INTRODUÇÃO: Não são conhecidos os mecanismos que determinam o comportamento da pressão arterial durante o sono. OBJETIVO: Investigar o papel do sistema nervoso simpático, do sistema renina-angiotensinaaldosterona e da excreção de sódio urinário no descenso da pressão arterial durante o sono. MÉTODOS: Hipertensos e normotensos foram submetidos a duas monitorizações ambulatoriais de pressão arterial (MAPA)/24h com SpaceLabs 90207, medidas de 15/15 minutos durante a vigília e de 20/20 minutos no período de sono. Na ocasião da MAPA 1 foram submetidos às dosagens laboratoriais de atividade de renina (ARP), aldosterona e catecolaminas plasmáticas e excreção em diurese de 24h de sódio (Na+u), potássio (K+u) e creatinina. Após o período médio de 50 ± 20 (média ± DP) dias a MAPA e as dosagens foram repetidas. RESULTADOS: Foram incluídos 35 hipertensos e 24 normotensos, com idade 56 ± 12 anos, 45 mulheres e 42 com cor da pele branca. Não houve diferença nos parâmetros laboratoriais na ocasião da MAPA 1 e da MAPA 2 nos normotensos e hipertensos. Mantiveram o mesmo comportamento de descenso da pressão sistólica e diastólica durante o sono nas duas MAPAs (>= 10% ou < 10%) 29 (49%) indivíduos, denominado grupo manteve (hipertensos n = 18). Mudaram o comportamento do descenso durante o sono da pressão sistólica ou diastólica (de >= 10% para < 10% ou de < 10% para >= 10%) 30 (51%) indivíduos, denominado grupo mudou (hipertensos n = 17). O grupo \"mudou\" apresentou menor Na+u na ocasião da MAPA 2 (145 ± 65 mEq/24 h vs 120 ± 46 mEq/24 h, p = 0,04). Houve correlação positiva entre: a) a diferença do descenso da pressão sistólica e a diferença dos resultados das dosagens de Na+u (r = 0,41; p = 0,01) realizadas nas MAPAs 1 e 2 em todos os indivíduos dos grupos \"manteve\" e \"mudou\"; b) a diferença do descenso da pressão sistólica e a diferença de Na+u/creatinina urinária (r = 0,67; p = 0,03) e de L dopa plasmática (r = 0,75; p = 0,003) realizadas nas MAPAs 1 e 2 no grupo \"manteve\" (>= 10%); e c) a diferença do descenso da pressão sistólica e a diferença do resultado das dosagens de ARP/Na+u realizadas nas MAPAs 1 e 2 (r = 0,81; p = 0,03) no grupo \"manteve\" (< 10%). CONCLUSÃO: Em hipertensos e normotensos, sem intervenção medicamentosa ou dietética, a diferença do descenso da pressão sistólica durante o sono entre duas MAPAs apresenta correlação positiva com a diferença da excreção de sódio urinário / INTRODUCTION: The mechanisms which determine the pattern of blood pressure during sleep are unknown. OBJECTIVE: To investigate the role of the sympathetic nervous system, renin-angiotensin-aldosterone system and urinary sodium excretion in the nocturnal blood pressure fall. METHODS: Hypertensive and normotensive subjects were submitted to two ambulatorial blood pressure monitorings (ABPM)/24h with a SpaceLabs 90207 equipment programmed to obtain measurements 15/15 minutes while awake and 20/20 minutes during sleep. Upon the ABPM 1, they were submitted to laboratory measurements of plasma renin activity (PRA), plasma aldosterone and catecholamines, as well as of the excretion of sodium (UNa+), potassium (UK+) and creatinine in 24-h-diuresis. After a mean period of 50 ± 20 days, the ABPM and the laboratory measurements were repeated. RESULTS: Included in the study were 35 hypertensive and 24 normotensive subjects, aged 56 ± 12 years, of which 45 were females and 42 Caucasian. There was no difference in the laboratory parameters measured upon ABPM 1 or 2, in either normotensive or hypertensive subjects. The same pattern of nocturnal systolic and diastolic pressure fall was maintained in both ABPMs (>=10% or <10%) by 29 (49%) subjects, named the \"maintained\" group (hypertensive n = 18). The nocturnal systolic or diastolic pressure fall changed (from >=10% to <10% or from <10% to >=10%) in 30 (51%) subjects, named the \"changed\" group (hypertensive n = 17). The \"changed\" group showed a smaller UNa+ upon the ABPM 2 (145 ± 65 mEq/24 h vs 120 ± 46 mEq/24 h; p = 0.04). There was a positive correlation between the difference in the nocturnal systolic pressure fall and the difference in the results of the UNa+ (r = 0,41; p = 0,01) measurements performed upon ABPM 1 and 2 in the normotensive or hypertensive subjects of the \"maintained\" and \"changed\" groups; b) the difference in the nocturnal systolic pressure fall and the difference in the measurements of UNa+/creatinine excretion (r = 0.67; p = 0.025) and plasma L dopa (r = 0.75; p = 0.003) carried out upon ABPM 1 and 2 in the \"maintained\" group (>=10%); and c) the difference in the nocturnal systolic pressure fall and the difference in the results of the PRA/UNa+ measurements performed upon ABPM 1 and 2 (r = 0.81; p = 0.03) in the \"maintained\" group (<10%). CONCLUSION: In hypertensive and normotensive individuals, without any pharmacological or dietary intervention, the difference in the nocturnal systolic pressure fall between the two ABPMs shows a positive correlation with the difference in urinary sodium excretion

