Final publication is available at http://ajp.amjpathol.org/ / 京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第19583号 / 医博第4090号 / 新制||医||1014(附属図書館) / 32619 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 小池 薫, 教授 中山 健夫, 教授 福田 和彦 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DGAM

No description available.

Orientadores: Mary Angela Parpinelli, Jose Guilherme Cecatti / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-13T03:46:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 OliveiraNeto_AntonioFranciscode_M.pdf: 914560 bytes, checksum: a188553be5356800452618f08f922648 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Introdução: Na última década, a identificação de casos de morbidade materna grave (MMG) tem emergido como complemento promissor e alternativo para a investigação da morte materna. A disfunção orgânica é parte do processo contínuo de MMG. Mulheres admitidas na Unidade de Tratamento Intensivo (UTI) durante a gestação ou puerpério podem ser uma boa fonte de informações, refletindo com maior exatidão a qualidade do cuidado à saúde da gestante. Caracterizar e identificar os fatores que influenciaram a evolução clínica e o desfecho da internação são estratégias úteis para o enfrentamento das emergências obstétricas e redução da mortalidade materna. Objetivo: Caracterizar o perfil epidemiológico, identificar os fatores que influenciaram o desfecho da internação, avaliar o poder de discriminação do escore SOFA na predição do prognóstico e na validação dos critérios definidores de "near miss" em mulheres com MMG admitidas na UTI obstétrica. Método: Foram realizados dois tipos de estudo uma coorte retrospectiva para identificação de fatores de risco associados ao desfecho materno da internação, e um estudo de validação de escore de gravidade, prognóstico e para os critérios definidores de "near miss" em mulheres com diagnóstico de MMG admitidas em UTI obstétrica. Através do sistema de registro de internação na UTI, selecionou-se o total de admissões no período de 1° agosto de 2002 a 30 de setembro de 2007. A partir da identificação dos casos, os respectivos prontuários médicos foram revisados e os dados clínicoepidemiológicos coletados por dois pesquisadores e dois assistentes de pesquisa. Foi realizada análise bivariada para os fatores associados com o desfecho da internação na UTI (morte ou sobrevivência), utilizando o teste qui-quadrado com correção de Yates ou o exato de Fisher. Foram calculados o Odds ratio (OR) e seus respectivos IC 95%. O escore SOFA foi utilizado para a definição de disfunção/falência orgânica ao longo da internação na UTI. De acordo com o desfecho, foi calculada a média e o desvio padrão (média ± DP) do escore SOFA MT, aplicando-se o teste não-paramétrico de Mann-Whitney para amostras independentes. Construiu-se uma curva ROC (Receiver Operating Characteristics) para o escore SOFA MT e critérios de near miss da OMS, apresentando-se os valores da sensibilidade e especificidade. Finalmente, foi avaliada a distribuição de todos os casos obstétricos com condições potencialmente ameaçadoras à vida pelos critérios de near miss (laboratoriais e de manejo) da OMS, e pelo desfecho da evolução de cada caso na UTI (óbito ou sobrevivente). Calculou-se a sensibilidade, especificidade e valores preditivos dos critérios combinados de near miss para a predição do óbito materno e posteriormente para a predição da falência orgânica utilizando o escore SOFA máximo como padrão-ouro. Resultados: As complicações obstétricas representaram 65,8% das admissões e 50% dos óbitos. A relação morte-morbidade para infecções e hemorragias foi 1/6 e 1/30, respectivamente. O risco de morte materna foi maior em adolescentes e nas transferências inter-hospitalares. A falência orgânica e o número de órgãos comprometidos mostraram correlacionar-se significativamente com a mortalidade materna. A análise da área sob a curva ROC mostrou a excelente performance do escore SOFA MT na predição do prognóstico dos casos de MMG e identificação dos casos de near miss. Os critérios de near miss propostos pela OMS apresentaram boa sensibilidade e especificidade para identificar os casos de maior gravidade que apresentaram falência orgânica. Conclusões: Nossos resultados apontam para a necessidade de medidas político-sociais, e de saúde reprodutiva para a gravidez na adolescência, reforçam a necessidade de leitos em UTI para complicações obstétricas