Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2017-04-24T16:19:29Z No. of bitstreams: 1 DanielleBezerraDeFarias_DISSERT.pdf: 3574657 bytes, checksum: 658d2812e2d304cfd66a11e08806d86b (MD5) / Approved for entry into archive by Monica Paiva (monicalpaiva@hotmail.com) on 2017-04-24T16:30:00Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DanielleBezerraDeFarias_DISSERT.pdf: 3574657 bytes, checksum: 658d2812e2d304cfd66a11e08806d86b (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-24T16:30:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DanielleBezerraDeFarias_DISSERT.pdf: 3574657 bytes, checksum: 658d2812e2d304cfd66a11e08806d86b (MD5) Previous issue date: 2015-04-16 / Avaliar as condi??es dos tecidos periimplantares e suas caracter?sticas anat?micas, bem como a quantidade de biofilme ap?s 3 e 12 meses de reabilita??o, em pacientes desdentados totais reabilitados com pr?tese total convencional superior e pr?tese fixa implantossuportada ou sobredentadura mandibulares. Materiais e M?todos: Realizou-se um ensaio cl?nico n?o randomizado com uma amostra de 32 pacientes desdentados bimaxilares usu?rios de pr?teses totais convencionais duplas que tiveram sua pr?tese convencional inferior substitu?da por pr?tese sobre implantes (fixa ou remov?vel). Os pacientes foram divididos em dois grupos: reabilitados com sobredentaduras sobre dois implantes com sistema de reten??o barra clipe (grupo 1-G1) e reabilitados com pr?teses totais fixas implantossuportadas sobre 4 ou 5 implantes (grupo 2-G2). O acompanhamento se deu por meio de controles peri?dicos nos per?odos de 3 meses (T1) e 12 meses (T2) desde a instala??o das pr?teses sobre os implantes. Foram avaliados: ?ndice de biofilme no implante e no mini pilar, ?ndice de sangramento, grau de inflama??o periimplantar, faixa de mucosa ceratinizada, profundidade de sondagem e n?vel da margem da mucosa. Resultados: Ao comparar as avalia??es nos per?odos T1 e T2 observou-se um aumento no ?ndice de biofilme no mini pilar (p=0,033) e grau de inflama??o (p=0,002) no G1; bem como aumento do ?ndice de biofilme no mini pilar (p=0,007) e ?ndice de sangramento (p=0,016) no G2. Comparando-se a influ?ncia do tipo de reabilita??o sobre os ?ndices avaliados, o ?ndice de biofilme no mini pilar, profundidade de sondagem e n?vel da margem da mucosa apresentaram resultados menos satisfat?rios nos s?tios periimplantares dos pacientes do grupo reabilitado com pr?tese fixa. Conclus?o: Indiv?duos reabilitados com pr?teses fixas apresentaram maior quantidade de biofilme e condi??es dos tecidos periimplantares menos favor?veis quando comparados com aqueles reabilitados com sobredentaduras. As diferen?as nos tempos de avalia??o refletiram em aumento dos ?ndices periimplantares em ambos os grupos. Entretanto, nos pacientes que desenvolveram mucosite, a mesma ocorreu apenas na forma leve. / Avaliar as condi??es dos tecidos periimplantares e suas caracter?sticas anat?micas, bem como a quantidade de biofilme ap?s 3 e 12 meses de reabilita??o, em pacientes desdentados totais reabilitados com pr?tese total convencional superior e pr?tese fixa implantossuportada ou sobredentadura mandibulares. Materiais e M?todos: Realizou-se um ensaio cl?nico n?o randomizado com uma amostra de 32 pacientes desdentados bimaxilares usu?rios de pr?teses totais convencionais duplas que tiveram sua pr?tese convencional inferior substitu?da por pr?tese sobre implantes (fixa ou remov?vel). Os pacientes foram divididos em dois grupos: reabilitados com sobredentaduras sobre dois implantes com sistema de reten??o barra clipe (grupo 1-G1) e reabilitados com pr?teses totais fixas implantossuportadas sobre 4 ou 5 implantes (grupo 2-G2). O acompanhamento se deu por meio de controles peri?dicos nos per?odos de 3 meses (T1) e 12 meses (T2) desde a instala??o das pr?teses sobre os implantes. Foram avaliados: ?ndice de biofilme no implante e no mini pilar, ?ndice de sangramento, grau de inflama??o periimplantar, faixa de mucosa ceratinizada, profundidade de sondagem e n?vel da margem da mucosa. Resultados: Ao comparar as avalia??es nos per?odos T1 e T2 observou-se um aumento no ?ndice de biofilme no mini pilar (p=0,033) e grau de inflama??o (p=0,002) no G1; bem como aumento do ?ndice de biofilme no mini pilar (p=0,007) e ?ndice de sangramento (p=0,016) no G2. Comparando-se a influ?ncia do tipo de reabilita??o sobre os ?ndices avaliados, o ?ndice de biofilme no mini pilar, profundidade de sondagem e n?vel da margem da mucosa apresentaram resultados menos satisfat?rios nos s?tios periimplantares dos pacientes do grupo reabilitado com pr?tese fixa. Conclus?o: Indiv?duos reabilitados com pr?teses fixas apresentaram maior quantidade de biofilme e condi??es dos tecidos periimplantares menos favor?veis quando comparados com aqueles reabilitados com sobredentaduras. As diferen?as nos tempos de avalia??o refletiram em aumento dos ?ndices periimplantares em ambos os grupos. Entretanto, nos pacientes que desenvolveram mucosite, a mesma ocorreu apenas na forma leve.