Orientadores: José Antonio Rocha Gontijo, Konradin Metze / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-16T09:14:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Borges_RafaeldeCamargoPenteado_D.pdf: 2255338 bytes, checksum: 0a8e55e3d0ad46a2d03da9d085f9fc64 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: A hipertensão arterial (HA) é um dos principais fatores de risco para a elevada morbidade e mortalidade cardiovascular. O exercício físico aeróbico promove alterações fisiológicas e morfológicas importantes para o controle da HA mediados pelo sistema renina angiotensina (SRA), porém muitos destes mecanismos continuam obscuros. Foram utilizados 80 animais, SHR (n=40) e WKy (n=40), controle (c) (n=20) e exercício (e) (n=20), com acesso livre a ração padrão e água, em um ciclo dia/noite 12h cada. Os animais SHRe e WKye realizaram treinamento de natação com sobrecarga durante 8 semanas consecutivas. Ao término do período experimental, foram aferidas a freqüência cardíaca (FC), pressão arterial sistólica (PAS) e manipulação tubular de sódio. Após o período experimental os animais (n=12 por grupo) foram perfundidos para análise morfológica da aorta (Ao), artéria mesentérica (AMes) e massa cardíaca (MCard), e para análise de western blotting (WB) (n=8 por grupo) para Ao, ventrículo esquerdo (VE) e rim. Os animais WKye e SHRe responderam com uma redução significativa (p<0,05) da FC, sendo que, o SHRe reduziu (p<0,05) a PAS quando comparado ao SHRc. A fração de excreção de sódio e fração de excreção pós proximal de sódio apresentaram-se aumentadas (p<0,05) para SHRe e reduzidas (p<0,05) para WKye. As análises morfológicas indicaram que os animais Wkye aumentaram (p<0,05) o número de camadas da Ao e MCard, e reduziram (p<0,05) a distância média entre camadas da AMes; enquanto os SHRe aumentaram a MCard (p<0,05), porém reduziram (p<0,05) o número de camadas da Ao e a espessura total da AMes. As análises de WB demonstraram que os WKye tiveram um aumento (p<0,05) da razão AT1R/AT2R no VE e Ao, e redução (p<0,05) no rim, enquanto os SHRe tiveram um aumento (p<0,05) da razão AT1R/AT2R somente no VE, e redução (p<0,05) na Ao e rim. As alterações morfológicas da Ao no Wkye foram promovidas pelo aumento (p<0,05) das vias ERK1, ERK2 e AKT, no VE pela ERK2, e no rim mediado pela via JAK2/STAT3. Já nos animais SHRe as alterações na Ao foram mediadas pela redução (p<0,05) da via ERK1 e ERK2, no VE pelo aumento (p<0,05) da via ERK2 e no rim pelo aumento (p<0,05) das vias ERK1, ERK2 e STAT3. Este estudo evidenciou que o exercício promoveu mecanismos distintos para manipulação tubular de sódio, adaptações morfológicas da Ao, AMes e MCard mediados pela razão AT1R/AT2R e hemodinâmicas em normotensos e hipertensos, este com redução de PAS, através do SRA atuante de forma sistêmica e localizada através de sinalização intracelular mediada por AKT, ERK1 e ERK2, JAK2 e STAT3 / Abstract: Systemic hypertension is one of the main risk factors for the high morbidity and mortality. Aerobic exercise promotes important morphological and physiological changes for the hypertension control mediated by renin angiotensin system (RAS), however many of these mechanisms are still obscure. 80 animals were used, SHR (n = 40) and WKy (n = 40), (c) (n = 20) and (e) (n = 20), with free access to standard rat chow and tap water in a day/night cycle 12 each. Animals SHRe and WKye practiced swimming with overload for 8 consecutive weeks. At the end of the experimental period, was measured the heart rate (HR), systolic blood pressure (SBP) and tubular sodium handling. After the experimental period animals (n = 12 per group) have been perfused for segmentation of the aorta (Ao), mesenteric artery (MesA) and cardiac mass (CardM), and for analysis of western blotting (WB) (n = 8 per group) to the Ao, left ventricle, (LV) and kidney. Animals WKye and SHRe replied with a significant reduction (p<0,05) to HR, were, SHRe reduced (p<0,05) the SBP when compare with SHRc. The fraction of sodium excretion and fraction of post proximal sodium excretion showed a increase (p<0,05) for SHRe and reduction (p<0,05) for WKye. The morphological analysis indicated that Wkye animals increased (p<0,05) the Ao layers number and CardM, and reduced (p<0,05) the distance between layers of MesA; while the SHRe increased the CardM (p<0,05), but reduced (p<0,05) the layers number of Ao and the total thickness of MesA. The WB analysis, showed that Wkye answered with the increase (p<0,05) in AT1/AT2 ratio in LV and Ao, and a decrease (p<0,05) in kidney, during SHRe answer only with an increase (p<0,05) of AT1/AT2 ratio in LV, and reduction (p<0,05) in Ao and kidney. The morphologic alterations of Ao in WKye was promoted by increase (p<0,05) of ERK1, ERK2 and AKT stream, in the LV by ERK2, and in the kidney the increase (p<0,05) by ERK1, ERK2 and STAT3. This study showed that the exercise promoted different mechanisms for tubular sodium handling, morphological adaptations to MesA and CardM mediated by AT1R/AT2R ratio and hemodynamic in normotensive and hypertensive rats, which answer with SBP reduction by RAS acts of systemic form and located by intracellular signaling mediated AKT, ERK1 and ERK2, JAK2 and STAT3 / Doutorado / Medicina Experimental / Doutor em Fisiopatologia Medica