e do aprimoramento do sistema de transferência interhospitalar. O escore SOFA mostrou ser uma ferramenta confiável para avaliação de prognóstico e gravidade na população de mulheres com MMG. Os critérios de near miss da OMS podem permitir a padronização do conceito para a obtenção de resultados comparáveis nos diversos contextos, além da construção de uma rede integrada de dados, possibilitando a implementação de novas estratégias para redução da mortalidade materna. / Abstract: Introduction: In the last decade the identification of cases of severe maternal morbidity (SMM) has emerged as a promising complement or an alternative to the investigation of maternal deaths. The organic dysfunction is part of the continuum of SMM. Women admitted to intensive care units (ICU) during pregnancy or postpartum may be a good source of information and can reflect with greater accuracy the quality of care to the health of pregnant woman. To characterize and identify the factors influencing the clinical course and outcome of hospitalization is a useful strategy for facing the obstetric emergency and reducing maternal mortality. Objective: To characterize the epidemiological profile and to identify the factors influencing the clinical course (death or survival); to assess the discrimination power of the SOFA score in predicting the outcome; and to validate the WHO's criteria for maternal near miss among the cases of SMM admitted in an obstetric ICU. Method: The validation of a score of severity and prognosis was carried out in women diagnosed with SMM admitted to an obstetric ICU. All 673 admissions that occurred between August 1, 2002 and September 30, 2007 were identified from the ICU admission records system. Following identification of the cases, the respective medical charts were reviewed and the data of interest were collected. A bivariate analysis was performed to evaluate the factors that might be associated with the outcome of ICU admission (death or survival), using the chi-square with Yates correction or Fisher's exact tests. Odds ratios (OR) and their respective 95%CI, defined as the exact range, were calculated. The SOFA score was used for the definition of dysfunction / organ failure along in ICU. To describe the average maximum total SOFA score and standard deviation (mean ± SD) was applied the nonparametric Mann-Whitney test for independent samples. Built up the ROC (Receiver Operating Characteristics) for the maximum total SOFA score and near miss criteria from WHO, presenting the values of sensitivity and specificity. Finally, the distribution of all obstetric cases with potentially life threatening conditions according to the WHO's criteria for near miss (laboratory and management) and to the clinical outcome (death or survival) were evaluated. Sensitivity, specificity and predictive values were calculated for the combination of near miss criteria for the prediction of maternal death and then for the prediction of organic failure using the maximum SOFA score as gold standard. Results: Obstetric complications led to 65.8% of admissions and 50% of maternal deaths. The mortality/morbidity ratio for infections and bleeding was 1 / 6 and 1 / 30, respectively. The risk of maternal death was higher among teenage pregnancy, and patients referred from other hospitals. The failure and the number of organs in failure showed to be significantly correlated with maternal mortality. The analysis of the area under the ROC curve (Receiver Operating Characteristics) showed the excellent performance of the total maximum SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) score not only for prognosis prediction but also for identifying cases of SMM. The near miss criteria proposed by WHO showed a good sensitivity and specificity for identifying the most severe cases with organ failure. Conclusions: the present findings point to a need for political and social actions and for measures to be implemented in the area of reproductive health, particularly with respect to teenage pregnancy; to increase knowledge on the actual need for obstetric ICU beds and to improve the inter-hospital transfer system. The SOFA score showed to be an useful tool for evaluating the severity and prognosis of SMM. The WHO near miss criteria could allow a standardization for obtaining comparable results in different contexts, besides the construction of an integrated data network that would make possible the implementation of new strategies for reducing maternal mortality. / Mestrado / Ciencias Biomedicas / Mestre em Tocoginecologia

