pallidale. Dernièrement, nous avons confirmé un déficit d’inhibition du prépulse chez les souris Gpr88 KO, mais aussi montré que celui-ci s’étend à la modalité visuelle et n’est pas lié à un déficit général d’inhibition ou à la délétion de Gpr88 dans les neurones striato-pallidaux. / Among brain orphan G protein-coupled receptors, GPR88 shows high expression mainly in the striatum specifically in medium spiny neurons of both the striatonigral and striatopallidal pathwaysFirst, we examine full Gpr88 KO mice and show biochemical, structural and behavioral alterations. Results also show that the hyperactivity phenotype of Gpr88 KO mice is reversed by methylphenidate.Second, we show that Gpr88 in striatopallidal neurons (cKO approach) exerts anxiogénic activity and that motor coordination is regulated by GPR88 in the adult brain (AAV-Cre approach) and in the striatopallidal pathway.Finally, we confirmed previous data showing impaired acoustic prepulse inhibition in Gpr88 KO mice and further show that this deficit is not the result of a general inhibition deficit or of the lack of GPR88 in striatopallidal neurons.

Introduction : Les enfants ayant un trouble de l‘acquisition de la coordination (TAC) éprouvent de la difficulté à apprendre des gestes moteurs, particulièrement ceux demandant de la coordination motrice. Des nombreuses études en neuroimagerie ont mis en évidence une diminution de l‘activité neuronale au niveau du cervelet, ce qui pourrait être à l‘origine des difficultés d‘apprentissage moteur chez les enfants ayant un TAC. Augmenter l‘activité neuronale au niveau du cervelet afin d‘améliorer l‘apprentissage et la coordination motrice pourrait être une avenue prometteuse. La stimulation à courant direct (SCD) anodale permet d‘augmenter l‘activité neuronale de la région stimulée. L‘application de la SCD anodale au niveau du cervelet a montré une amélioration de l‘apprentissage moteur chez des populations en santé ou ayant des troubles neurologiques. À notre connaissance, aucune étude n‘a évalué l‘efficacité de l‘application de la SCD sur l‘apprentissage moteur des enfants ayant un TAC. Objectif : Ce projet vise à évaluer l‘efficacité de la SCD anodale appliquée au niveau du cervelet sur l‘apprentissage moteur et la coordination motrice du membre supérieur des enfants ayant un TAC. Méthodologie : Une étude expérimentale à devis avant-après avec un groupe témoin équivalent a été réalisée. Dix-neuf enfants âgés entre 10 et 17 ans ont été randomisés dans un des deux groupes (stimulation active ou stimulation placebo). Durant trois sessions, les participants ont reçu un courant anodal (de 2mA ou placebo) au niveau du cervelet. La stimulation a été effectuée durant 20 minutes pendant que les enfants réalisaient simultanément une tâche de pianotage sur le clavier d‘un ordinateur. Cette tâche, appelée « Serial Reaction Time Task (SRTT) », permet de mesurer la vitesse de réponse et le taux d‘erreur, lesquels ont été utilisés pour évaluer l‘apprentissage moteur. La coordination motrice du membre supérieur a été évaluée par le test doigt-nez (TDN) avant et après chaque application de la SCD. Résultats : L‘application de la SCD n‘a pas eu effet statistiquement significatif sur l‘apprentissage moteur, bien qu‘une tendance ait été observé quant à la réduction du taux d‘erreur pour le groupe actif par rapport au groupe placebo (p=0.072). Aucune différence statistiquement significative n‘a été observée pour la vitesse de réponse et la coordination motrice entre les 2 groupes. Conclusion : La SCD anodale pourrait potentiellement améliorer l‘apprentissage moteur chez les enfants ayant un TAC, particulièrement en regard de la diminution du taux d‘erreur. Cependant, plus de recherches sont nécessaires afin d‘explorer si la SCD pourrait être un outil ayant un potentiel thérapeutique intéressant pour bonifier l‘efficacité des interventions visant l‘apprentissage moteur des enfants ayant un TAC. / Abstract : Introduction: Children with developmental coordination disorder (DCD) have difficulties learning motor tasks, especially for the ones requiring motor coordination. Numerous neuroimaging studies demonstrated a decrease in neuronal activity in the cerebellum, what might be responsible for motor learning difficulties in children with DCD. Increasing neuronal activity in the cerebellum might be an interesting avenue to improve learning and motor coordination. Anodal transcranial direct current stimulation (a-tDCS) has been shown to increase neuronal activity of the stimulated region, and to improve motor learning in healthy adults or patients with neurological disorders. To our knowledge, no study has assessed the tDCS effectiveness on motor learning for children