Orientador : Jose Antonio Rocha Gontijo / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-15T14:12:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Oliveira_PauloCesarde_D.pdf: 2188887 bytes, checksum: 309e674186fe399fd0cfec935fee1d78 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: No presente estudo, foi investigado os efeitos da administração intracerebroventricular (i.c.v) aguda de insulina sobre os mecanismos centrais responsáveis pela regulação da excreção tubular renal de sódio após injeção prévia de NG-nitro-1-arginine methylester (LNAME) em ratos não anestesiados. Ratos Wistar-Hannover Masculinos foram radomizados em cinco grupos: a) injeção i.c.v. de 0.15 M de NaCl em ratos (controle, N = 10), b) injeção i.c.v. de dose-resposta (1.26, 12.6 e 126 ng/3µL) em ratos (N = 10), c) Injeção i.c.v. de 60µg de L-NAME associada com NaCl (N = 10) ou d) com insulina 126ng (N = 10), e e) Injeção de insulina subcutânea em ratos (N = 5). A insulina injetada centralmente no ventrículo lateral direito de ratos promoveu uma elevação da excreção urinária de sódio (NaCl: 855.6 ± 85.1?%/min; 126 ng de insulina: 2055 ± 310.6?%/min; P = 0.005) e potássio (NaCl: 460.4 ± 100?%/min; 126ng insulina: 669.2 ± 60.8?%/min; P = 0.025). A excreção urinaria de sódio elevada observada após a microinjeção i.c.v. de 126 ng de insulina foi atenuada significativamente com administração prévia de L-NAME (126 ng insulina: 1935 ± 258.3?%/min; L-NAME + 126 ng de insulina do: 582.3 ± 69.6?%/min; P = 0.01). A natriurese induzida pela insulina i.c.v. ocorreu através da elevação da excreção tubular renal de sódio nos segmentos pós-proximais, a despeito de uma filtração glomerular inalterada. Embora o racional para a redução da excreção urinária de sódio induzida pela prévia administração i.c.v. de L-NAME seguida da administração de insulina i.c.v. permanece ainda desconhecida, podemos sugerir que um dos gatilhos responsáveis pela sinalização eferente da insulina no SNC possa ser de natureza nitrérgica / Abstract: In the present study, we investigated the effects of acute intracerebroventricular (icv) insulin administration on central mechanisms regulating urinary sodium excretion in simultaneously centrally NG-nitro-L-arginine methylester (L-NAME)-injected unanesthetized rats. Male Wistar-Hannover rats were randomly assigned to one of five groups: a) icv 0.15 M NaCl-injected rats (control, N = 10), b) icv dose-response (1.26, 12.6 and 126 ng/3 µL) insulin-injected rats (N = 10), c) rats icv injected with 60 µg L-NAME in combination with NaCl (N = 10) or d) with insulin (N = 10), and e) subcutaneously insulininjected rats (N = 5). Centrally administered insulin produced an increase in urinary output of sodium (NaCl: 855.6 ± 85.1 ?%/min; 126 ng insulin: 2055 ± 310.6 ?%/min; P = 0.005) and potassium (NaCl: 460.4 ± 100 ?%/min; 126 ng insulin: 669.2 ± 60.8 ?%/min; P = 0.025). The urinary sodium excretion response to icv 126 ng insulin microinjection was significantly attenuated by combined administration of L-NAME (126 ng insulin: 1935 ± 258.3 ?%/min; L-NAME + 126 ng insulin: 582.3 ± 69.6 ?%/min; P = 0.01). Insulin induced natriuresis occurred by increasing post-proximal sodium excretion, despite an unchanged glomerular filtration rate. Although the rationale for decreased urinary sodium excretion induced by combined icv L-NAME and insulin administration is unknown, it is tempting to suggest that perhaps one of the efferent signals triggered by insulin in the CNS may be nitrergic in nature / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Clínica Médica

INTRODUÇÃO: Não são conhecidos os mecanismos que determinam o comportamento da pressão arterial durante o sono. OBJETIVO: Investigar o papel do sistema nervoso simpático, do sistema renina-angiotensinaaldosterona e da excreção de sódio urinário no descenso da pressão arterial durante o sono. MÉTODOS: Hipertensos e normotensos foram submetidos a duas monitorizações ambulatoriais de pressão arterial (MAPA)/24h com SpaceLabs 90207, medidas de 15/15 minutos durante a vigília e de 20/20 minutos no período de sono. Na ocasião da MAPA 1 foram submetidos às dosagens laboratoriais de atividade de renina (ARP), aldosterona e catecolaminas plasmáticas e excreção em diurese de 24h de sódio (Na+u), potássio (K+u) e creatinina. Após o período médio de 50 ± 20 (média ± DP) dias a MAPA e as dosagens foram repetidas. RESULTADOS: Foram incluídos 35 hipertensos e 24 normotensos, com idade 56 ± 12 