Orientador: Mary Angela Parpinelli / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-15T15:30:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lotufo_FatimaAparecidaHenrique_M.pdf: 1366983 bytes, checksum: f3a2fcc82a35cb99043657d9ceecf225 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Objetivos: aplicar os critérios diagnósticos de near miss, definidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS) a uma população de mulheres no ciclo grávido-puerperal internada em unidade de terapia intensiva geral (UTI), identificar os determinantes primários da morbidade materna grave (MMG), os indicadores do cuidado obstétrico e os resultados maternos e perinatais. Método: estudo de corte transversal incluindo 158 mulheres, no período de 2004 a 2007. Os casos foram classificados segundo desfecho da internação em: óbito, near miss materno (NMM) e condições potencialmente ameaçadoras da vida (CPAV) e os dados coletados dos prontuários. Foram aplicados testes de y2 com correção Yates, exato de Fisher, Odds Ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% e regressão múltipla. Resultados: Dentre as 158 internações ocorreram 5 óbitos, 43 near miss e 110 casos CPAV. A razão de near miss foi de 4,4 casos por 1000 nascidos vivos (NV), a razão de near miss por óbito foi de 8,6 casos para 1 morte materna e o índice de mortalidade foi de 10,4%. As síndromes hipertensivas foram o principal determinante primário da internação em 67,7% (107/158 casos), mas as hemorragias foram a principal causa de near miss (17/43 near miss e dois óbitos), principalmente por atonia uterina e gravidez ectópica complicada, com índice de mortalidade por esta causa de 10,5%. Conclusões, a padronização dos critérios diagnósticos de near miss permitirá comparação uniforme dos indicadores entre distintos contextos. As síndromes hemorrágicas foram os principais determinantes primários para near miss e morte materna na instituição e sugerem a existência de demoras no cuidado obstétrico / Abstract: Objectives: to apply the new diagnostic criteria for maternal near miss, defined by the World Health Organization (WHO) to a population of women during pregnancy and postpartum period admitted to a general Intensive Care Unit (ICU); to identify the primary determinants of severe maternal morbidity (SMM), the indicators of obstetrical care and the maternal and perinatal outcomes. Method: a cross sectional study including 158 women between 2004 and 2007. The cases were classified according to the outcome of hospital admission in death, maternal near miss and potentially life threatening conditions (PLTC) and the data were collected from clinical records. Yates corrected y2 and Exact of Fisher tests, Odds Ratios (OR) with their 95% confidence intervals and multiple logistic regression analyses were used. Results: Among the 158 admissions, there were 5 deaths, 43 maternal near miss and 110 cases of PLTC. The near miss ratio was 4.4 cases per 1000 live births (LB), the ratio between near miss and death was 8.6 cases per 1 maternal death and the general mortality index was 10.4%. Hypertensive syndromes were the main primary determinant of admission in 67.7% (107/158 cases), but hemorrhage was the main cause of maternal near miss (17/43 near miss and two deaths), mainly due to uterine atony and complicated ectopic pregnancy, with a mortality index by this cause of 10.5%. Conclusions: the standardization of diagnostic criteria for maternal near miss allowed quantifying SMM in a standard way, facilitating the comparison between different contexts. Hemorrhage was the main primary determinant for maternal near miss and death at the institution suggesting that delays could exist for appropriate obstetric care / Mestrado / Tocoginecologia / Mestre em Tocoginecologia