A mucosite bucal (MB) é uma complicação inflamatória frequente manifestada pelos pacientes submetidos ao transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH), em decorrência do agressivo regime terapêutico empregado. Entretanto, sua prevenção e tratamento ainda são controversos na literatura. A Chamomilla recutita tem sido utilizada com propósitos terapêuticos há séculos, e alguns centros de TCTH a empregam tanto para a prevenção como para o tratamento da MB. Contudo, não se identificaram estudos que investigassem sua ação nessa clientela. Assim, o presente estudo tem por finalidade comparar a incidência, intensidade e os dias de mucosite bucal de pacientes adultos submetidos ao TCTH segundo as doses (0,5; 1 ou 2%) de Chamomilla recutita em enxaguatório bucal. Para tanto, este estudo foi conduzido em quatro etapas. Primeiramente, realizou-se revisão integrativa da literatura, com o intuito de identificar as evidências científicas disponíveis, em relação ao uso da Chamomilla recutita para redução da ocorrência e intensidade de processos inflamatórios. Evidenciou-se que a Chamomilla recutita possui provável ação antiinflamatória tópica, para diversas alterações inflamatórias. Considerando os resultados desta revisão e os obtidos nos estudos in vitro e em animais, julgou-se oportuno desenvolver o estudo clínico. Na segunda etapa, procedeu-se à seleção da droga vegetal, análise físicoquímica, microbiológica e à quantificação da apigenina-7-glucosídeo. Os testes realizados identificaram a excelente qualidade dos capítulos florais da amostra selecionada. Em seguida, na terceira fase, obteve-se o extrato fluido, cujas análises evidenciaram a manutenção da qualidade e do teor do princípio ativo. Posteriormente, incorporou-se o extrato com sucesso em três formulações de enxaguatório bucal, de acordo com as dosagens propostas para o estudo clínico (0,5; 1 e 2%). Finalmente, foi realizado o estudo clínico com 23 pacientes submetidos ao TCTH alogênico, randomizados em quatro grupos. Em relação à incidência de mucosite 5 (83,3%) pacientes do grupo B que receberam o enxaguatório com Chamomilla recutita, na dose de 1%, não apresentaram manifestações da mucosite bucal, enquanto 4 (80%) pacientes do grupo D (controle) apresentaram manifestações da MB. Destaca-se também que no grupo C, 3 (50%) pacientes não manifestaram MB. Quanto à intensidade, nenhum grupo apresentou o grau máximo (IV). Contudo, 66,6% dos pacientes do grupo A, 16,7% do B, 50% do C e 60% do D apresentaram mucosite graus II e III. Em relação ao sabor, aroma e cor a maioria dos pacientes os classificaram como sendo muito agradável ou agradável. A náusea foi a única manifestação relatada por dois pacientes durante a realização do bochecho. Dessa forma, os resultados evidenciaram uma possível ação do enxaguatório contendo Chamomilla recutita na redução da incidência da mucosite, na dose de 1%, em pacientes submetidos ao TCTH, bem como uma menor intensidade de mucosite graus II e III nos grupos que receberam as doses de 1 e 2%. Contudo, para confirmar estes achados faz-se necessário ampliar a amostra deste estudo empregando o método aqui desenvolvido. O enxaguatório bucal de Chamomilla recutita nas dosagens de 0,5; 1 e 2% foi bem tolerado pelos pacientes e demonstrou ser seguro, uma vez que nenhum efeito adverso moderado ou severo foi identificado. / Oral mucositis (OM) is an inflammatory complication frequently manifested by patients undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT), as a result of aggressive treatment regimen employed. However, prevention and treatment are still controversial in literature. Chamomile has been used for therapeutic purposes for centuries and has been employed in some HSCT services for both prevention and treatment of OM. However, no studies that investigate its action in this clientele have been identified. Thus, this study aimed to compare the incidence, intensity and duration of oral mucositis in adult patients undergoing HSCT according to the doses (0.5; 1 or 2%) of Chamomilla recutita in mouthwash. The study was carried out in four stages. First an integrative literature review was conducted, in order to identify the scientific evidence available regarding the use of Chamomilla recutita to reduce the occurrence and intensity of inflammatory processes. It was evidenced that Chamomilla recutita is likely to have topic anti-inflammatory action, for several inflammatory disorders. Considering the results of this review and those obtained with studies in vitro and in animals, it was deemed appropriate to develop the clinical study. At the second stage, the plant drug was selected, physical-chemical and microbiological analysis were carried out and quantification of apigenin-7-glucoside was determined. Tests identified the excellent quality of capitula from the selected sample. In sequence, at the third phase, the fluid extract was obtained, whose analysis showed the maintenance of quality and content of active principle. Subsequently, the extract was successfully incorporated in three formulations of mouthwash, according to the dosages proposed for the clinical study (0.5; 1 and 2%). At last, a clinical study with 23 patients who underwent allogeneic HSCT was performed, randomized into four groups. Regarding the incidence of mucositis, 5 (83.3%) patients in group B who received the mouthwash with Chamomilla recutita, at the 1% dose, did not show manifestations of oral mucositis, while 4 (80%) patients in group D (control) presented signs of oral mucositis. It is highlighted that in group C 3 (50%) patients did not present mucositis. As for intensity, no group showed the highest degree (IV). However, 66.6% of patients in group A, 16.7% in B, 50% of C and 60% of D had mucositis grades II and III. Regarding the taste, flavor and color, most patients rated them as being very pleasant or pleasant. Nausea was the only manifestation reported by patients during the course of mouthwash, registered by 1 (25%) patient in group B and 1 (16.7%) in group C. Thus, results evidenced a possible action of the mouthwash containing Chamomilla recutita in reducing the incidence of mucositis at a dose of 1% in HSCT patients, as well as a lower intensity of mucositis grades II and III in groups that received 1 and 2% doses. However, to confirm these findings it is necessary to enlarge the sample using the method developed by this study. The mouthwash with Chamomilla recutita in dosages of 0.5; 1 and 2% was well tolerated by patients and demonstrated to be safe, since no moderate or severe adverse effect was identified.

A quimioterapia e a radioterapia são modalidades terapêuticas não cirúrgicas aplicadas a pacientes com neoplasias malignas. A mucosite oral (MO) é uma inflamação da mucosa oral decorrente destas terapias antineoplásicas, manifestando-se por atrofia, inchaço, eritema e úlcera, comprometendo a qualidade de vida. A patogênese da mucosite oral envolve uma cascata de eventos de natureza inflamatória que culminam em alterações no epitélio e no tecido conjuntivo. Dentre estas modificações destacam-se as alterações na microvascularização, as quais precedem as alterações epiteliais na mucosa oral induzida por radiação e pelos agentes quimioterápicos. A Fluxometria Laser Doppler é um método não invasivo que permite avaliar parâmetros clínicos da microcirculação através do monitoramento do fluxo continuamente, em tempo real. O objetivo deste estudo foi avaliar a fluxo sanguíneo na região geniana em pacientes sob radioterapia de cabeça e pescoço ou quimioterapia através da técnica de Fluxometria Laser Doppler e comparar a graduação de mucosite oral e dor com dados obtidos na avaliação do fluxo sanguíneo. Este estudo observacional e prospectivo teve uma amostra de 14 pacientes oncológicos que foram avaliados antes do início da terapia antineoplásica e durante a fase intensiva da radioterapia de cabeça e pescoço ou quimioterapia, em 7 momentos. Para esta avaliação foi utilizado o Fluxômetro Laser Doppler para o registro do fluxo sanguíneo; as escalas da OMS (Organização Mundial da Saúde) e OMAS (Oral Mucositis Assessment Scale) para a avaliação do grau de mucosite; e Escala Visual Analógica (EVA) para a avaliação da dor em mucosa oral. Ao se comparar o fluxo sanguíneo nos tempos T1, T2, T3, T4, T5 e T6 com o T0, para os pacientes submetidos a radioterapia de cabeça e pescoço, não houve diferença estatística (p>0,05). Para os pacientes sob quimioterapia, houve diferença estatística nos tempo T1 (p=0,033) e T6 (p=0,043). Houve correlação positiva fraca entre as escalas para avaliação de mucosite oral (OMS (p=0,031) e OMAS (p=0,009)) e o fluxo sanguíneo. Não houve grau de relação entre dor induzida por mucosite oral e fluxo sanguíneo (p>0,05). A Fluxometria Laser Doppler permitiu a observação da dinâmica microvascular da região geniana da face em pacientes sob terapia antineoplásica e com risco de desenvolvimento de mucosite oral. Nos pacientes sob quimioterapia, houve aumento de perfusão cutânea na face nos tempos iniciais da MO, com progressiva redução do fluxo no decorrer do ciclo de quimioterapia. / Chemotherapy and radiotherapy are non surgical therapeutic modalities to malignancies. Oral mucositis is a inflammation of the oral mucosa due to these cancer therapy, typically manifesting as atrophy, swelling, erythema and ulceration compromising the quality of life. The pathogenesis of oral mucositis (OM) involves a cascade of inflammation events that result in changes in the epithelial layer and connective tissue, including microvascular modifications. These modifications precede epithelial changes induced by radiation therapy and chemotherapeutic agents, thereby modifications in blood flow may be a predictive factor of the severity of oral mucositis. Laser Doppler flowmetry (LDF) is a non invasive method enabling the monitoring of microvascular blood flow continuously in real time. The aim of this study was to evaluate the blood flow in the genius region in patients undergoing head and neck radiation and/or chemotherapy by Laser Doppler Flowmetry and compare the degree of oral mucositis and pain with data obtained in the evaluation of blood flow. This prospective observational study had a sample of 14 oncologic patients who were evaluated before and during the intensive phase of head and neck radiotherapy or chemotherapy in 7 times. For this evaluation, we used the Laser Doppler Flowmeter to measure blood flow; WHO scale (World Health Organization) and OMAS (Oral Mucositis Assessment Scale) for assessing the severity of mucositis; and Visual Analogue Scale (VAS) for pain assessment in oral mucosa. When we compare blood flow in T1, T2, T3,T4, T5 and T6 with T0, for patients undergoing radiotherapy for head and neck, there was no statistical difference (p> 0.05). For patients undergoing chemotherapy, there was a statistical difference in time T1 (p = 0.033) and T6 (p = 0.043). There was a weak positive correlation between the scale for assessing oral mucositis (WHO (p = 0.031) and OMAS (p = 0.009)) and blood flow. There was no relation degree pain induced oral mucositis and blood flow (p>0.05). Laser Doppler flowmetry allowed the observation of microvascular dynamics in the genian region of the face in patients undergoing antineoplastic therapy and risk of developing mucositis. In patients undergoing chemotherapy, there was an increase of skin perfusion in the face in the early days of the OM, with progressive reduction in flow during the course of chemotherapy.