anos, 45 mulheres e 42 com cor da pele branca. Não houve diferença nos parâmetros laboratoriais na ocasião da MAPA 1 e da MAPA 2 nos normotensos e hipertensos. Mantiveram o mesmo comportamento de descenso da pressão sistólica e diastólica durante o sono nas duas MAPAs (>= 10% ou < 10%) 29 (49%) indivíduos, denominado grupo manteve (hipertensos n = 18). Mudaram o comportamento do descenso durante o sono da pressão sistólica ou diastólica (de >= 10% para < 10% ou de < 10% para >= 10%) 30 (51%) indivíduos, denominado grupo mudou (hipertensos n = 17). O grupo \"mudou\" apresentou menor Na+u na ocasião da MAPA 2 (145 ± 65 mEq/24 h vs 120 ± 46 mEq/24 h, p = 0,04). Houve correlação positiva entre: a) a diferença do descenso da pressão sistólica e a diferença dos resultados das dosagens de Na+u (r = 0,41; p = 0,01) realizadas nas MAPAs 1 e 2 em todos os indivíduos dos grupos \"manteve\" e \"mudou\"; b) a diferença do descenso da pressão sistólica e a diferença de Na+u/creatinina urinária (r = 0,67; p = 0,03) e de L dopa plasmática (r = 0,75; p = 0,003) realizadas nas MAPAs 1 e 2 no grupo \"manteve\" (>= 10%); e c) a diferença do descenso da pressão sistólica e a diferença do resultado das dosagens de ARP/Na+u realizadas nas MAPAs 1 e 2 (r = 0,81; p = 0,03) no grupo \"manteve\" (< 10%). CONCLUSÃO: Em hipertensos e normotensos, sem intervenção medicamentosa ou dietética, a diferença do descenso da pressão sistólica durante o sono entre duas MAPAs apresenta correlação positiva com a diferença da excreção de sódio urinário / INTRODUCTION: The mechanisms which determine the pattern of blood pressure during sleep are unknown. OBJECTIVE: To investigate the role of the sympathetic nervous system, renin-angiotensin-aldosterone system and urinary sodium excretion in the nocturnal blood pressure fall. METHODS: Hypertensive and normotensive subjects were submitted to two ambulatorial blood pressure monitorings (ABPM)/24h with a SpaceLabs 90207 equipment programmed to obtain measurements 15/15 minutes while awake and 20/20 minutes during sleep. Upon the ABPM 1, they were submitted to laboratory measurements of plasma renin activity (PRA), plasma aldosterone and catecholamines, as well as of the excretion of sodium (UNa+), potassium (UK+) and creatinine in 24-h-diuresis. After a mean period of 50 ± 20 days, the ABPM and the laboratory measurements were repeated. RESULTS: Included in the study were 35 hypertensive and 24 normotensive subjects, aged 56 ± 12 years, of which 45 were females and 42 Caucasian. There was no difference in the laboratory parameters measured upon ABPM 1 or 2, in either normotensive or hypertensive subjects. The same pattern of nocturnal systolic and diastolic pressure fall was maintained in both ABPMs (>=10% or <10%) by 29 (49%) subjects, named the \"maintained\" group (hypertensive n = 18). The nocturnal systolic or diastolic pressure fall changed (from >=10% to <10% or from <10% to >=10%) in 30 (51%) subjects, named the \"changed\" group (hypertensive n = 17). The \"changed\" group showed a smaller UNa+ upon the ABPM 2 (145 ± 65 mEq/24 h vs 120 ± 46 mEq/24 h; p = 0.04). There was a positive correlation between the difference in the nocturnal systolic pressure fall and the difference in the results of the UNa+ (r = 0,41; p = 0,01) measurements performed upon ABPM 1 and 2 in the normotensive or hypertensive subjects of the \"maintained\" and \"changed\" groups; b) the difference in the nocturnal systolic pressure fall and the difference in the measurements of UNa+/creatinine excretion (r = 0.67; p = 0.025) and plasma L dopa (r = 0.75; p = 0.003) carried out upon ABPM 1 and 2 in the \"maintained\" group (>=10%); and c) the difference in the nocturnal systolic pressure fall and the difference in the results of the PRA/UNa+ measurements performed upon ABPM 1 and 2 (r = 0.81; p = 0.03) in the \"maintained\" group (<10%). CONCLUSION: In hypertensive and normotensive individuals, without any pharmacological or dietary intervention, the difference in the nocturnal systolic pressure fall between the two ABPMs shows a positive correlation with the difference in urinary sodium excretion

Introdução/Objetivo: Este estudo teve como objetivo testar a hipótese de que a atividade e/ou expressão da dipeptidil peptidase IV (DPPIV), uma enzima que inativa peptídeos com ações cardioreno protetoras, como o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o peptídeo natriurético cerebral (BNP), estaria associada a um pior prognóstico na insuficiência cardíaca (HF). Métodos: Injúria do miocárdio foi realizada através da ablação do ventrículo esquerdo (VE) por radiofrequência em ratos Wistar machos (200-250 g). Os ratos foram divididos em três grupos: Sham, HF e HF + inibidor de DPPIV (sitagliptina 200mg/kg/b.i.d). Seis semanas após a cirurgia, os animais foram alojados individualmente em gaiolas metabólicas durante 3 dias para avaliação da função renal. Atividade e expressão