Abstract Colectomy is performed in critically-ill patients who, for example, experience colonic ischemia following cardiac surgery or reconstruction of a ruptured aortic aneurysm, nonocclusive mesenteric ischemia with severe sepsis, or toxic megacolon due to Clostridium difficile infection. The present retrospective study was conducted in the mixed intensive care unit (ICU) of the Oulu University Hospital to clarify the clinical picture, effects of surgical treatment on organ functions and outcome in critically-ill patients treated with colectomy during 2000-2009. Their histologic and immunohistologic findings were compared with histologically normal colon walls of 34 controls operated for colon tumors. The annual incidence of colectomy in our ICU varied from 0.08% to 0.4%. The mean age of the study patients was 68.8 (sd 9.7) yrs. They had multiple organ failure in 60% and one-year mortality was 62%. One-year surivial from the hospital discharged patients was 91% (29/32). During preoperative period, increasing levels of serum lactate, an increase in the need for higher doses of norepinephrine, and neurologic SOFA subscore were associated with mortality. The histopathologic damage involves all layers of the colon wall being largely similar in sepsis, fulminant clostridium difficile infection and in ischemia after cardiovascular operations. The extent of epithelial damage of colonic epithelium correlated with clinical severity and outcome in the patients. Tight junction protein claudin-1 was down-regulated thoroughly of colonic epithelium, whereas claudin-2 was up-regulated only in the least affected areas. The number of proliferating epithelial cells of colonic epithelium, analyzed by Ki-67 expression, was higher in the worst affected areas in the study patients as compared to results of controls. The proportion of apoptotic cells analyzed by expression of M30 was larger in the worst damage area than in controls. Up-regulation of Toll-like receptor 9, as a part of innate immunity mechanism, in worst areas of colonic epithelium was higher in the surface epithelium compared with least affected areas and in crypts compared with control specimens. Colon ischemia in critically-ill patients is a pancolic phenomenon with life-threatening consequences. Histologic damage in the colon wall was similar irrespective of the underlying cause. Immunohistochemical characteristics resembled those described earlier in inflammatory bowel disease. / Tiivistelmä Leikkaukseen johtavaa tehohoitopotilaan koliittia esiintyy esimerkiksi sydän- ja verisuonileikkauksen jälkeen, yleistyneessä tulehdusreaktiossa sekä Clostridium difficile- infektiossa. Takautuvasti kerätyn tutkimuksen tavoitteena oli selvittää vuosina 2000–2009 Oulun Yliopistollisen sairaalan päivystysteho-osastolla hoidettujen potilaiden koliitin kliininen taudinkuva, kirurgisen hoidon vaikutus elinvaurioihin, ennuste ja histologiset ja immunohistologiset löydökset. Leikkauksella hoidettujen potilaiden histopatologisia ja immunohistologisia tutkimustuloksia verrattiin 34:ään histologisesti normaaliin suolinäytteeseen, jotka oli otettu paksusuolisyövän vuoksi tehdyissä leikkauksissa. Päivystysteho-osaston vuosittainen tehohoitopotilaan koliitin esiintyvyyden vaihteluväli oli 0.08 %–0.4 %. Tutkimuspotilaiden keski-ikä oli 68.8 (sd 9.7) vuotta. 60 %:lla heistä todettiin monielinvaurio, ja 62 % heistä menehtyi ensimmäisen vuoden aikana. Sairaalasta kotiutetuista potilaista 91 % oli elossa vuoden kuluttua. Leikkausta edeltävä kohonnut valtimoveren laktaattipitoisuus, verenpainetta tukeva noradrenaliinitarpeen nousu sekä neurologisen toimintakyvyn heikkeneminen olivat yhteydessä potilaiden kuolleisuuteen. Histopatologiset muutokset ulottuivat kaikkiin paksunsuolen kerroksiin ja olivat samankaltaisia eri koliiteissa. Epiteelivaurion laajuus oli yhteydessä potilaiden kliiniseen taudinkulkuun ja ennusteeseen. Immunohistologisissa tutkimuksissa paksusuolen epiteelin klaudiini-1:n esiintyminen oli alentunut, kun taas klaudiini-2:sta oli runsaammin vähemmän vaurioituneella alueella. Vaikeimmin vaurioituneilla suolen alueilla solujen uudistumista kuvaavan merkkiaineen, Ki-67:n, määrä oli suurempi kuin kontrollipotilaiden värjäyksissä. Samanlainen ero vaikeimmin vaurioituneiden alueiden ja kontrollinäytteiden välillä todettiin myös M30-värjäyksen perusteella apoptoosin osalta. Välittömään puolustusmekanismiin kuuluvan Tollin kaltaisen reseptori (TLR) 9:n värjäytyvyys oli vaikeimmin vaurioituneilla epiteelialueilla voimakkaampi kuin vähemmän vaurioituneella alueella. Myös kryptan alueella oli enemmän TLR 9 värjäytyvyyttä kuin kontrollinäytteissä. Tehohoitopotilaan koliittia esiintyy koko paksusuolen alueella. Histopatologiset muutokset ovat samankaltaisia eri tautitilojen aiheuttamissa koliiteissa. Immunohistokemialliset tutkimuslöydökset vastaavat aikaisemmin tulehduksellisten suolistosairauksien yhteydessä kuvattuja muutoksia.