Orientador: Silvia Regina Brandalise / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-11T14:31:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mendonca_ReginaMariaHolandade_D.pdf: 3329753 bytes, checksum: 332276846d50abe7bcfd9a72c1a6bb9c (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Introdução: Dentre os efeitos secundários à quimioterapia, a mucosite oral é um dos mais freqüentes. Entre os fatores que contribuem para esta susceptibilidade estão a alta taxa de renovação celular e a presença dos microorganismos, que encontram na cavidade oral condição propícia para sua instalação. Objetivos: Analisar a associação entre grau de mucosite e a presença de HSV-1 (herpes simplex vírus tipo 1), Candida spp e bactérias da cavidade oral, em pacientes com Leucemia Linfóide Aguda, em quimioterapia. O segundo objetivo foi calcular o risco para os diferentes graus de mucosite, relacionados à presença do HSV-1, Candida spp e bactérias da cavidade oral nesta população. Método: Estudo prospectivo, unicêntrico, realizado no período de agosto de 2005 a outubro de 2006. Foram estudados 71 casos consecutivos de crianças com diagnóstico de Leucemia Linfóide Aguda, tratados de acordo com o Protocolo GBTLI LLA-99. A avaliação do grau de mucosite foi feita segundo critérios do National Cancer Institute. As análises da microbiota oral foram realizadas no 14° dia da terapia de Indução (D14) e 56° dia, na fase de Intensificação. A identificação do HSV-1 foi realizada pela técnica de reação em cadeia de polimerase (PCR). A identificação de bactérias e fungos, por testes bacterioscópicos e de cultivo. A análise da associação entre os elementos estudados e a intensidade de mucosite foi feita pelo teste exato de Fisher. O odds ratio foi calculado por regressão logística. O nível de significância foi de 5%. Resultados: No D14 foi encontrada associação estatisticamente significativa entre o grau da mucosite e a presença de HSV-1 (p<0,0001), bem como Candida spp (p=0,0078) e total de colônias de Candida spp (p=0,0012). No D56 foi encontrada associação significativa entre o grau da mucosite e a positividade do HSV-1 no D14 (p<0,0001), a presença de HSV-1 no D56 (p<0,0001) e o número de colônias de Candida spp no D56 (p=0,0247). No D14 foram considerados fatores de risco para aumento do grau da mucosite, a presença do HSV-1 (OR=65; IC=95%) e Candida spp (OR=15; IC=95%). No D56 os fatores de risco foram a presença do HSV-1 no D14 (OR=54; IC=95%) e a presença de HSV-1 no D56 (OR=57; IC=95%). Dentre os diferentes grupos das bactérias encontradas nos D14 e D56, o Streptococcus viridans foi identificado em 100% dos pacientes, em ambos momentos. Conclusões: A presença do HSV-1 e da Candida spp esteve associada ao grau da mucosite, nos momentos avaliados. Não se observou associação entre a presença dos distintos grupos bacterianos e o agravamento da mucosite oral / Abstract: Introduction: Oral mucositis is the most common side-effect related to chemotherapy. Oral microbiota and high cellular turn over of oral epithelium are contributing factors for mucositis. Objective: This study was designed to verify the associations of HSV-1(herpes simplex virus), Candida spp and oral bacterial presence in children and adolescents with Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) while on chemotherapy, and oral mucositis. The second objective was to calculate the odds ratio (OR) for oral mucositis grade in this population. Methods: A prospective study was conducted from August 2005 to October 2006 in one single center. Seventy one consecutive cases of children diagnosed with ALL were studied. The mucositis severity degree was done according to NCI Criteria. Oral microbiota analyses were performed on D14 and D56 of cancer therapy. HSV-1 identification was performed by PCR. Bacteria and fungy identification were obtained by standard bacteriology and cultivation tests. Fisher¿s exact test was used for analysis of the association analysis among the microorganisms and the mucositis grade. The OR was calculated by logistic regression. The significance level was 5%. Results: On D14 there was a significant association between mucositis grade and the HSV-1 presence (p<0.0001), as well as, Candid spp (p= 0.0078) and Candida spp colony numbers (p=0.0012). On D56 there was a significant association between mucositis grade and HSV-1 presence at D14 (p<0.0001), HSV-1 presence at D56 (p<0.0001) and Candida spp colony numbers at D56 (p=0,0247). On D14 the risks factors associated with an increase of the mucositis grade were HSV-1 presence (OR=65; IC=95%) and Candida spp (OR=15; IC=95%. On D56 the risk factors for mucositis were HSV-1 presence at D14 (OR=54; IC=95%) and HSV-1 presence at D56 (OR=57; IC=95%). Among the different groups of bacteria evaluated on D14 and D56, Streptococcus viridans occurred in 100% of all cases in both time points. Conclusion: HSV-1 and Candida spp presence was associated with mucositis grade on the evaluated time treatment intervals. There was no association between bacteria groups and oral mucositis severity / Doutorado / Saude da Criança e do Adolescente / Doutor em Saude da Criança e do Adolescente

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / A mucosite à um efeito colateral comum ao uso de antineoplÃsicos, podendo afetar Ãreas distintas do TGI resultando em estomatite e/ou diarrÃia que, somados a neutropenia podem culminar em quadro clÃnico grave. Em nosso estudo pretendeu-se, inicialmente, estudar em modelo experimental as aÃÃes da amifostina, um derivado Tiol com atividade de citoproteÃÃo comprovada em tecidos como rim e medula Ãssea, e em seguida utilizÃ-la em pacientes submetidos a protocolos quimioterÃpicos que sabidamente causavam mucosite. Analisamos a eficÃcia da mesma em inibir a lesÃo as cÃlulas das mucosas oral e intestinal atravÃs de mÃtodos bioquÃmicos, sondas biolÃgicas e de parÃmetros, jà consagrados como as escalas de avaliaÃÃo de mucosite e diarrÃia. Para os estudos da mucosite oral (MO) experimental foram utilizados hamsters Golden Siriam e a induÃÃo foi feita com doses de 60 e 40mg/Kg (i.p) de 5-FU nos dias 1 e 2 respectivamente e de irritaÃÃo mecÃnica (I.M) - ranhuras nas mucosas jugais de ambos os lados dos animais com auxÃlio de agulha de ponta romba no 4o dia do experimento. O sacrifÃcio dos animais deu-se no 10o dia do experimento e a segui foram realizados os seguintes procedimentos: 1- anÃlise macroscÃpica das mucosas, 2- coleta de sangue para contagem total e diferencial de leucÃcitos e 3 â retirada de fragmentos da mucosa para histopatologia. Os animais foram pesados diariamente e divididos em grupos de 10, de