da DPPIV no plasma e coração foram medidas por espectrofotometria e por immunoblotting, respectivamente. Para a avaliação da função cardíaca um cateter de pressão-volume foi posicionado dentro da cavidade do VE. A análise histológica foi realizada para os parâmetros morfométricos. A atividade da DPPIV no plasma também foi medida em pacientes com HF (n = 190). Resultados: A atividade DPPIV e sua abundância estavam aumentadas em animais com HF em comparação com Sham. Além disso, a atividade de DPPIV no plasma se correlacionou positivamente com o volume diastólico final (R = 0,517; p < 0,001) e o peso do pulmão/peso corporal (R = 0,492; p < 0,01). Uma correlação negativa entre a atividade DPPIV plasmática e a fração de ejeção também foi observada (R = 0,602; p < 0,001). Curiosamente, os animais HF também exibiram um aumento da expressão/atividade de DPPIV no tecido cardíaco, especialmente em células endoteliais. Seis semanas de tratamento com o inibidor de DPPIV sitagliptina atenuou a disfunção cardíaca, fibrose intersticial, congestão pulmonar e infiltração de macrófagos. O tratamento com sitagliptina também elevou os níveis plasmáticos de GLP-1 ativo, e aumentou a ativação de vias de sinalização cardioprotetoras como PKA e Akt; e reduziu os níveis de apoptose e marcadores pró-inflamatórios em comparação com ratos não tratados. Ratos com HF apresentaram maiores níveis circulantes de BNP, contudo a atividade da PKG renal foi mais baixa nesses animais em comparação com o grupo tratado com sitagliptina, sugerindo uma diminuição da razão BNP ativo/total. A função renal não diferiu entre os grupos, mas o ritmo de filtração glomerular estava ligeiramente aumentado no grupo tratado em comparação com os animais HF. Pacientes com HF apresentaram uma maior atividade plasmática da DPPIV e correlações foram encontradas com a com a fração de ejeção (R = -0,20; p = 0,009) e a quimiocina Ccl2 (R² =0,30; p < 0.01). Conclusões: Em conjunto, nossos resultados demonstram que a atividade plasmática da DPPIV se correlaciona com um pior prognóstico em pacientes e animais com HF e que a DPPIV possui um papel importante na fisiopatologia desta doença / Aim: The present study aimed to test the hypothesis that the activity and/or expression of dipeptidyl peptidase IV (DPPIV), an enzyme that inactivates cardiorenal protective peptides including glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and brain natriuretic peptide (BNP), would be associated with poorer outcomes in heart failure (HF). Methods: Experimental HF was induced in male Wistar rats (200-250 g) by left ventricular (LV) myocardial injury after radiofrequency catheter ablation. Rats were divided in three groups: Sham, HF and HF+DPPIV inhibitor (sitagliptin 200mg/kg/b.i.d). Six weeks after surgery, animals were individually housed in metabolic cages during 3 days for assessment of renal function. Plasma and heart DPPIV activity/expression were measured spectrophotometrically and by immunoblotting respectively. For evaluation of cardiac function a pressure-volume catheter was positioned into the LV cavity. Histological analysis was performed for morphometric parameters. Plasma DPPIV activity was also measured in patients (n = 190) with heart failure. Results: Plasma DPPIV activity and abundance were increased in animals with HF compared to Sham. Additionally, plasma DPPIV activity positively correlated with ventricular end diastolic volume (R² =0.517; p < 0.001) and lung/body weight (R² =0.492; p < 0.01). A negative correlation between plasma DPPIV activity and ejection fraction was also observed (R² =0.602; p < 0.001). Interestingly, HF animals also exhibited an increase of expression and activity of DPPIV in heart tissue, especially in endothelial cells. Six-week treatment with the DPPIV inhibitor sitagliptin attenuated cardiac dysfunction, mitigated cardiac hypertrophy, interstitial fibrosis, lung congestion and macrophage infiltration. Sitagliptin also raised the plasma levels of active GLP-1, increased activation of cardioprotective signaling pathways including PKA, and Akt; and reduced the levels of apoptosis and pro-inflammatory biomarkers compared to non-treated HF rats. Despite the higher circulating total BNP, renal PKG activity was lower in HF rats compared with sham and sitagliptin-treated rats, suggesting a decrease in active/total BNP ratio. Renal function did not differ between groups, but glomerular filtration rate was modestly, but significantly increased by Sitagliptin compared to HF. Plasma DPPIV activity in patients was also increased compared to healthy subjects and correlations was found with ejection fraction (R² =-0.20; p=0.009) and the chemokine Ccl2 (R² =0.30; p < 0.01). Conclusions: Taken together, our results demonstrate that circulating DPPIV activity correlates with poorer cardiovascular outcomes in human and experimental HF and might play an important role in the pathophysiology of HF.