Les transfusions de plasma sont un traitement fréquent en réanimation, pour traiter ou prévenir un saignement. Or, des données observationnelles suggèrent que les transfusions de plasma sont associées à une augmentation de la morbidité et de la mortalité, sauf chez les patients qui souffrent d’hémorragie massive. Des données adultes suggèrent que les transfusions de plasma n’ont que peu d’effet sur les tests de coagulations.L’objectif de ce travail de thèse de sciences est d’effectuer quatre études préliminaires qui permettront ensuite de définir le protocole d’une étude randomisée contrôlée.La première étude présentée dans notre mémoire de thèse, une étude observationnelle dans 101 réanimations pédiatriques, a conclu que le plasma est souvent transfusé à des enfants qui ne saignent pas, et que, chez la grande majorité des patients, les transfusions de plasma n’ont que très peu d’effet sur les tests de coagulation. La deuxième étude a montré que les divers types de plasma actuellement sur le marché ont peut-être des effets différents, en terme de mortalité. La troisième étude a montré que les facteurs influençant la prescription de transfusions de plasma sont souvent des croyances non-fondées sur la capacité des transfusions de plasma à prévenir et arrêter le saignement. Et la quatrième étude a démontré que la mesure de la sévérité de la maladie, selon un score de défaillance multiviscérale, était adéquate dans une sous-population d’enfants recevant des transfusions de plasma. Ces quatre études nous ont donc permis d’esquisser le protocole de l’étude randomisée, qui permettra de comparer deux stratégies de transfusions de plasma. / Plasma transfusions are frequently used to treat or prevent bleeding in critically ill children. However, little is known about the proper indications. Observational data both in children and adults indicate that plasma transfusions are associated with increased morbidity and mortality, except in massively bleeding patients. Adult data suggest that plasma transfusions have little effect on coagulation tests and that a large proportion of plasma transfusions are not given according to the international recommendations.The objective of this thesis is to perform four preliminary studies that will allow designing the protocol of a randomized controlled trial. This trial will evaluate the cost-benefit relationship of plasma transfusion strategies in critically ill children.The first study in this thesis, an observational study in 101 centers, concluded that plasma was often transfused to non-bleeding children and that plasma transfusions had little effect on coagulation tests. The second study showed that the different types of plasma products had different clinical effects, in terms of morbidity and mortality. The third study showed that unfounded beliefs on plasma’s ability to prevent or stop bleeding influenced the prescription of plasma transfusions. The fourth study showed that measuring the severity of the disease with a multiple-organ dysfunction score was appropriate in a sub-population of critically ill children requiring plasma transfusion.These four studies allowed designing the protocol for the randomized controlled trial, comparing plasma transfusion strategies.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Ciliopathies with multiorgan pathology include renal cysts and eye pathology. Previous studies showed meckelin (MKS3 protein product) are crucial to cilia function and its absence in Wpk rats (with mutated rMks3 gene) causes Leber's congenital amaurosis. Retinal photoreceptors have connecting cilium that joins the inner to the outer segment and plays a role in the transport of molecules necessary for morphological and molecular development and maintenance of the outer segment process. The present study evaluated meckelin expression during normal postnatal retinal development and the consequences of mutant meckelin on photoreceptor development and survival in Wistar-Wpk/Wpk rat. Meckelin was co-expressed in photoreceptors, amacrine, Muller glia and ganglion cells in postnatal day 10 (P10) and P21 wild type retinae. Meckelin was detected in both inner and outer segments of photoreceptors. By P10, both wild type and homozygous Wpk mutant retina had all retinal cell types. In contrast, by P21, cells expressing photoreceptor-specific markers in the Wpk mutant were fewer in number with abnormal expression patterns. Cell death assays confirmed a significant amount of cells undergoing apoptosis in the outer nuclear layer of the mutant rat retina. By electron microscopy, mutant photoreceptors did not develop an outer segment process beyond a connecting cilium and rudimentary outer segment. We conclude that MKS3 is not important for formation of connecting cilium and rudimentary outer segments, but is critical for the elongation and/or maintenance of mature outer segment processes.