with DCD. Objective: The present study evaluates the effect of cerebellar a-tDCS application on the motor learning and upper limb coordination of children with DCD. Methods: A pre-post experimental study with an equivalent control group was performed. Nineteen children aged 10-17 years were randomized in one of the two groups (active or placebo stimulation). During three sessions, participants received an anodal stimulation (2mA or placebo) on the cerebellum. The stimulation was carried out for 20 minutes while children simultaneously performed the Serial Reaction Time Task (SRTT), used to document motor learning through response speed and error rate. The motor coordination of the upper limb was evaluated by the finger-nose test (FNT) before and after each tDCS session. Results: The cerebellar a-tDCS could not significantly improve motor learning but a clinical reduction on error rate for the active group versus placebo group (p=0.072). The tDCS application did not show significantly improvement on speed and motor coordination between two groups. Conclusion: The a-tDCS could potentially improve motor learning by decreasing the error rate of children with DCD. However, more researches are needed to explore if the tDCS could be an interesting therapeutic tool to improve the effectiveness of motor learning interventions for children with DCD.

La reconstruction chirurgicale est le traitement préconisé après rupture du Ligament Croisé Antérieur (LCA) chez les patients sportifs. Cette opération est suivie d'une longue période de rééducation et les résultats en termes de reprise du sport et de récidive ne sont pas totalement satisfaisants. Ainsi ce travail s'articule autour de deux objectifs : l'amélioration de la récupération après lésion du LCA et la prévention des primo-ruptures. Dans un premier temps, nous avons évalué les altérations cinématiques et dynamiques présentes chez les patients, lors d'un mouvement de saut, 7 mois après reconstruction du LCA. Les études conduites mettent en évidence des performances plus faibles et des asymétries plus importantes chez les patients, notamment pour le travail mécanique articulaire total. La jambe opérée présente des déficits au niveau du genou, de la hanche et de la cheville sur des paramètres tels que les amplitudes articulaires, les moments et puissances articulaires. Des altérations ont également été retrouvées sur la jambe non-opérée. Elles se traduisent par une modification des angles de la cheville, du genou, et un plus faible moment articulaire total. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés aux possibilités de prévention des ruptures du LCA chez les athlètes féminines. Nos résultats démontrent qu'il est possible de détecter et de diminuer les facteurs de risque neuromusculaires, dont le « valgus dynamique », tout en augmentant la performance de saut chez de jeunes basketteuses. En conclusion, l'amélioration des résultats après lésion du LCA requiert, dans le protocole de rééducation et le suivi des patients, une attention particulière à la qualité d'exécution des mouvements pluriarticulaires, sur chacun des deux membres inférieurs. En parallèle, la détection et la prise en charge des facteurs de risque neuromusculaires devraient être systématisées dans les pratiques ou les publics à risque afin de prévenir les ruptures du LCA / Surgical reconstruction is the common treatment after Anterior Cruciate Ligament (ACL) injury in athletes. It usually requires a long period of rehabilitation and the results in terms of return to sport and re-injury rates are not fully satisfactory. The present work has two aims: the enhancement of recovery after ACL tear and the prevention of initial injury. Firstly, we assessed the kinematic and kinetic alterations during a jump task in patients 7 months after ACL reconstruction. Our findings highlight both a lower jumping performance, and greater asymmetries in patients, particularly considering the total joint mechanical work. The operated leg presents deficits at the knee, hip and ankle joints on parameters such as joint range of motion, joint moments and powers. In addition, changes are also found on the non-operated leg, characterized by a modification of the knee and ankle joint angles, and by a lower total joint moment. Secondly, we focused on ACL injury prevention in female athletes. We determinate a way to detect and reduce the neuromuscular risk factors, including “dynamic valgus”, while increasing jumping performance in young basketball female players. In conclusion, maximizing the recovery after ACL tear requires, in the rehabilitation protocol and the patients follow-up, a particular emphasis on the quality of execution of multi-joint task, on each of both lower limbs. Moreover, the detection and management of the neuromuscular risk factors should be systematized in sports or public at risk in order to prevent ACL injury