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2012-11-27T18:17:23Z No. of bitstreams: 1 Carla Patrícia Novais Luz Efeito agudo... 1997.pdf: 28638306 bytes, checksum: 690203708866521de7b4f58b702d4398 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-11-27T18:17:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Carla Patrícia Novais Luz Efeito agudo... 1997.pdf: 28638306 bytes, checksum: 690203708866521de7b4f58b702d4398 (MD5) Previous issue date: 1997 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, Bahia, Brasil / Trabalho realizado com o objetivo de estudar os possíveis efeitos da injeção intracerebroventricular aguda de chumbo e cádmio sobre a função renal. Ratos Wistar machos receberam duas sobrecargas hídrica oral de 5% do peso corporal com intervalo de 60 minutos. Vinte minutos após a segunda sobrecarga hídrica os animais receberam injeções de PbAc e CdCb no terceiro ventrículo em três diferentes doses (0.03, 0.3, 3.0 nmol/rato), sendo comparados ao grupo tratado com salina. Ambos os metais induziram um aumento significante na exaeção de sódio e potássio, sem nenhuma modificação no fluxo urinário. O pré-tratamento com losarían, um antagonista seletivo dos receptores aiigiotensinérgicos ATI (10,8 nmol/rato no terceiro ventrículo 10 minutos antes da injeção cenü'al dos metais), inibiu o efeito natriurético e kaliuréüco induzido pelo chumbo. Quanto ao cádmio o losarían foi capaz apenas de inibir o efeito natriurético, não interferindo na kaliurese.O pré-tralamento com gadolinio, um bloqueador dos canais de cálcio voltagem-dependentes (0.3 nmol/rato no terceiro ventrículo 20 minutos antes da injeção central dos melais), reverteu o aumento na excreção de sódio e potássio induzido pela administração central de PbAc e CdCli. Esses dados indicam que o aumento na natriurese e kaliurese é um efeito agudo da injeção central de cádmio e chumbo. A natriurese observada nos animais tratados com com esses metais parece depender da integridade funcional das vias angiotensinérgicas centrais já que esta foi revertida pelo losartan. Entretanto, a resposta kaliurética observada nos animais tratados com cádmio não é dependente do componente angiotensinérgico central, já que o losartan não foi capaz de reverter a kaliurese observada nos animais tratados com cádmio.O Gadolinio, um bloqueador dos canais de cálcio voltagem-dependentes, é capaz de reverter o efeito natriurético e kahurétíco induzido pelo cádmio e chumbo. Isso sugere, que as ações do chumbo e do cádmio dependem da integridade funcional dos canais de cálcio. Nos animais que receberam apenas a injeção central de gadolinio não foi observado nenhum efeito na exaeção de sódio e potássio. Assim, sugerimos que os metais entram na célula através dos canais de cálcio e, uma vez dentro da célula, interagem com alguns passos bioquímicos dependentes de cálcio levando a alterações na neurotransmissão que induzem a resposta aqui observada. / In the present work we studied the effects of acute intracerebroventricular injections of lead and cadmium on the central control of kidney function. Wistar, adult, male rats received an oral water load equivalent to 10% of their body weight. Twenty minutes after the water load experimental animals received third ventricle injections of PbAc or CdClj in three different doses (0.03, 0.3 and 3.0 nmol/rat) being compared to saline-treated controls. The injection of both metals induced a significant inaease in renal sodium and potassium excretion. Urine flow was not affected by the injections of the metals. Central pretreatment with losartan, a specific angiotensin II ATI receptor antagonist (10.8 nmol/rat into the third ventricle, 10 minutes before the injection of the metals) inhibited botli natriuretic and kaliuretic effects of lead administration. Losartan pretreatment was able to block the natriuretic effect of cadmium injections being unable to modify the kaliuretic effect of this metal. On the other hand, third ventricle injections of gadolinium, a voltage-dependent calcium channels blocker (0.3 nmol/rat 20 minutes before the central injection of the metals) reversed the increase in both natriuretic and kaliuretic response evoked by lead and cadmium administration. These data indicate that natriuresis and kaliuresis enhancement is an acute effect of central injections of both lead and cadmium. The inaeased renal sodium exaetion observed in animals receiving both metals seems to rely on a central angiotensin Il-dependent mechanism since it is reversed by losartan. However, the kaliuretic response observed in cadmium-treated animals is not dependent on this central angiotensinergic component, since losartan is unable to reverse the inaeased renal potassium excretion observed in animals treated with cadmium.Gadolinium, a voltage-dependent calcium channels blocker, is able to reverse the metal-induced kaliuretic and natriuretic effects here observed. Thus, we think that the present actions of lead and cadmium seem to require the functional integrity of calcium channels. The central injection of gadolinium in animals free of metals is devoid of any effect on renal sodium and potassium excretion. It is suggested that the metals enter the brain cell via calcium channels and, once inside the cells, interact with some calcium-related biochemical step leading to an altered neurotransmission state that induces the responses h^e observed.