Introdução: É provável que o tratamento precoce da sepse grave e do choque séptico possa melhorar o desfecho dos pacientes. Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar como o atraso no início da ressuscitação da sepse influencia a gravidade da doença, a intensidade das medidas de ressuscitação necessárias para atingir estabilidade hemodinâmica, o desenvolvimento da disfunção orgânica e a função mitocondrial. Métodos: Estudo experimental, prospectivo, randomizado e controlado, realizado em um laboratório experimental de um hospital universitário. Trinta e dois porcos submetidos à anestesia geral e ventilados mecanicamente foram randomizados (8 animais por grupo) em um grupo controle sadio ou para um de três grupos em que induziu-se peritonite fecal (instilação peritoneal de 2,0 g/kg de fezes autólogas) e, após 6 (deltaT-6h), 12 (deltaT-12h) ou 24 (deltaT-24h) horas, iniciou-se um período de 48 horas de ressuscitação protocolada. Resultados: O retardo no início da ressuscitação da sepse foi associada a sinais progressivos de hipovolemia e ao aumento dos níveis plasmáticos de interleucina-6 e do fator de necrose tumoral alfa. O atraso no início do tratamento da sepse resultou em balanço hídrico progressivamente positivo (2,1 ± 0,5 mL/kg/h, 2,8 ± 0,7 mL/kg/h e 3,2 ± 1,5 mL/kg/h, respectivamente, para os grupos deltaT-6h, deltaT-12h, e deltaT-24h, p < 0,01), maior necessidade de administração de noradrenalina durante as 48 horas de ressuscitação (0,02 ± 0,04 mcg/kg/min, 0,06 ± 0,09 mcg/kg/min e 0,13 ± 0,15 mcg/kg/min, p=0,059), redução da capacidade máxima de respiração mitocondrial cerebral dependente do Complexo II (p=0,048) e tendência a aumento da mortalidade (p=0,08). Houve redução do trifosfato de adenosina (ATP) na musculatura esquelética em todos os grupos estudados (p < 0,01), com os valores mais baixos nos grupos deltaT-12h e deltaT-24h. Conclusões: O aumento do tempo entre o início da sepse e o início das manobras de ressuscitação resultou no aumento da gravidade da doença, na maior intensidade das manobras de ressuscitação e na disfunção mitocondrial cerebral associada à sepse. Nossos resultados suportam o conceito da existência de uma janela crítica de oportunidade para ressuscitação da sepse / Introduction: Early treatment in sepsis may improve outcome. Objective: The aim of this study was to evaluate the impact of delays in resuscitation on disease severity, need for resuscitation, and the development of sepsis-associated organ and mitochondrial dysfunction. Methods: Prospective, randomized, controlled experimental study performed at an experimental laboratory in a university hospital. Thirty-two anesthetized and mechanically ventilated pig were randomly assigned (n = 8 per group) to a nonseptic control group or one of three groups in which fecal peritonitis (peritoneal instillation of 2 g/kg autologous feces) was induced, and a 48 hour period of protocolized resuscitation started 6 (deltaT-6 hrs), 12 (deltaT-12 hrs), or 24 (deltaT-24 hrs) hours later. Results: Any delay in starting resuscitation was associated with progressive signs of hypovolemia and increased plasma levels of interleukin-6 and tumor necrosis factor-alfa prior to resuscitation. Delaying resuscitation increased cumulative net fluid balances (2.1 ± 0.5 mL/kg/hr, 2.8 ± 0.7 mL/kg/ hr, and 3.2 ± 1.5 mL/kg/hr, respectively, for groups deltaT-6 h rs, delta T-12 hrs, and ?T-24 hrs; p < 0.01) and norepinephrine requirements during the 48-hr resuscitation protocol (0.02 ± 0.04 mcg/kg/min, 0.06 ± 0.09 mcg /kg/min, and 0.13 ± 0.15 mcg/kg/min; p=0.059), decreased maximal brain mitochondrial Complex II respiration (p=0.048), and tended to increase mortality (p=0.08). Muscle tissue adenosine triphosphate decreased in all groups (p < 0.01), with lowest values at the end in groups deltaT-12 hrs and deltaT-24 hrs. Conclusions: Increasing the delay between sepsis initiation and resuscitation increases disease severity, need for resuscitation, and sepsis-associated brain mitochondrial dysfunction. Our results support the concept of a critical window of opportunity in sepsis resuscitation