acordo com a dose de Sal, AMF(100, 200, 400mg/Kg s.c), aplicada 30 min antes da injeÃÃo de 5-FU. Na anÃlise macroscÃpica, a AMF bloqueou significativamente (p<0,05) a hiperemia da mucosa, dilataÃÃo, congestÃo vascular, Ãlceras e abcessos [AMF 400mg/kg: Md=1,5 (1-3) AMF 200mg/kg: Md 1,5 (1-2) e Sal: Md=3 (2-3)]. Os dados foram confirmados pela anÃlise histopatolÃgica [AMF 400mg/kg: Md=1(1-2); AMF 200mg/kg: Md=1(1-2) e SAL: Md=3 (2-3)]. Houve reduÃÃo da leucocitose no 10o de acompanhamento dos animais (AMF 400mg/kg=3,185x103 0,437 vs. Sal=17,767 2,644), diminuindo o nÃmero de neutrÃfilos. A massa corpÃrea mostrou tendÃncia a reversÃo nas doses de 100 e 200 mg/Kg. Avaliamos tambÃm os efeitos da interleucina 11 e da associaÃÃo desta com AMF (400mg/Kg Â0.647; AMF+IL-11: 3.771x10Â0.289; Sal: 7.850x10Â1.699]. NÃo houve reduÃÃo da perda de peso em relaÃÃo ao grupo controle quando analisadas as curvas de peso da IL-11 isoladamente e da associaÃÃo. A AMF (400mg/Kg s.c) mostrou tendÃncia a conservaÃÃo do peso. Quando utilizada a maior dose de AMF (400 mg/Kg) no modelo de mucosite intestinal com MTX (2,5 mg/Kg) percebe-se que nesta dose e modelo, o citoprotetor nÃo foi eficiente em prevenir danos à mucosa intestinal. Entretanto, houve melhora estatisticamente significante da leucocitose nos animais tratados com AMF, bem como melhora no infiltrado inflamatÃrio (p<0,05). Passou-se, entÃo, a avaliar os efeitos da AMF sobre o aumento de permeabilidade intestinal em pacientes submetidos à quimioterapia antineoplÃsica. Vinte (20) voluntÃrios sadios e trinta (30) pacientes com cÃncer, no 10dia pÃs-quimioterapia sabidamente causadora de mucosite, ingeriram 20ml de soluÃÃo com 20g de lactulose e 5g de manitol, em jejum, com posterior coleta de urina durante 5h. Ao volume total acrescentou-se 1ml de clorexidina (2%) e de cada amostra retiraram-se 2ml para congelamento e anÃlise em HPLC, para mensuraÃÃo das taxas de excreÃÃo dos aÃÃcares. Os resultados mostram que a AMF inibiu significativamente (p<0,001) a excreÃÃo urinÃria de lactulose e diminuiu a razÃo de excreÃÃo lactulose/manitol quando analisados os diversos protocolos quimioterÃpicos. Ao se analisar apenas os protocolos a base de cisplatina, observou-se que a AMF foi capaz de inibir significativamente a excreÃÃo tambÃm de manitol, evidenciando proteÃÃo completa a mucosa intestinal, o que aponta para uma provÃvel aÃÃo quimioterÃpico dependente. O mecanismo de aÃÃo do citoprotetor para a MO e disfunÃÃo da barreira intestinal provavelmente està ligado à inibiÃÃo de formaÃÃo e aÃÃo de radicais livres do oxigÃnio. Conclui-se entÃo que a AMF reduz a inflamaÃÃo da MO, sugerindo efeito citoprotetor local da mesma e tambÃm previne disfunÃÃo da barreira intestinal sugerindo o seu uso como possÃvel ferramenta capaz de minimizar clinicamente os efeitos da mucosite. s.c). Na anÃlise macroscÃpica a AMF e a associaÃÃo reduziram significantemente (p<0,05) a severidade da MO [AMF: Md 1,5(1-3); AMF+IL-11: Md 1(1-2); Sal: Md 3(3-3)]. Todos os grupos obtiveram reduÃÃo significativa do nÃmero de leucÃcitos [AMF 400mg/kg=2.375x10333o / Mucositis induced by antineoplastic drugs is an important dose-limiting and costly side effect of cÃncer therapy. The ulcerative lesions produced by stomatotoxic chemotherapy are painful, restrict oral intake and importantly, act at sites of secondary infection and portals of entry for the endogenous oral flora. Our principal objective was to determine if amifostine, a tiol derivate citoprotection, could reduce the oral mucositis simptoms and to prevent intestinal barrier disfunction in animal models and patients with cancer submitted a chemotherapy treatment. It was injected 5-Fluorouracil (5-FU 60 and 40 mg/Kg i.p) on days 0 and 2. The cheek pouch mucosa was superficially irritated on day 4. This technique has been repeatedly demonstrated to produce ulcerative mucositis which mimics the human condition. In these experiments it was used male Golden Siriam hamsters. Methotrexate (MTX 2,5 mg/Kg â s.c) was used in male rats to induced intestinal mucositis. Hamsters groups were treated with diferent doses of amifostine (100, 200, 400mg/Kg s.c), SAL, interleukin-11 (IL-11 10, 30 90 and 100 Âg/day â s.c) or AMF (400 mg/Kg s.c) plus IL-11 (90Âg/day â s.c) 30 minutes before the 5-FU injection. Differents parameters were evaluated: macroscopic and histopathological analyses, leucogram and body mass variation. Our results demonstrated that amifostine was efficient to prevent the mucositis symptoms in oral affections [AMF 400mg/kg: Md=1,5 (1-3) AMF 200mg/kg: Md 1,5 (1-2) e SAL: Md=3 (2-3)], this results were confirmated by histophatologycal anlyses [AMF 400mg/kg: Md=1(1-2); AMF 200mg/kg: Md=1(1-2) e SAL: Md=3 (2-3)]; but no significant protection was evident in intestinal model. The association AMF plus IL-11 demonstrated significant protection [AMF: Md 1,5(1-3); AMF+IL-11: Md 1(1-2); SAL: Md 3(3-3)], but this protection was not diferent for single dose of AMF (400 mg/Kg). All animals demonstrated a decrease in weight when use IL-11, so AMF in lower doses (100 and 200 mg/Kg) demonstrated significant effect in conservation the weight. The hemathologycal protection was evident in animals when has used AMF in diferent models. 30 cancerâs patients, submitted to treatment with various antineoplasic agents in presence or ausence of amifostine were compared with 20 healthy individuals, in a prospective case-control study, taking in consideration sex, age, type of neoplasia, antineoplasic used, diagnosis of clinical mucositis and detection of alterations in the intestinal permeability through urinary fathoming of lactulose and manitol by the HPLC-PAD. There was no difference in the groups regarding the demographic characters. The mannitol captation did noer in the tests realized, being, however, a considerable increase in the urinary recuperation of lactulose, identifying a broad passage of this sugar through the junction nexuses damaged (p<0,001). The reason lactulose-mannitol decrease in patientes treated with amifostine (p<0,001). When analysed patients that used cisplatin or derivates the citoprotection demontrated significant protection and the sugar captation was simmilar to the control group. In conclusion, the present study demonstrates that amifostine is able to reduces the incidence and severity of mucositis associated with chemotherapy treatment. Efficacy appears clinically acceptable at a relatively low dose that offers superior tolerability. Fhurther randomized studies are now required to determine the exactily mechanism of action and optimal dose of amifostine versus no treatment for this indication.