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:22:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 5255.pdf: 814726 bytes, checksum: 0e3f245d1d018cf30cdf30bf84e42fed (MD5) Previous issue date: 2013-05-13 / Universidade Federal de Sao Carlos / The reactive oxygen species (ROS), produced endogenously in central areas may act by modulating autonomic and behavioral responses. Recent studies have shown that a reactive oxygen species, hydrogen peroxide (H2O2), injected into the lateral ventricle (LV) reduces pressor response induced by central injection of angiotensin II. In the present study we investigated the effects of H2O2 on the dipsogeni and pressor responses and on the changes in renal excretion induced by the increases in plasma osmolality by intragastric administration (ig) of 2 M NaCl (2 ml). Holtzman rats (280 - 320 g) with stainless steel cannula implanted in the LV were used. H2O2 or PBS injections were made in the LV. Injections of H2O2 (2.5 or 5 &#956;mol/1 &#956;l) in the LV reduced water intake induced by ig 2 M NaCl (3.1 ± 0.7 and 3.5 ± 1.1 ml, vs. PBS: 8.6 ± 1.0 and 7.6 ± 0.5 ml/2h, P <0.05, respectively) and natriuresis (609.2 ± 82.9 and 1290.7 ± 80.5, vs. PBS: 876.4 ± 129.5 and 1443.6 ± 67.5 &#956;Eq/2 h, p < 0.05, respectively). However, diuresis and pressor response after ig 2 M NaCl were not altered by the pre-treatment with H2O2. The present data suggest a inhibitory role of central H2O2 in water intake and natriuresis without changing the pressor response induced by plasma hyperosmolarity. / As espécies reativas de oxigênio (EROs), produzidas endogenamente podem atuar em áreas centrais modulando respostas autonômicas e comportamentais. Estudos recentes demonstraram que uma espécie reativa de oxigênio, o peróxido de hidrogênio (H2O2), injetado no ventrículo lateral (VL) reduz resposta pressora induzida pela injeção central de angiotensina II. No presente estudo investigamos os efeitos do H2O2 sobre a resposta dipsogênica, pressora e sobre as alterações na excreção renal induzidas por aumento da osmolaridade plasmática pela administração intragástrica (ig) de NaCl 2 M (2 ml) . Ratos Holtzman (280 320 g) com cânulas de aço inoxidável implantadas no VL foram utilizados. Injeções de H2O2 ou PBS foram realizadas no VL. As injeções de H2O2 (2,5 ou 5 &#956;mol/1 &#956;l) no VL reduziu a ingestão de água induzida por NaCl 2 M ig (3,1 ± 0,7 e 3,5 ± 1,1 ml, vs. PBS: 8,6 ± 1,0 e 7,6 ± 0,5 ml/2 h, p < 0,05, respectivamente) e a natriurese (609,2 ± 82,9 e 1290,7 ± 80,5, vs. PBS: 876,4 ± 129,5 e 1443,6 ± 67,5 &#956;Eq/2 h, p < 0,05, respectivamente). Por outro lado a diurese e a resposta pressora após gavagem de NaCl 2 M não foram alteradas pelo tratamento prévio com H2O2. Nossos dados sugerem um papel inibitório para o H2O2 agindo centralmente na ingestão de água e na natriurese, sem alterar a resposta pressora induzida por hiperosmolaridade plasmática.