INTRODUÇÃO: Isquemia e reperfusão (I/R) intestinal podem ocorrer em cirurgias vasculares e abdominais, trauma, choque, grandes queimados e transplante intestinal. O órgão funciona como barreira contra agressores externos, e uma vez lesionado, sofre aumento da permeabilidade, que permite a passagem de mediadores inflamatórios e bactérias, causando sepse, inflamação sistêmica e disfunção de múltiplos órgãos, que é a maior causa de morte em unidades de terapia intensiva cirúrgica. O diazóxido tem mecanismo de ação semelhante ao pré-condicionamento isquêmico, e demonstrou proteção em I/R de diversos órgãos. De forma semelhante, em cenário de isquemia e reperfusão intestinal, supomos que ele desempenharia função protetora no intestino, através do pré-condicionamento farmacológico, e em órgãos distantes, exercendo o pré-condicionamento remoto. OBJETIVOS: Avaliar os efeitos do diazóxido em intestino, fígado e coração de ratos submetidos a uma hora de isquemia e doze horas de reperfusão intestinal. MÉTODOS: 32 ratos machos Wistar divididos em três grupos, Sham (n=6); Salina (n=13) submetido a uma hora de isquemia e doze horas de reperfusão intestinal, tendo recebido soro fisiológico; Diazóxido (n=13) submetido a I/R e diazóxido. O modelo de I/R incluiu laparotomia mediana e clampeamento da artéria mesentérica superior. No soro, estudamos citocinas, AST, ALT, troponina e IFABP. Em amostras de intestino e fígado, quantificamos a expressão gênica de citocinas e COX-2. No intestino foi estudada ainda a expressão de proteínas ligadas a barreira intestinal (tight junctions): ZO-1, ocludina e JAM-A. Realizamos preparações histológicas em hematoxiina e eosina de intestino, fígado e coração. RESULTADOS: Evidenciamos redução de expressão de IL-6 intestinal, redução de IL-10 hepática, além de menor expressão de COX-2 intestinal e de ZO-1. IL-6 tem níveis associados a dano da barreira intestinal, assim como COX-2. A menor expressão de ZO-1 indica menor esforço de reparação, proporcional ao grau de lesão em modelos não letais de dano tecidual. CONCLUSÃO: O diazóxido exerce efeito protetor sobre o intestino de ratos após uma hora de isquemia e doze horas de reperfusão, porém não foi possível demonstrar efeito protetor sobre fígado ou coração / INTRODUCTION: Intestinal ischemia and reperfusion can occur in great vascular and abdominal surgeries, trauma, shock, great burns and intestinal transplantation. Since the organ works as a barrier against external threats, and once damaged, permeability increases, which permits passage of bacteria and inflammatory mediators, causing sepsis, systemic inflammation and multiple organ dysfunction, the greatest death cause in surgical intensive care units. Diazoxide has similar mechanisms to ischemic preconditioning, and proved benefit during I/R in several tissues. Similarly, in an intestinal ischemia-reperfusion situation, we suppose it can protect intestine with pharmacological preconditioning, and remote organs, with remote preconditioning. OBJECTIVE: To evaluate diazoxide effects over intestine, liver and heart of rats submitted to one-hour ischemia and twelve-hour reperfusion of intestine. METHODS: 32 male Wistar rats divided in three groups, Sham (n=6); Saline (n=13) submitted to one hour of intestinal ischemia and 12 hours of reperfusion and 0.9% saline; Diazoxide (n=13), submitted I/R and diazoxide. I/R model included median laparotomy and superior mesenteric artery clamping. In blood, we studied cytokines, TGO, TGP, troponin and IFABP. In intestine and liver, we quantified genic expression. Of cytokines and COX-2. In intestine, we also studied expression of tight junctions proteins. Also, histologic analysis in hematoxilin-eosin for intestine, liver and heart. RESULTS: We found lower expression of intestinal IL-6, hepatic IL-10, and lower levels of intestinal COX-2 and ZO-1. IL-6 high levels are associated with intestinal barrier lesion, as for COX-2. Lower levels of ZO-1 correlate with minor repair effort, proportional to lesion grade in non-letal models of damage. CONCLUSION: Diazoxide exerts protective effect over intestine of rats submitted to one hour of ischemia and twelve hours of intestinal reperfusion, but no effect was demonstrated over liver and heart