FundaÃÃo de Amparo à Pesquisa do Estado do Cearà / AlteraÃÃes patolÃgicas nos teciduais podem ser ocasionadas por doenÃas e antimetabÃlitos como o 5-Fluorouracil (5-FU), acometendo o sistema digestÃrio. Para que o processo absortivo ocorra normalmente, a barreira epitelial do intestino deve estar Ãntegra e com taxa de renovaÃÃo celular adequada. A aÃÃo antiproliferativa do 5-FU resulta, principalmente, de apoptose, consequente à lesÃo do DNA. Propomos neste estudo que glutamina (Gln), alanil-glutamina (Ala-Gln), Hyprol 4107 e Hyfoama 77 possam agir como fatores trÃficos para o epitÃlio intestinal. A depleÃÃo do pool de Gln conduz à atrofia de vilos no intestino delgado, a qual parece estar associada a uma interrupÃÃo na barreira intestinal. Objetivamos investigar a mucosite intestinal induzida por 5-FU, e a eficÃcia da suplementaÃÃo com glutamina (Gln), alanil-glutamina (Ala-Gln), Hyprol 4107 (HYP) e hyfoama (HYFO) nesta condiÃÃo clÃnica. Foram utilizadas as avaliaÃÃes morfomÃtricas, metabÃlicas e a de permeabilidade intestinal [(teste lactulose/manitol (L/M)] em camundongos (n=180)). A mucosite intestinal foi induzida por 5-FU (100 mg/kg/24h s.c., durante 3 dias) validada em camundongos, observando-se diarrÃia e prejuÃzo no estado nutricional (-1,88 Â0,537 g) estabelecido apÃs o 3o dia de tratamento. A anÃlise morfomÃtrica demonstrou achatamento de vilos (251Â6,07 Âm) e hiperplasia de criptas (128,3Â4,98 Âm) intestinais com aumento do nÃmero de apoptoses (13,5Â1,89/cripta), no duodeno e no jejuno. A taxa L/M no grupo 5-FU foi maior que no controle (0,27Â0,05). A suplementaÃÃo de Gln, Ala-Gln e peptÃdeos melhoraram o ganho ponderal e a ingestÃo de raÃÃo, as alteraÃÃes morfolÃgicas e a apoptose (2,25Â0,63), no modelo de mucosite intestinal. Nenhuma alteraÃÃo foi observada no padrÃo de mitoses nas criptas intestinais. A suplementaÃÃo nutricional reduziu na mucosite, a elevaÃÃo das taxas de L/M [de 0,86 para 0,45 (Gln)] nas vias paracelular e transcelular. Nossos resultados sugerem que, o restabelecimento da barreira morfofuncional, induzido pela suplementaÃÃo, foi obtido atravÃs do fornecimento de substrato energÃtico para o enterÃcito, inibiÃÃo de apoptose. EntÃo sugerimos que o uso de suplementos ricos em Gln e peptÃdeos pode prevenir a desnutriÃÃo e reduzir as doenÃas diarrÃicas melhorando a morfo fisiologia da barreira intestinal / Pathological disturbances and antineoplasic drugs like 5-Fluorouracyl (5-FU) cause consequences of diarrheal diseases. Intestinal barrier must be preserved to absortive functions. Antiproliferative action of 5-FU results of apoptosis upon DNA lesion. In order to investigate the intestinal mucositis 5-FU-induced and the efficacy of glutamine (Gln), alanyl-glutamine (Ala-Gln), hyprol 4107 (HYP), hyfoama 77 (HYFO) supplementation, on this clinical condition, we used intestinal perfusion approach in mice (n=344) and rabbits (n=72). To evaluate Gln, Ala-Gln, Hyprol 4107 and Hyfoama 77, we used morphometric, metabolic techniques and intestinal permeability test (lactulose/mannitol, L/M). Intestinal mucositis induced by 5-FU in mice was validate by diarrhea occurence and impaired nutritional status (-1,88  0,537 g) establishments, after 3 thd day of 5-FU treatment. Morphometric analysis of duodenum and jejunum, demonstrated a flattening villous (251Â6,07 Âm) and hyperplasic crypts (128,3Â4,98 Âm), as well as a increase in apoptosis (13,5Â1,89/crypt). L/M rate was greater in 5-FU group than control group (0,27Â0,05). Gln, Ala-Gln and peptides improved weight gain and a food intake in mucositis model. Nutrients supplementation reduces morphologic alteration and the increased apoptosis (0,25Â0.05). No changes were observed at intestinal mitosis profile, upon 3 thd day of 5-FU treatment. This supplementation improved transcellular and paracellular routs by establishment of intestinal permeability (0.35 to 0.73) in mucositis. Our results suggest that the improvement of intestinal barrier function was induced by an increase energy substrate to enterocyte, inhibition of apoptosis in crypts. So we suggest that gln and peptides supplementation could prevent the malnutrition, reduce diarrheal diseases and ameliorate intestinal barrier function.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / INTRODUÃÃO: A mucosite oral (MO) à um efeito colateral frequente em pacientes sob tratamento oncolÃgico, em especial à quimioterapia (QT). Caracteriza-se por hiperemia, edema e Ãlceras em toda a cavidade oral e faringe. A importÃncia da MO à devido à dor, alteraÃÃes do paladar e infecÃÃes locais. Surge incapacidade de alimentar-se, ingerir lÃquidos, risco de infecÃÃes sistÃmicas, necessidade de interrupÃÃo da QT, necessidade de hospitalizaÃÃo, tornando o tratamento mÃrbido, dispendioso, doloroso e muitas vezes impossÃvel ou ineficaz. Ainda nÃo hà terapÃutica totalmente eficaz, com nÃvel de evidÃncia que torne a MO manejÃvel. OBJETIVOS: Avaliar os efeitos do tratamento tÃpico com duas plantas medicinais, a Myracrodruon urundeuva (aroeira) e a Aloe barbadensis (babosa) sobre o desfecho da MO experimental induzida por 5-Fluorouracil (5-FU) em hamsters, atravÃs de escores macro e microscÃpicos e avaliaÃÃo de perda ponderal. Investigar os possÃveis mecanismos envolvidos nesses efeitos, atravÃs de anÃlise da atividade de mieloperoxidase (MPO) e expressÃo tissular de TNF-alfa e iNOS. MATERIAIS E MÃTODOS: Hamsters Goldem siriam receberam injeÃÃes i. p. de 60 e 40 mg/Kg de 5-FU, nos dias 1 e 2, respectivamente. No dia 4 os animais eram anestesiados, tinham suas mucosas jugais submetidas a trauma mecÃnico (TM) com agulha de ponta romba. Em seguida, eram tratadas com gel inerte (controle), gel de aroeira a 5, 10 ou 20% (AR) ou gel de babosa (ALOE) a 25, 50 e 100% . Tais tratamentos eram realizados 2xdia atà o dia 9. Os animais eram pesados diariamente. No dia 10, ocorriam os sacrifÃcios para: 1. AnÃlise macroscÃpica das mucosas; 2. Retiradas de amostras para histopatologia, imunohistoquÃmica para e dosagem de MPO. RESULTADOS: Na anÃlise macroscÃpica, AR determinou inibiÃÃo significativa da MO (AR 5% - Md 2; AR 10% - Md 3; Controle â Md 4), ALOE