Au cours de la métamorphose, les amphibiens subissent une réorganisation complète de leur anatomie et de leur physiologie. Chez Xenopus laevis le système locomoteur est un des plus affecté au cours de cette phase développementale, l’animal passant d’une nage ondulatoire à une nage appendiculaire. Cette transformation du mode locomoteur implique une réorganisation du réseau locomoteur central. Dans une première étude, nous avons mis en évidence que les muscles axiaux s’activent de manière bilatéralement alternée chez le têtard alors que les muscles équivalents chez l’adulte s’activent de manière synchrone au cours de la nage. Nous avons montré que ce nouveau patron d’activation musculaire, accompagné d’une synchronisation avec les muscles appendiculaires extenseurs, reposent principalement sur la mise en place de nouvelles projections propriospinales lombo-thoraciques. Ces résultats suggèrent l’existence d’un contrôle postural proactif au cours de la locomotion, reposant directement sur le CPG des membres postérieurs. Dans une deuxième étude, nous nous sommes intéressés à l’influence d’un déséquilibre des afférences vestibulaires sur le développement du réseau locomoteur spinal au cours de la métamorphose. Pour cela nous avons réalisé une suppression unilatérale des organes vestibulaires avant ou après la métamorphose. Dans les deux cas, cette lésion aigue génère d’importants troubles locomoteurs et posturaux. Nous avons montré que la lésion chronique au cours de la métamorphose entraîne une modification ipsi-lésionnelle du développement du réseau locomoteur lombo-thoracique, de manière concomitante à une compensation comportementale. De façon intéressante, cette plasticité développementale ainsi que la compensation des troubles locomoteurs sont absentes chez les animaux lésés au stade adulte. Ces résultats suggèrent que les informations sensorielles sont un facteur déterminant pour le développement du réseau locomoteur spinal. Enfin, dans une troisième étude, nous avons analysé le développement du réseau locomoteur supra-spinal et en particulier les propriétés de déclenchement et de contrôle de la région locomotrice mésencéphalique (MLR). Nous avons mis en évidence l’existence fonctionnelle des deux noyaux de cette structure, le noyau pédonculopontin (PPN) et le noyau latérodorsal du tegmentum (LDT) tout au long de la métamorphose du xénope, ainsi qu’une fréquence d’activation optimale de 10-20 Hz pour le PPN. / Throughout the course of metamorphosis, amphibians undergo a complete anatomical and physiological reorganization. In Xenopus laevis, the locomotor system is one of the most affected during this developmental phase where the animal passes from undulatory swimming to limb-based propulsion. This transformation implies a parallel reorganization of the central locomotor network. In an initial study we showed that axial muscles which are activated in bilateral alternation in tadpoles mature to dorsal muscles that are synchronously active during adult locomotion. We found that this new pattern, accompanied by coordination of dorsal and hindlimb muscle activities, is principally sustained by the development of new propriospinal lumbo-thoracic projections, suggesting proactive postural control coming from the hindlimb CPG during ongoing locomotion. In a second study, we examined the influence of disequilibrium in vestibular inputs on the metamorphic development of the spinal locomotor network. To induce this sensory asymmetry we performed unilateral removal of vestibular end organs either before or after metamorphosis. Acutely, in both cases, the lesion induced dramatic postural and locomotor changes. Chronically, the lesion altered the metamorphic development of the lumbo-thoracic network on the lesioned side, concomitantly with compensation for locomotor defects. Interestingly, animals lesioned after metamorphosis neither compensated nor expressed this developmental spinal plasticity. Altogether, these results suggest that descending sensory inputs are crucial cues for the development of the spinal locomotor network. Finally, we studied the metamorphic development of the supra-spinal network, focusing our attention on the locomotor triggering and control properties of the mesencephalic locomotor region (MLR). We showed that both subparts of this structure, the laterodorsal tegmentum (LDT) and the pedunculopontine (PPN) nuclei, are present and functional during the entire period of metamorphosis and that the PPN has an optimal activation frequency of 10-20 Hz.