INTRODUÇÃO: Isquemia e reperfusão (I/R) intestinal podem ocorrer em cirurgias vasculares e abdominais, trauma, choque, grandes queimados e transplante intestinal. O órgão funciona como barreira contra agressores externos, e uma vez lesionado, sofre aumento da permeabilidade, que permite a passagem de mediadores inflamatórios e bactérias, causando sepse, inflamação sistêmica e disfunção de múltiplos órgãos, que é a maior causa de morte em unidades de terapia intensiva cirúrgica. O diazóxido tem mecanismo de ação semelhante ao pré-condicionamento isquêmico, e demonstrou proteção em I/R de diversos órgãos. De forma semelhante, em cenário de isquemia e reperfusão intestinal, supomos que ele desempenharia função protetora no intestino, através do pré-condicionamento farmacológico, e em órgãos distantes, exercendo o pré-condicionamento remoto. OBJETIVOS: Avaliar os efeitos do diazóxido em intestino, fígado e coração de ratos submetidos a uma hora de isquemia e doze horas de reperfusão intestinal. MÉTODOS: 32 ratos machos Wistar divididos em três grupos, Sham (n=6); Salina (n=13) submetido a uma hora de isquemia e doze horas de reperfusão intestinal, tendo recebido soro fisiológico; Diazóxido (n=13) submetido a I/R e diazóxido. O modelo de I/R incluiu laparotomia mediana e clampeamento da artéria mesentérica superior. No soro, estudamos citocinas, AST, ALT, troponina e IFABP. Em amostras de intestino e fígado, quantificamos a expressão gênica de citocinas e COX-2. No intestino foi estudada ainda a expressão de proteínas ligadas a barreira intestinal (tight junctions): ZO-1, ocludina e JAM-A. Realizamos preparações histológicas em hematoxiina e eosina de intestino, fígado e coração. RESULTADOS: Evidenciamos redução de expressão de IL-6 intestinal, redução de IL-10 hepática, além de menor expressão de COX-2 intestinal e de ZO-1. IL-6 tem níveis associados a dano da barreira intestinal, assim como COX-2. A menor expressão de ZO-1 indica menor esforço de reparação, proporcional ao grau de lesão em modelos não letais de dano tecidual. CONCLUSÃO: O diazóxido exerce efeito protetor sobre o intestino de ratos após uma hora de isquemia e doze horas de reperfusão, porém não foi possível demonstrar efeito protetor sobre fígado ou coração / INTRODUCTION: Intestinal ischemia and reperfusion can occur in great vascular and abdominal surgeries, trauma, shock, great burns and intestinal transplantation. Since the organ works as a barrier against external threats, and once damaged, permeability increases, which permits passage of bacteria and inflammatory mediators, causing sepsis, systemic inflammation and multiple organ dysfunction, the greatest death cause in surgical intensive care units. Diazoxide has similar mechanisms to ischemic preconditioning, and proved benefit during I/R in several tissues. Similarly, in an intestinal ischemia-reperfusion situation, we suppose it can protect intestine with pharmacological preconditioning, and remote organs, with remote preconditioning. OBJECTIVE: To evaluate diazoxide effects over intestine, liver and heart of rats submitted to one-hour ischemia and twelve-hour reperfusion of intestine. METHODS: 32 male Wistar rats divided in three groups, Sham (n=6); Saline (n=13) submitted to one hour of intestinal ischemia and 12 hours of reperfusion and 0.9% saline; Diazoxide (n=13), submitted I/R and diazoxide. I/R model included median laparotomy and superior mesenteric artery clamping. In blood, we studied cytokines, TGO, TGP, troponin and IFABP. In intestine and liver, we quantified genic expression. Of cytokines and COX-2. In intestine, we also studied expression of tight junctions proteins. Also, histologic analysis in hematoxilin-eosin for intestine, liver and heart. RESULTS: We found lower expression of intestinal IL-6, hepatic IL-10, and lower levels of intestinal COX-2 and ZO-1. IL-6 high levels are associated with intestinal barrier lesion, as for COX-2. Lower levels of ZO-1 correlate with minor repair effort, proportional to lesion grade in non-letal models of damage. CONCLUSION: Diazoxide exerts protective effect over intestine of rats submitted to one hour of ischemia and twelve hours of intestinal reperfusion, but no effect was demonstrated over liver and heart