tambÃm inibiu a MO (ALOE 25% - Md 1; ALOE 50% - Md 1,5; ALOE 100% - Md 1; Controle â Md 4). à histopatologia confirmou-se inibiÃÃo significativa da MO pela AR (p < 0,01) e pela ALOE a 50 e 100% ( p< 0,01). Houve tambÃm inibiÃÃo dos nÃveis de MPO pelos extratos das duas drogas e a expressÃo de TNF-alfa e iNOS tambÃm foi reduzida. Houve uma tendÃncia a uma menor perda ponderal nos grupos experimentais. CONCLUSÃES: Extratos de ALOE e AR foram capazes de inibir a MO experimental induzida por 5-FU atravÃs de aplicaÃÃes tÃpicas e tal efeito pode ser modulado por suas atividades anti-inflamatÃrias sobre a produÃÃo de citocinas envolvidas com o processo e de NO. / INTRODUCTION: Oral mucositis (OM) is a frequent dose-limiting and costly complication of antineoplastic chemotherapy. Itâs caractherized by ulcerative lesions and causes pain, restrict food and fluids oral intake and causes substancial risk for sepsis. In severe cases, hospitalization, parenteral nutrition and opiode analgesics are required. OBJECTIVES: Evaluate the effects of extracts of two herbal medicines, Aloe barbadensis Miller (Ab) and Myracrodruon urundeuva AllemÃo (Mu) on 5-fluorouracil-induced OM in hamsters. To evaluate the possible mechanisms by the extracts act, it was performed analysis of intensity of activity of myeloperoxidase (MPO) and analysis of immunohistochemistry for TNF-alpha and iNOS in mucosa specimens. METHODS: Golden siriam hamsters were submitted to intra-peritoneal 60 and 40 mg/Kg injections of 5-fluorouracil (5-FU) in day 1 and 2, respectively. On day 4, animals were submitted to anaesthesia, followed by mecanic trauma with needle to potenciate the effect of 5-FU. After that, the mucosas were treated with topical gel containing Mu extracts at 5, 10 or 20%, Ab extracts at 25, 50 or 100% (experimental groups) or carbapol gel (control group). The treatments above were mantained twice daily until day 9. On day 10 the animals were sacrified. Diferent parameters were evaluated: macroscopic and microscopic scores of OM, body mass variation and immunohistochemistry for TNF-alpha e iNOS. RESULTS: Mu significantly inhibited macroscopic oral mucositis at 5 and 10% concentrations (5% Mu â Md 2; 10% Mu â Md 3; control â Md 4, p < 0,01). Ab also inhibited OM (25% Ab â Md 1; 50% Ab â Md 1,5; 100% Ab â Md 1; control â Md 4, p < 0,001). These results were confirmed by histological analysis (5% Mu â Md 1,5; 10% Mu â Md 1; 25% Ab â Md 1; 50% Ab â Md 1,5; 100% Ab â Md 1; control â Md 2, p < 0,01). MPO activity was significantly decreased by Mu and Ab compared to control animals. Both Mu and Ab decreased expression of TNF-alpha and iNOS on tissue. It was observed a decrease on ponderal lost in experimental groups. CONCLUSIONS: Myracrodruon urundeuva and Aloe barbadensis cause important inhibitory effects in oral mucositis 5-FU induced probably by their antiinflamatory properties.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de NÃvel Superior / CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / A mucosite ou estomatite oral (MO), que consiste na resposta inflamatÃria da mucosa oral à aÃÃo de drogas ou radioterapia, onstitui-se num efeito colateral debilitante, sendo uma complicaÃÃo potencialmente sÃria, dose-limitante que tem impacto tanto no controle local quanto na sobrevida e qualidade de vida de pacientes oncolÃgicos. O objetivo deste trabalho foi desenvolver um modelo de MO induzida por radioterapia (RXT) em aparelho de megavoltagem - cobalto-60 (MV - Co60) e avaliar o papel protetor do agente inibidor de citocinas, pentoxifilina (PTX). Foram utilizados 156 hÃmsters Golden Siriam machos com massa corpÃrea mÃdia de 139 gramas. Os animais foram submetidos à RXT da mucosa jugal, utilizando aparelho de MV - Co60. A irradiaÃÃo foi realizada no dia um com campo direto e colocaÃÃo de bolus sobre a mucosa e dose Ãnica de 35 Gy. No quarto dia foram feitas irritaÃÃes mecÃnicas (IM) na mucosa jugal irradiada, como fator potencializador da MO. Os animais foram observados por um perÃodo de 16 dias, ao longo do qual a mucosa foi avaliada macroscopicamente considerando os aspectos de hiperemia, Ãreas hemorrÃgicas, Ãlceras e abscessos. Em dias prÃ- determinados (7, 10, 13 e 16 dias), os animais foram sacrificados e as mucosas removidas e processadas para anÃlise histopatolÃgica (infiltrado celular, dilataÃÃo e ingurgitamento vascular, hemorragia, edema, Ãlceras e abscessos), dosagem da mieloperoxidase e detecÃÃo de TNF-&#945; por imunohistoquÃmica. Antes do sacrifÃcio, foi colhido sangue para contagem total e diferencial de leucÃcitos. Os animais foram pesados diariamente e avaliados quanto as suas respectivas variaÃÃes da massa corpÃrea e realizado tambÃm estudo da curva de sobrevida. No 13 dia, observou-se o pico de intensidade dos achados inflamatÃtios. A PTX foi utilizada nas doses de 5, 15 e 45 mg kg-1sc, 1 h antes da radioterapia e, diariamente,por 13 dias. Observou-se que a induÃÃo da MO causou lesÃes significantes a partir do 7 dia,atingindo pico entre os dias 13 e 16, com aumento significante de marcaÃÃo de TNF-&#945;, sem alteraÃÃo do hemograma dos animais. Contudo, a induÃÃo da MO causou perda significante de peso a partir do 5 dia, mantendo-se estÃvel atà o 13 dia, quando, entÃo se observou queda acentuada e significante da sobrevida dos animais atà o 16 dia. A PTX (15 mg kg-1) foi capaz de reduzir hiperemia, hemorragia, Ãlceras e abscessos (0; 0-2), quando comparada a animais com MO nÃo tratados (salina) com PTX (3; 2-3) (p<0,05). Estes dados foram confirmados pela anÃlise histopatolÃgica das mucosas, onde PTX 15 mg kg-1 (1; 1-3) reduziu o infiltrado inflamatÃrio, dilataÃÃo e ingurgitamento vasculares, edema, Ãlceras e abscessos, quando comparada aos animais que receberam apenas Salina (3; 1-3) (p<0,05). Ainda, PTX 15 mg kg-1reduziu, a marcaÃÃo do TNF-&#945; nas mucosas com MO, quando comparada aos animais nÃo tratados. A PTX nÃo alterou o hemograma, nem a variaÃÃo de massa corpÃrea observada na MO. Em resumo, o modelo de MO induzido por radioterapia de megavoltagem e irritaÃÃo mecÃnica em hamster foi desenvolvido e em concordÃncia ao modelo descrito na literatura por