Introdução/Objetivo: Este estudo teve como objetivo testar a hipótese de que a atividade e/ou expressão da dipeptidil peptidase IV (DPPIV), uma enzima que inativa peptídeos com ações cardioreno protetoras, como o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o peptídeo natriurético cerebral (BNP), estaria associada a um pior prognóstico na insuficiência cardíaca (HF). Métodos: Injúria do miocárdio foi realizada através da ablação do ventrículo esquerdo (VE) por radiofrequência em ratos Wistar machos (200-250 g). Os ratos foram divididos em três grupos: Sham, HF e HF + inibidor de DPPIV (sitagliptina 200mg/kg/b.i.d). Seis semanas após a cirurgia, os animais foram alojados individualmente em gaiolas metabólicas durante 3 dias para avaliação da função renal. Atividade e expressão da DPPIV no plasma e coração foram medidas por espectrofotometria e por immunoblotting, respectivamente. Para a avaliação da função cardíaca um cateter de pressão-volume foi posicionado dentro da cavidade do VE. A análise histológica foi realizada para os parâmetros morfométricos. A atividade da DPPIV no plasma também foi medida em pacientes com HF (n = 190). Resultados: A atividade DPPIV e sua abundância estavam aumentadas em animais com HF em comparação com Sham. Além disso, a atividade de DPPIV no plasma se correlacionou positivamente com o volume diastólico final (R = 0,517; p < 0,001) e o peso do pulmão/peso corporal (R = 0,492; p < 0,01). Uma correlação negativa entre a atividade DPPIV plasmática e a fração de ejeção também foi observada (R = 0,602; p < 0,001). Curiosamente, os animais HF também exibiram um aumento da expressão/atividade de DPPIV no tecido cardíaco, especialmente em células endoteliais. Seis semanas de tratamento com o inibidor de DPPIV sitagliptina atenuou a disfunção cardíaca, fibrose intersticial, congestão pulmonar e infiltração de macrófagos. O tratamento com sitagliptina também elevou os níveis plasmáticos de GLP-1 ativo, e aumentou a ativação de vias de sinalização cardioprotetoras como PKA e Akt; e reduziu os níveis de apoptose e marcadores pró-inflamatórios em comparação com ratos não tratados. Ratos com HF apresentaram maiores níveis circulantes de BNP, contudo a atividade da PKG renal foi mais baixa nesses animais em comparação com o grupo tratado com sitagliptina, sugerindo uma diminuição da razão BNP ativo/total. A função renal não diferiu entre os grupos, mas o ritmo de filtração glomerular estava ligeiramente aumentado no grupo tratado em comparação com os animais HF. Pacientes com HF apresentaram uma maior atividade plasmática da DPPIV e correlações foram encontradas com a com a fração de ejeção (R = -0,20; p = 0,009) e a quimiocina Ccl2 (R² =0,30; p < 0.01). Conclusões: Em conjunto, nossos resultados demonstram que a atividade plasmática da DPPIV se correlaciona com um pior prognóstico em pacientes e animais com HF e que a DPPIV possui um papel importante na fisiopatologia desta doença / Aim: The present study aimed to test the hypothesis that the activity and/or expression of dipeptidyl peptidase IV (DPPIV), an enzyme that inactivates cardiorenal protective peptides including glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and brain natriuretic peptide (BNP), would be associated with poorer outcomes in heart failure (HF). Methods: Experimental HF was induced in male Wistar rats (200-250 g) by left ventricular (LV) myocardial injury after radiofrequency catheter ablation. Rats were divided in three groups: Sham, HF and HF+DPPIV inhibitor (sitagliptin 200mg/kg/b.i.d). Six weeks after surgery, animals were individually housed in metabolic cages during 3 days for assessment of renal function. Plasma and heart DPPIV activity/expression were measured spectrophotometrically and by immunoblotting respectively. For evaluation of cardiac function a pressure-volume catheter was positioned into the LV cavity. Histological analysis was performed for morphometric parameters. Plasma DPPIV activity was also measured in patients (n = 190) with heart failure. Results: Plasma DPPIV activity and abundance were increased in animals with HF compared to Sham. Additionally, plasma DPPIV activity positively correlated with ventricular end diastolic volume (R² =0.517; p < 0.001) and lung/body weight (R² =0.492; p < 0.01). A negative correlation between plasma DPPIV activity and ejection fraction was also observed (R² =0.602; p < 0.001). Interestingly, HF animals also exhibited an increase of expression and activity of DPPIV in heart tissue, especially in endothelial cells. Six-week treatment with the DPPIV inhibitor sitagliptin attenuated cardiac dysfunction, mitigated cardiac hypertrophy, interstitial fibrosis, lung congestion and macrophage infiltration. Sitagliptin also raised the plasma levels of active GLP-1, increased activation of cardioprotective signaling pathways including PKA, and Akt; and reduced the levels of apoptosis and pro-inflammatory biomarkers compared to non-treated HF rats. Despite the higher circulating total BNP, renal PKG activity was lower in HF rats compared with sham and sitagliptin-treated rats, suggesting a decrease in active/total BNP ratio. Renal function did not differ between groups, but glomerular filtration rate was modestly, but significantly increased by Sitagliptin compared to HF. Plasma DPPIV activity in patients was also increased compared to healthy subjects and correlations was found with ejection fraction (R² =-0.20; p=0.009) and the chemokine Ccl2 (R² =0.30; p < 0.01). Conclusions: Taken together, our results demonstrate that circulating DPPIV activity correlates with poorer cardiovascular outcomes in human and experimental HF and might play an important role in the pathophysiology of HF.