ortovoltagem, mostra caracterÃsticas que em muito se assemelham à mucosite oral humana, em termos de achados macroscÃpicos, histopatolÃgicos e bioquÃmicos, portanto, se prestando para o estudo de novas drogas capazes de combatÃ-la. Quanto à aÃÃo da PTX, foi observado um efeito protetor deste agente na dose de 15 mg kg-1, confirmado pela avaliaÃÃo do mediador inflamatÃrio TNF-&#945; e tambÃm um possÃvel efeito de radiossensibilizaÃÃo na dose de 45 mg kg1 / The oral mucositis (OM) consists of an inflammatory esponse of the oral mucosa to the drugs or radiation therapy and is a deleterious side effect and a potential serious complication,limiting-dose and impacting the local control, overall survival and quality of life in oncology patients. The objective of this study was to develop a OM model radio-induced (RXT) by amegavoltage machine â cobalt unit (MV - 60Co) and evaluate the protector role of the cytokinesinhibitor agent, pentoxyfilline (PTX). For this purpose, 146 male Golden Siriam Hamsters withme dium body mass of 139 grams were used. On the first day, the animals were exposed tomegavoltage irradiation in a cobalt unit, with a single fraction of 35 Gy. A irradiation field was opened to the oral mucosa and it was used a bolus on it. After the 4th day of irradiation, a mechanical scratching (MS) was done over the irradiated oral mucosa for nhancing the OM.The animals were observed for 16 days period in which the oral mucosa was evaluated macroscopically considering the clinical aspects of hyperemia, bleeding areas, ulcers and infections. In pre-determined days (days 7, 10, 13 and 16), the animals were sacrificed and the oral mucosa removed to be analyzed under the histopathological aspects (cellular effusion,vascular dilatation, bleeding, edema, ulcers and infection), mieloperoxidase dosage and TNF-&#945; detection by munohistochemical stain. Before the animals were sacrificed, a blood sample was drawn to count the white cells. The animals were daily weighed and evaluated about their bodymass variations and a survival curve was taken. On the 13th day, it was observed the highest inflammatory finding. The PTX was used in the following doses: 5, 15 and 45 mg kg-1 sc, one hour before the irradiation and daily, for 13 days. It was observed that the induced OM was greatly significant after the 7th day, with the higher findings of TNF-&#945; without blood counting changes between 13 to 16 days. The weight loss was detected after the 5th day and remained stable till 13th day when it was noticed a highly significant weight loss and survival till the 16th day. The PTX (15 mg kg-1) was able to reduce the hyperemia, bleeding, ulcers and infection (0; 0-2) when compared to the animals that received only saline solution (3; 1-3) (p < 0,05). The PTX 15 mg kg-1 reduced the TNF-&#945; stain in the oral mucosa with OM when compared to the animals that were not treated. The PTX altered neither the blood counting nor the body mass in the OM group. In summary, the OM model induced by megavoltage irradiation and mechanical scratching in hamsters was developed accordingly to the model designed to ortovoltage studies in the literature, shows close relationship to the human oral mucosa changes, macroscopically, histopathologically and biochemically, and it can be used in the study of new drugs to prevent mucositis. About the PTX action, it was observed the protector effect of this agent in the 15 mg kg-1 dosage, confirmed by the evaluation of the TNF-&#945; and its possible radiation sensitivity effect in the 45 mg kg-1 dosage

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / Objetivos: Avaliar os mediadores inflamatÃrios e as alteraÃÃes motoras gastrintestinais no curso da mucosite intestinal experimental induzida por 5-FU. MÃtodos: Para avaliar as citocinas utilizamos camundongos balb-c ou c57/black (25-30g), tratados com IL-1Ra (100mg/Kg, i.p., diariamente) ou deficientes para IL-4 (IL-4 -/-) ou para IL-18 (IL-18 -/-). A fim de estudar a participaÃÃo de PAF e 5-LO, utilizamos o BN52021 (20mg/Kg, s.c., diariamente) ou camundongos deficientes para o receptor de PAF (PAF -/-) ou para 5-LO (5-LO -/-). Para avaliar a participaÃÃo de NO, animais receberam aminoguanidina (50mg/Kg, i.p., diariamente), a fim de estudar o papel da morte celular: utilizaram-se animais deficientes para FAS (FAS -/-). Todos os camundongos receberam 5-FU (450mg/Kg, i.p., dose Ãnica) ou salina. ApÃs 3 dias, os animais foram sacrificados e amostras do duodeno, do jejuno e do Ãleo foram obtidas para avaliaÃÃo morfomÃtrica, da atividade de MPO e para dosagem de citocinas. Para estudar as alteraÃÃes motoras gastrintestinais, ratos Wistar (250-350g) receberam 5-FU (150mg/Kg, i.p., dose Ãnica). ApÃs 1, 3, 5, 15 ou 30 dias, foram sacrificados e o duodeno, o jejuno e o Ãleo foram obtidos para avaliaÃÃo morfomÃtrica, para medida da atividade de MPO e para dosagem de GSH. Outro grupo de ratos recebeu salina glicosada + tecnÃcio (v.o). ApÃs 3 ou 15 dias, o estÃmago e segmentos do intestino (P1-P5) foram obtidos para avaliar esvaziamento gÃstrico (cintilografia). A resposta mecÃnica foi obtida utilizando-se um transdutor de forÃa isomÃtrico acoplado a um sistema de aquisiÃÃo de dados. Carbacol (10-10-10-4M) foi aplicado sobre mÃsculo liso do estÃmago ou do duodeno de ratos tratados ou nÃo com 5-FU. Resultados: Em Camundongos balb-c e c57/black, 5-FU induziu diminuiÃÃo na razÃo vilo/cripta no duodeno, jejuno e Ãleo, importante infiltrado neutrofÃlico e um aumento nas concentraÃÃes de TNF- &#945; , IL-1 &#946; , IL-6, KC. O tratamento com IL-1Ra (100mg/kg) reverteu à diminuiÃÃo da razÃo vilo/cripta no duodeno, jejuno e Ãleo, à infiltraÃÃo de neutrÃfilos e o aumento de TNF-&#945; IL-1&#946;, KC induzida por 5-FU. IL-4 -/- tiveram uma menor reduÃÃo da razÃo vilo/cripta no duodeno, jejuno e Ãleo em comparaÃÃo aos animais selvagens tratados com 5-FU, bem como apresentaram menor infiltrado neutrofÃlico e diminuiÃÃo de TNF-&#945;, IL-1&#946;, IL-6 e KC no duodeno. PAF -/- nÃo tiveram alteraÃÃes da razÃo vilo/cripta no duodeno, aumento na concentraÃÃo de IL-1&#946; e KC com o tratamento com 5-FU. O tratamento com BN 52021 (20mg/kg) reverteu à diminuiÃÃo da razÃo vilo/cripta no duodeno de animais c57/black tratados. O tratamento com aminoguanidina (50mg/kg), bem como IL-18 -/-, 5-LO -/- e FAS -/- nÃo apresentaram diferenÃas significativas quando comparados com os camundongos selvagens em relaÃÃo a mucosite por 5-FU. Em relaÃÃo aos ratos, 5-FU (150mg/kg) induziu importante perda de peso, diminuiÃÃo da razÃo vilo/cripta, infiltrado neutrofÃlico e reduÃÃo dos nÃveis de GSH no duodeno, jejuno e Ãleo no 3 dia. No 15 dia apÃs o tratamento com 5-FU as alteraÃÃes encontradas foram restabelecidas. Encontrou-se significativo retarde no esvaziamento gÃstrico e no trÃnsito gastrintestinal em ratos tratados com 5-FU no 3 e 15 dias. Por fim, houve uma hipercontratilidade no mÃsculo liso do fundo gÃstrico e duodenal de ratos no 3 e 15 dia pÃs tratamento com 5-FU. ConclusÃo: 5-Fluorouracil induz mucosite intestinal em camundongos com a participaÃÃo de IL-1&#946;, IL-4, PAF, tambÃm, induz mucosite intestinal em ratos associada a dismotilidade gastrintestinal que persiste com a resoluÃÃo da inflamaÃÃo

nÃo hà / A mucosite oral (MO) à um efeito colateral freqÃente e dose limitante da terapia do cÃncer, caracterizada por intensa reaÃÃo inflamatÃria na mucosa e formaÃÃo de Ãlceras na cavidade orofarÃngea. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito da atorvastatina (ATV), droga utilizada para reduzir os nÃveis sÃricos de colesterol e que tem atividade antiinflamatÃria, na mucosite oral induzida por 5-fluorouracil (5-FU) em hamsters Golden Sirian. A mucosite oral foi induzida pela administraÃÃo intraperitoneal (i.p.) de 5-FU no 1 e 2 dias do experimento (60 e 40 mg/kg, respectivamente), com subseqÃentes escoriaÃÃes na mucosa jugal, no quarto dia. Os animais foram tratados intraperitonealmente (i.p.) com ATV 1, 5 ou 10 mg/kg ou salina ou salina/etanol 5% vol/vol 30 minutos antes de cada injeÃÃo do 5-FU e diariamente por 5 ou 10 dias. Os animais foram sacrificados no 5 ou 10 dia e amostras de mucosa jugal e dos principais ÃrgÃos vitais foram coletados para anÃlise histopatolÃgica. A determinaÃÃo dos nÃveis de TNF-&#945;, IL-1&#946;, nitrito, grupos sulfidrilas nÃo proteicos (NP-SH), ensaio da mieloperoxidase (MPO), imunohistoquÃmica para TNF-&#945;, Ãxido nÃtrico sintase induzida (iNOS), NF-KB-p50, NF-kB-p50 NLS (sequÃncia de localizaÃÃo nuclear) e a expressÃo do NF-kB-p50 por Western Blot foram outros parÃmetros avaliados em amostras coletadas da mucosa jugal dos animais. O sangue foi coletado para leucograma, anÃlise dos parÃmetros bioquÃmicos e anÃlise da bacteremia. Atorvastatina nas doses de 1 e 5 mg/kg reduziu o dano na mucosa e a inflamaÃÃo, bem como os nÃveis de citocinas, nitrito e a atividade da MPO no 5 e 10 dia da MO. Ademais, atorvastatina 1 e 5 mg/Kg diminuiu a marcaÃÃo imunohistoquÃmica para TNF-&#945;, NOSi, NF-kB-p50, NF-kB-p50 NLS, bem como a expressÃo do NF-kB-p50 na mucosa jugal dos hamsters submetidos a MO, no 5 dia. ATV 1 mg/Kg aumentou os nÃveis de NP-SH na mucosa jugal dos animais, quando comparado com os grupos 5-FU no 10 dia da MO. A associaÃÃo de ATV 5 mg/Kg e 5-FU diminuiu a taxa de sobrevida, amplificou a leucopenia dos animais, aumentou os nÃveis sÃricos de transaminases e causou lesÃo hepÃtica. NÃs tambÃm detectamos a presenÃa de bacilos Gram negativos no sangue de 100% dos animais tratados com ATV 5mg/Kg + 5-FU. Esses resultados sugerem que a atorvastatina previne o dano na mucosa oral e a inflamaÃÃo associada com MO induzida por 5-FU, entretanto a combinaÃÃo de altas doses de ATV com 5-FU induz hepatotoxicidade, amplificaÃÃo da leucopenia e bacteremia, que merecem atenÃÃo e futuros estudos em humanos. / Oral mucositis (OM) is a frequent side effect and dose-limiting of cancer therapy, characterized by intense inflammatory mucosal reaction and formation of ulcers in oropharyngeal cavity. The aim of this study was to evaluate the effect of atorvastatin (ATV) â cholesterol lowering drug with anti-inflammatory activity - in oral mucositis induced by 5-fluorouracil (5-FU) in Golden Sirian hamsters. Oral mucositis was induced by intraperitoneal (i.p.) administration of 5-FU in the first and second days of experiment (60 and 40 mg/kg i.p., respectively), with subsequent excoriations of the cheek pouch mucosa on the fourth day. The animals were treated by intraperitoneal route (i.p.) with ATV 1, 5 or 10 mg/kg or saline or saline and 5% vol/vol ethanol 30 min before 5-FU injection and daily for 5 or 10 days. The animals were sacrificed on the 5th or 10th day and samples of cheek pouches and major vital organs were removed for histopathological analysis. The determination of TNF-&#945;, IL-1&#946;, nitrite, non-protein sulfhydryl group (NP-SH) levels, myeloperoxidase (MPO) assay, immunohistochemistry for TNF-&#945;, induced nitric oxide synthase (iNOS), NF-kB-p50, NF-kB-p50 NLS and the expression of NF-kB-p50 by Western Blot were other parameters evaluated in the samples collected from the oral mucosa of animals. Blood was collected for a leukogram, analysis of biochemical parameters and analysis of bacteremia. Atorvastatin at doses of 1 and 5 mg/kg reduced mucosal damage and inflammation, as well as the levels of cytokines, nitrite, and myeloperoxidase activity on the 5th and 10th day of OM. Moreover, ATV 1 and 5 mg/kg decreased the immunohistochemical staining for TNF-&#945;, iNOS, NF-kB-p50, NF-kB-p50 NLS and expression of NF-kB-p50 of the cheek pouch mucosa on the 5th day of OM. ATV at 1 mg/kg increased cheek pouch NP-SH when compared to 5-FU groups on the 10th day of OM. The association of ATV 5 mg/kg and 5-FU decreased the survival rate, amplified the leukopenia of animals, increased transaminase serum levels and caused liver lesions. We also detected the presence of Gram negative bacillus in the blood of 100% of the animals treated with ATV 5 mg/kg + 5-FU. These results suggest that atorvastatin prevent mucosal damage and inflammation associated with 5-FU-induced OM, but the association of a higher dose of ATV with 5-FU induced hepatotoxicity, amplified leucopenia and bacteremia, which deserves attention and further research in humans.